マイトファジーを活性化させる10のアプローチ

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ミトコンドリアオートファジー

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オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略

マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

概要

マイトファジーはミトコンドリアの選択的オートファジー。

通常オートファジーは、細胞質のタンパク質、オルガネラを無差別に(非選択的に)分解するがマイトファジーではミトコンドリアを選択的に取り込み分解する。そのため、選択的オートファジーとも呼ばれている。

マイトファジーはミトコンドリアの機能と恒常生の維持に関わり、脳においては神経保護、神経変性に対する保護の役割を有する。

NAD+の枯渇およびマイトファジー障害は、アルツハイマー病の初期において起こり、シナプス機能不全および神経変性の要因となりえる。

ミトコンドリア機能を支える3つのメカニズム
ミトコンドリアシャペロン
Mitochondrial protein quality control in health and disease. - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2014 Apr;171(8):1870-89. doi: 10.1111/bph.12430. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
ミトコンドリアの融合と分裂
Disturbed mitochondrial dynamics and neurodegenerative disorders. - PubMed - NCBI
Nat Rev Neurol. 2015 Jan;11(1):11-24. doi: 10.1038/nrneurol.2014.228. Epub 2014 Dec 9. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
マイトファジー
The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria.

アルツハイマー病

オートファゴソームとリソソームの融合機能不全

アルツハイマー病におけるマイトファジーの低下は、オートファゴソームとリソソームの融合の機能不全によって引き起こされることがある。

The role of autophagy in neurodegenerative disease. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2013 Aug;19(8):983-97. doi: 10.1038/nm.3232. Epub 2013 Aug 6. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
PS1突然変異

PS1遺伝子の突然変異はオートファジー/マイトファジーを損なうことがある。

Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations. - PubMed - NCBI
Cell. 2010 Jun 25;141(7):1146-58. doi: 10.1016/j.cell.2010.05.008. Epub 2010 Jun 10. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
マイトファジー機能不全

アルツハイマー病患者の脳では、疾患の進行において細胞質ゾルのparkin枯渇を伴うマイトファジーの増強が見出される。

アルツハイマー病患者ニューロンへの機能不全ミトコンドリアの異常な蓄積は、それらを除去するマイトファジーの能力の欠陥に起因する可能性が高い。

Parkin-mediated mitophagy in mutant hAPP neurons and Alzheimer's disease patient brains. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2015 May 15;24(10):2938-51. doi: 10.1093/hmg/ddv056. Epub 2015 Feb 12. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

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Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms
Neurons affected in Alzheimer’s disease (AD) experience mitochondrial dysfunction and a bioenergetic deficit that occurs early and promotes the disease-defining...
緑色

健常なニューロンでは健康なミトコンドリアがニューロン全体に分布している。

赤色

機能不全を起こしたニューロンでは、ミトコンドリアがオートファゴソームに囲まれ分解のためにリソソームへ輸送されるが、適切に分解が行われず機能不全のままのミトコンドリアやオートファゴソームが蓄積する。

アルツハイマー病ニューロンにおいてマイトファジーが増強されると、エネルギー産生が減少し、酸化ストレスが増加する。

これらはアミロイド形成生のAPPプロセシングを増加させ、リン酸化タウ凝集体の蓄積をもたらす。

病原性アミロイドβ、リン酸化タウもまたマイトファジーを損なうことがあるため、さらにミトコンドリアの損傷が増加し再帰的に機能不全が増していく。

Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms
Neurons affected in Alzheimer’s disease (AD) experience mitochondrial dysfunction and a bioenergetic deficit that occurs early and promotes the disease-defining...
Altered lysosomal proteins in neural-derived plasma exosomes in preclinical Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 2015 Jul 7;85(1):40-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000001702. Epub 2015 Jun 10. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

