オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

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TFEB(転写因子EB)の活性

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マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

概要

転写因子EB(TFEB)は、オートファジーとリソソーム生合成のマスター制御遺伝子。

TFEBの役割
  • リソソーム生合成
  • オートファジー
  • リソソームエキサイト-シス
  • 脂質異化作用、肝臓の脂質代謝
  • エネルギー代謝の制御
  • 免疫応答の調節
  • ミトコンドリア生合成の誘導
  • ミトコンドリア機能の調節
神経変性疾患

TFEBの調節不全がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症との関連で新たな治療標的と注目を浴びている。

TFEB dysregulation as a driver of autophagy dysfunction in neurodegenerative disease: Molecular mechanisms, cellular processes, and emerging therap... - PubMed - NCBI
Neurobiol Dis. 2019 Feb;122:83-93. doi: 10.1016/j.nbd.2018.05.012. Epub 2018 May 28. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Re...
TFEB and trehalose drive the macrophage autophagy-lysosome system to protect against atherosclerosis. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2018;14(4):724-726. doi: 10.1080/15548627.2018.1434373. Epub 2018 Mar 8. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Res...
腫瘍形成

腎細胞がん、膵臓がん患者ではTFEBが過剰発現しており、腫瘍形成を促進することが示されている。

Transcriptional control of the autophagy-lysosome system in pancreatic cancer
Activation of cellular stress response pathways to maintain metabolic homeostasis is emerging as a critical growth and survival mechanism in many cancers ...
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TRANSCRIPTIONAL ACTIVATION OF RAGD GTPASE CONTROLS mTORC1 AND PROMOTES CANCER GROWTH
The mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is recruited to the lysosome by Rag GTPases and regulates anabolic pathways in response to nutrients. Her...

TFEBの経路

TFEB-mTORC1

リソソーム上においてTFEBはMTORC1との相互作用により、リン酸化が生じる。

mTOR-TFEB経路の強化は、神経変性疾患によって損傷を受けた細胞小器官やタンパク質凝集体のクリアランスを促進する上で重要な役割を果たす可能性がある。

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-381252-f0008.jpg

The Transcription Factor TFEB Links mTORC1 Signaling to Transcriptional Control of Lysosome Homeostasis
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mTOR-dependent phosphorylation controls TFEB nuclear export
On amino acid deprivation TFEB translocates from the cytoplasm to the nucleus. Here the authors identify a nuclear export signal in TFEB that is recognized by t...
Trex1 regulates lysosomal biogenesis and interferon-independent activation of antiviral genes. - PubMed - NCBI
Nat Immunol. 2013 Jan;14(1):61-71. doi: 10.1038/ni.2475. Epub 2012 Nov 18. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

栄養素の長期的な過剰摂取において、MTORC1-TFEBのフィードバックシグナル伝達は、肝オートファジー、脂肪症、肝障害を調節する。

TFEB活性化と非アルコール性脂肪肝炎の重症度には有意な逆相関がある。

Dynamic MTORC1-TFEB feedback signaling regulates hepatic autophagy, steatosis and liver injury in long-term nutrient oversupply. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2018;14(10):1779-1795. doi: 10.1080/15548627.2018.1490850. Epub 2018 Jul 25. Research Support, N.I.H., Extramural
PGC1-α

TFEBはPGC1-αによって活性化され、ハンチントン病のタンパク質凝集を防ぐことにより神経変性を改善する。

PGC-1α rescues Huntington's disease proteotoxicity by preventing oxidative stress and promoting TFEB function. - PubMed - NCBI
Sci Transl Med. 2012 Jul 11;4(142):142ra97. doi: 10.1126/scitranslmed.3003799. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
カルシニューリン-TFEB軸

TFEBの脱リン酸化は、カルシウム依存性ホスファターゼ、カルシニューリンによって媒介される。

運動によるカルシウムの流入はカルシニューリンを活性化させ、TFEBを脱リン酸化させる。

このTFEB誘導はMTORC1活性とは無関係であり、カルシウム依存性シグナル伝達がTFEB活性の律速段階であることが示されている。

Lysosomal calcium signalling regulates autophagy through calcineurin and ​TFEB. - PubMed - NCBI
Nat Cell Biol. 2015 Mar;17(3):288-99. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