パーキンソン病

遺伝性パーキンソン病

PINK1-Parkin遺伝子変異を有する遺伝性パーキンソン病患者脳では、機能不全のミトコンドリアが蓄積していることが見出されている。

The role of mitochondrial DNA mutation on neurodegenerative diseases. - PubMed - NCBI
Exp Mol Med. 2015 Mar 13;47:e150. doi: 10.1038/emm.2014.122. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Autophagy in neurodegenerative diseases: from mechanism to therapeutic approach. - PubMed - NCBI
Mol Cells. 2015 May;38(5):381-9. doi: 10.14348/molcells.2015.0034. Epub 2015 Apr 20. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
散発性パーキンソン病

散発性パーキンソン病においてもマイトファジーの機能障害が報告されている。

Functional Impairment in Miro Degradation and Mitophagy Is a Shared Feature in Familial and Sporadic Parkinson's Disease. - PubMed - NCBI
Cell Stem Cell. 2016 Dec 1;19(6):709-724. doi: 10.1016/j.stem.2016.08.002. Epub 2016 Sep 8.

マイトファジー阻害経路

PINK1-Parkin経路

 

SIRT1の低下

 

NAD+の低下

 

DNA損傷

PARP1

動物モデルの研究では、酸化損傷を受けたミトコンドリアDNAの蓄積が神経変性プロセスの初期に起こることが示唆されている。

DNA修復センサーであるPARP1は、アルツハイマー病において慢性的な過剰活性化が観察されており、DNA修復経路の減少につながる。

Genome instability in Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Mech Ageing Dev. 2017 Jan;161(Pt A):83-94. doi: 10.1016/j.mad.2016.04.005. Epub 2016 Apr 20. Review; Research Support, N.I.H., Intramural

PARP1の阻害はアルツハイマー病マウスのミトコンドリア障害を回復する。

Bioenergetic Impairment in Animal and Cellular Models of Alzheimer's Disease: PARP-1 Inhibition Rescues Metabolic Dysfunctions. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2016 Aug 10;54(1):307-24. doi: 10.3233/JAD-151040. Research Support, Non-U.S. Gov't
PARP-1 involvement in neurodegeneration: A focus on Alzheimer's and Parkinson's diseases. - PubMed - NCBI
Mech Ageing Dev. 2015 Mar;146-148:53-64. doi: 10.1016/j.mad.2015.04.001. Epub 2015 Apr 13. Review

DNAの損傷増加によって引き起こされるアミロイドβ、タウに依存しない神経変性の増加は、NAD + / Sirtuin-PGC-1α経路の阻害によって引き起こされたミトコンドリア機能障害が媒介する可能性がある。

Nuclear DNA damage signalling to mitochondria in ageing. - PubMed - NCBI
Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 May;17(5):308-21. doi: 10.1038/nrm.2016.14. Epub 2016 Mar 9. Review

NADの補給は動物モデルにおいて、マイトファジーとDNAの修復を介して、寿命と健康寿命を向上させる。

NAD+ Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. - PubMed - NCBI
Cell Metab. 2016 Oct 11;24(4):566-581. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.004.

 

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Mechanisms of mitophagy
Autophagy not only recycles intracellular components to compensate for nutrient deprivation but also selectively eliminates organelles to regulate their number ...

マイトファジー活性 10のアプローチ

摂食での有酸素運動

絶食状態では有酸素運動前中後マイトファジーは活性しなかった。

摂食状態で栄養が最適化されている場合でも、有酸素運動中、直後はマイトファジーは活性しなかったが、運動後時間が経過してマイトファジーが活性した。

Lack of Activation of Mitophagy during Endurance Exercise in Human. - PubMed - NCBI
Med Sci Sports Exerc. 2017 Aug;49(8):1552-1561. doi: 10.1249/MSS.0000000000001256.

UPSの活性

parkinによるUPSの活性は、マイトファジーを活性する。

Broad activation of the ubiquitin–proteasome system by Parkin is critical for mitophagy
Parkin, an E3 ubiquitin ligase implicated in Parkinson's disease, promotes degradation of dysfunctional mitochondria by autophagy. Using proteomic and cellular ...

鉄欠乏

マイトファジーは鉄欠乏によって誘導される。

ミトコンドリア機能の阻害によってはマイトファジーは誘導されない。

Iron-depletion promotes mitophagy to maintain mitochondrial integrity in pathogenic yeast Candida glabrata
Candida glabrata, a haploid budding yeast, is the cause of severe systemic infections in immune-compromised hosts. The amount of free iron supplied to C. glabra...

ハツカダイコン(Sulforaphene)

Raphanus sativus ハツカダイコン

Traditional herbal medicine-derived sulforaphene promotes mitophagic cell death in lymphoma cells through CRM1-mediated p62/SQSTM1 accumulation and... - PubMed - NCBI
Chem Biol Interact. 2018 Feb 1;281:11-23. doi: 10.1016/j.cbi.2017.12.017. Epub 2017 Dec 13.

ウロリチンA(ザクロ)

ウロリチンAの投与はC. elegansの寿命を延ばし、マウスモデルの加齢に伴う筋機能を改善することが示された。

Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2016 Aug;22(8):879-88. doi: 10.1038/nm.4132. Epub 2016 Jul 11.
ザクロに含まれる物質「エラジタンニン(ellagitannin)/エラグ酸」が線虫の寿命を延ばし、ねずみの筋肉機能を向上させる。この物質の医薬も開発中 /Amrit不老不死ラボ
ザクロに含まれる物質「エラジタンニン(ellagita...

クコの実

ゴジベリー(クコの実)AMPKα2活性化を介して肥満マウスのミトコンドリア生合成のおよびマイトファジーの増強をもたらした。

Wolfberries potentiate mitophagy and enhance mitochondrial biogenesis leading to prevention of hepatic steatosis in obese mice: The role of AMP‐activated protein kinase α2 subunit
Scope The aim of this study is to investigate whether AMP‐activated protein kinase α2 (AMPKα2) is essential for wolfberry's protective effects on mitochondrial...

ニコチンアミド

ニコチンアミド治療によるNAD+/NADH比の増強および、SIRT1活性はオートファジーを増加させミトコンドリアの断片化を誘発する。

(マイトファジーを起こすにはミトコンドリアの断片化が必要)

Nicotinamide-induced Mitophagy
So-young Jang, Hyun Tae Kang, Eun Seong Hwang

ラパマイシン

PINK1/Parkin-mediated mitophagy is activated in cisplatin nephrotoxicity to protect against kidney injury
Cisplatin is a widely used chemotherapeutic drug with notorious toxicity in the kidneys, which involves mitochondrial dysfunction and damage in renal tubular ce...

メチレンブルー

メチレンブルーはマイトファジー誘導を介して、ラットの急性脳虚血障害を軽減する。

Methylene Blue Reduces Acute Cerebral Ischemic Injury via the Induction of Mitophagy. - PubMed - NCBI
Mol Med. 2015 May 19;21:420-9. doi: 10.2119/molmed.2015.00038. Research Support, Non-U.S. Gov't

スタチン

スタチンがマイトファジーを誘導。マイトファジーが減弱するとスタチンの骨格筋への有害作用が悪化する。

Attenuation of Mitophagy Exacerbates the Deleterious Effects of Statins on Skeletal Muscle | The FASEB Journal
BackgroundStatins are a family of cholesterol lowering drugs that afford proven cardiovascular benefits. However, due to the complications that arise from devel...

サリノマイシン

サリノマイシンはオートファジー、マイトファジーの活性化を誘導

Salinomycin induces activation of autophagy, mitophagy and affects mitochondrial polarity: differences between primary and cancer cells. - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta. 2013 Sep;1833(9):2057-69. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.04.011. Epub 2013 Apr 29. Research Support, Non-U.S. Gov't
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