TFEBの活性

ライフスタイル

断食

栄養素が供給されている状態ではTFEBはmTORC1を介したリン酸化によって細胞質内に隔離される。

栄養欠乏状態ではmTORC1は不活性であり、脱リン酸化されたTFEBは細胞核に転移し、リソソーム機能の複数の遺伝子転写を誘導する。

A lysosome-to-nucleus signalling mechanism senses and regulates the lysosome via mTOR and TFEB. - PubMed - NCBI
EMBO J. 2012 Mar 7;31(5):1095-108. doi: 10.1038/emboj.2012.32. Epub 2012 Feb 17. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
MTORC1 functions as a transcriptional regulator of autophagy by preventing nuclear transport of TFEB. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2012 Jun;8(6):903-14. doi: 10.4161/auto.19653. Epub 2012 May 11. Research Support, N.I.H., Intramural
運動

カルシニューリンはTFEBが細胞内に局在化に重要な役割を果たす。運動はカルシニューリン-TFEB軸に依存してTFEBの核局在化を引き起こす。

カルシウム依存性シグナル伝達は運動依存性のグルコース関連経路を調節する。

カルシニューリンを過剰発現させたマウスではグリコーゲン蓄積と脂質酸化の増加を示した。(PGC1α、解糖酵素、ミトコンドリア遺伝子、脂質代謝関連遺伝子、GLUT4のアップレギュレーション)

Transcription Factor EB Controls Metabolic Flexibility during Exercise
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抗酸化作用(CuZnSOD、CATALASE、GPX1 / 2、HO-1、DJ1、PRXIII)

オートファジー(LC3 II、p62、BECLIN1、BNIP3、LAMP2、CATHEPSIN LおよびTFEB

による複数の保護経路によりパーキンソン病のドーパミン作動性ニューロン機能の回復に寄与することが示唆されている。

Endurance Exercise Mediates Neuroprotection Against MPTP-mediated Parkinson's Disease via Enhanced Neurogenesis, Antioxidant Capacity, and Autophagy. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2018 May 21;379:292-301. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.03.015. Epub 2018 Mar 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

ハーブ・化合物

クルクミン

クルクミンはTFEBに直接結合してTFEBの転写活性を増加させる。

Curcumin targets the TFEB-lysosome pathway for induction of autophagy. - PubMed - NCBI
Oncotarget. 2016 Nov 15;7(46):75659-75671. doi: 10.18632/oncotarget.12318.
A novel curcumin analog binds to and activates TFEB in vitro and in vivo independent of MTOR inhibition. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2016 Aug 2;12(8):1372-89. doi: 10.1080/15548627.2016.1179404. Epub 2016 May 12. Research Support, Non-U.S. Gov't
オレウロアグリコン(オリーブオイル)

オレウロアグリコンは、TFEBの活性化を介してオートファジー障害の回復を示唆する。

Oleuropein Aglycone Protects against MAO-A-Induced Autophagy Impairment and Cardiomyocyte Death through Activation of TFEB. - PubMed - NCBI
Oxid Med Cell Longev. 2018 Mar 26;2018:8067592. doi: 10.1155/2018/8067592. eCollection 2018.
ナリンゲニン

ナリンゲニンがリソソーム依存性、TFEB依存性のメカニズムを通して細胞内サイトカイン分解を増強することが示される。

ナリンゲニンは、TFEB依存性のリソソーム機能強化を仲介して炎症性サイトカインレを分解、低下させることにより急性炎症を改善する。

Naringenin Ameliorates Acute Inflammation by Regulating Intracellular Cytokine Degradation. - PubMed - NCBI
J Immunol. 2017 Nov 15;199(10):3466-3477. doi: 10.4049/jimmunol.1602016. Epub 2017 Oct 9. Research Support, Non-U.S. Gov't
タウリン

タウリンがERK1/2経路を介してTFEBの核移行を増強することでオートファジーを加速化させる可能性がある。

Taurine is an amino acid with the ability to activate autophagy in adipocytes. - PubMed - NCBI
Amino Acids. 2018 May;50(5):527-535. doi: 10.1007/s00726-018-2550-6. Epub 2018 Mar 9.
トレハロース

トレハロースはTFEB活性化を伴って、自己貧食液胞のクリアランスを改善した。

Trehalose reduces retinal degeneration, neuroinflammation and storage burden caused by a lysosomal hydrolase deficiency. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2018;14(8):1419-1434. doi: 10.1080/15548627.2018.1474313. Epub 2018 Jul 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
スペルミジンを含む食品 TOP10
  1. レンズ豆
  2. 新鮮なグレープフルーツジュース
  3. オレンジジュース
  4. 大豆
  5. 小豆
  6. じゃがいも
  7. グリーンピース
  8. カリフラワー
  9. 熟成チーズ
Polyamines in foods: development of a food database
Knowing the levels of polyamines (putrescine, spermidine, and spermine) in different foods is of interest due to the association of these bioactive nutrients to...

薬剤

アスピリン

アスピリンは転写因子EB(TFEB)をアップレギュレートし、脳細胞のリソソーム生合成を誘導、PPARαを介してADマウスのアミロイド班蓄積を減少させる。

アルツハイマー病、およびリソソーム蓄積障害に有益でありえる。

Aspirin Induces Lysosomal Biogenesis and Attenuates Amyloid Plaque Pathology in a Mouse Model of Alzheimer's Disease via PPARα. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2018 Jul 25;38(30):6682-6699. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0054-18.2018. Epub 2018 Jul 2. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S...
メトホルミン

AMPK-mTOR-TFEBシグナル伝達経路の活性化によりメトホルミンはオートファジーを誘導する。

Metformin Promotes the Survival of Random-Pattern Skin Flaps by Inducing Autophagy via the AMPK-mTOR-TFEB signaling pathway. - PubMed - NCBI
Int J Biol Sci. 2019 Jan 1;15(2):325-340. doi: 10.7150/ijbs.29009. eCollection 2019. Research Support, Non-U.S. Gov't
Activation of AMPK/mTORC1-Mediated Autophagy by Metformin Reverses Clk1 Deficiency-Sensitized Dopaminergic Neuronal Death. - PubMed - NCBI
Mol Pharmacol. 2017 Dec;92(6):640-652. doi: 10.1124/mol.117.109512. Epub 2017 Oct 12.
ラパマイシン

MTORC1経路によるTFEB誘導

A lysosome-to-nucleus signalling mechanism senses and regulates the lysosome via mTOR and TFEB
The lysosome plays a key role in cellular homeostasis by controlling both cellular clearance and energy production to respond to environmental cues. However, th...
Multistep regulation of TFEB by MTORC1. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2017 Mar 4;13(3):464-472. doi: 10.1080/15548627.2016.1271514. Epub 2017 Jan 5.
イカルガマイシン
Small-molecule TFEB pathway agonists that ameliorate metabolic syndrome in mice and extend C. elegans lifespan. - PubMed - NCBI
Nat Commun. 2017 Dec 22;8(1):2270. doi: 10.1038/s41467-017-02332-3. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
ハイスループットスクリーニング
  • ジゴキシン(強心配糖体)
  • プロシラリジンA(強心配糖体)
  • ジゴキシンゲニン
  • イカルガマイシン(抗生物質)
Small-molecule TFEB pathway agonists that ameliorate metabolic syndrome in mice and extend C. elegans lifespan
Activation of autophagy, via the transcription factor TFEB, is a promising strategy to treat metabolic diseases. Here, the authors report three novel classes of...

TFEBの阻害

喫煙

タバコの煙曝露は、TFEBによるオートファジーを介した細菌の除去をシステムを阻害する。

Cigarette Smoke Exposure Inhibits Bacterial Killing via TFEB-Mediated Autophagy Impairment and Resulting Phagocytosis Defect. - PubMed - NCBI
Mediators Inflamm. 2017;2017:3028082. doi: 10.1155/2017/3028082. Epub 2017 Dec 28.

鉄はTFEB媒介性のオートファゴソーム・リソソーム融合を阻害することによって、αシヌクレインの凝集および伝達を促進する。

Iron promotes α-synuclein aggregation and transmission by inhibiting TFEB-mediated autophagosome-lysosome fusion. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2018 Apr;145(1):34-50. doi: 10.1111/jnc.14312. Epub 2018 Mar 25. Research Support, Non-U.S. Gov't
銀ナノ粒子

銀ナノ粒子は、リソソーム – 自己食作用の欠損を誘発し、A549ヒト肺腺癌細胞における転写因子EB(TFEB)の発現を減少させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987793
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