FLCCC:がんの治療 Ver 2.0 2023年07月31日 -ポール・マリク博士
CANCER CARE

FLCCC,ピエール・コリーPDE阻害イベルメクチンターボ癌ドラッグ、CBD、THCミトコンドリア癌・ガン・がん

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Contents

covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2023/06/Cancer-Care-July-31-2023.pdf

目次

  • 序文
  • まえがき
  • 第1章 はじめに
    • がんの社会的影響
  • 第2章 癌とは何か:その病因を理解する
    • 別の理論:がんは代謝疾患である
    • がんのシグナル伝達経路
    • がん免疫
    • 血小板と癌
    • 血管新生と転移
    • 癌幹細胞(CSC)
  • 第3章 がんを予防する
  • 第4章 癌を治療するための代謝的アプローチ
    • 食事によるカロリー制限、ケトジェニック食、および「本物の」食品
    • がん悪液質の管理
    • 間欠的絶食、オートファジー、そしてがん
    • 癌に対するインスリン増強療法?
  • 第5章 がん治療のための代謝および生活習慣への介入
    • 1. グルコース管理とケトジェニックダイエット
    • 2. 運動(有酸素運動とレジスタンストレーニング)
    • 3. ストレス軽減と睡眠
  • 第6章 再利用薬
    • がんを制御するための再利用薬の要約
  • 第7章 第1段階の再利用薬-強く推奨
    • 4. ビタミンD
    • 5. メラトニン
    • 6. 緑茶
    • 7. メトホルミン
    • 8. クルクミン
    • 9. メベンダゾール/フェンベンダゾール/アルベンダゾール
    • 10. オメガ3脂肪酸
    • 11. ベルベリン
    • 12. アトルバスタチンまたはシンバスタチン
    • 13. ジスルフィラム
    • 14. シメチジン
    • 15. ヤドリギ
    • 16. ホスホジエステラーゼ5阻害薬:シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル
  • 第8章 第2段階の再利用薬-弱い推奨
    • 17. 低用量ナルトレキソン(LDN)
    • 18. ドキシサイクリン
    • 19. ウィートグラス
  • 第9章 第3段階の再利用薬-曖昧なエビデンス
    • 20. レスベラトロール
    • 21. シクロオキシゲナーゼ阻害薬-アスピリン(ASA)と非ステロイド性抗炎症薬(ジクロフェナク)
    • 22. ニゲラサティバ
    • 23. 霊芝(Ganoderma lucidum)およびその他の薬用キノコ類
    • 24. イベルメクチン
    • 25. ジピリダモール
    • 26. ビタミンC大量静注
    • 27. ジクロロ酢酸(DCA)
    • 28. カンナビノイド
    • 29. フェノフィブラート
    • 30. パオペレイラ
  • 第10章 第4段階 再利用薬-反対を勧める
    • 31. サメ軟骨
    • 32. レトリル(アミグダリン)
  • 第11章 補助療法の可能性
    • 腫瘍治療分野
    • 光線力学的療法
    • 高圧酸素療法
  • 第12章 化学療法:基本的な入門書
    • メトロノミック投与
    • 化学療法の基本
  • 付録1:再利用薬/栄養補助食品の層別化のためのエビデンスの階層構造
  • 付録2. 抗がん活性のエビデンスが限られているその他の潜在的薬剤
  • 補遺3. 図10の脚注
  • 参考文献

免責事項

本書は、がん治療に使用可能な再利用薬および生活習慣/食事療法の選択肢を示す発表文献の総説である。本書は、がん治療のための独立した手引きとして意図されたものではない。本書のいかなる内容も、指導なしに治療を開始したり、主治医が処方した治療を回避したりする根拠とされるべきではない。この情報は、相互の意思決定を支援するための基礎として提供されるものである。がんの治療は、常に医療提供者の監督を受けるべきである。がん患者は、かかりつけの腫瘍専門医に加え、統合医療提供者/腫瘍専門医にも必ず相談すべきである。

このモノグラフに概説されている治療介入は、腫瘍専門医による治療に加えて、補助療法として使用されるべきである。その目的は、標準的な化学療法/放射線療法の毒性を軽減し(可能であれば化学療法の投与量を減らし)、標準的な化学療法による重度の免疫抑制、臓器毒性、死亡を予防することである。本書では、抗酸化剤と化学療法剤との相互作用など、考慮しなければならない潜在的な相互作用について言及していることに注意されたい。

標準的な化学療法は急速に分裂する癌細胞集団を標的とする;これらの薬剤は一般的に腫瘍微小環境に悪影響を及ぼし、癌幹細胞の増殖を促進し、転移の可能性を増大させる可能性がある。本書に列挙された介入はほとんどすべて、腫瘍微小環境への悪影響を制限するものである。加えて、ここに記載された薬剤の多くは癌幹細胞も標的とする。このデータは、患者にとって最良の転帰を得るためには、これらの介入療法を従来の化学療法と同時に行うべきであることを示唆している。

本書は 「生きた」文書であり、継続的に更新され、改良されていくことに留意されたい。最新版を確認していただきたい。

対象読者

本情報は、がん患者にとって特に興味深いものであり、がん治療に再利用薬や生活習慣の改善を用いるという複雑な問題を解決するための指針となるものである。しかし、上述のように、患者が自己治療のために使用すべきではなく、資格を有する医療提供者の監督を受けるべきである。がん患者のプライマリ・ケア提供者や統合医療提供者は、この文書の中で必要不可欠な情報を見つけることができるだろう。

さらに、がんに罹患するリスクを減らしたい人にとっても有益であろう。既存のがん患者は、食事によるカロリー制限と術後補助(同時)再利用薬の話題について、かかりつけのがん専門医と話し合うことを試みるべきであるが、明らかな理由(既得権益)から、多くのがん専門医はこれらの話題について話したがらないかもしれない。

患者への注意

本書は最高レベルの科学的証拠に基づいている。患者はこの情報を検討し、データの信頼性を独自に検証し、家族/医療擁護者と治療選択肢について話し合うべきである。患者は、医療提供者とともに、自分の価値観や目標に合った治療計画を立てるべきである。しかし、患者は、不誠実な開業医を利するだけの、証明されていない非科学的な介入を断固として避けるべきである。

再利用薬とは、処方の一般的な根拠である。「適応外」で使用される薬のことであるが、これはその適応症について米国食品医薬品局(FDA)の審査・承認を受けていないことを意味する。推奨事項の中には、医学的権威の間で論争や意見の相違が生じるものもある。このモノグラフは、確かなエビデンスと病態生理学的原則に基づくものであり、科学の現状について正確な見解を提供するものであると確信しているが、公衆衛生機関や規制機関は反対の立場をとる可能性がある。

本書は、教育的資料を提供するための著者の努力であり、査読を経た出版物ではない。著者、FLCCCおよびその代表者、FLCCCに関係するいかなる個人も、提供された情報の使用または誤用について責任を負うものではない。また、有益性や有害性がないことを保証するものではなく、提供された情報を信頼することは、あくまでも自己責任において行うものとする。

謝辞

ピエール・コリー博士、「ジャスタス・ホープ」博士、モビーン・サイード博士、ネイサン・グッドイヤー博士の貴重な貢献に感謝したい。ペイ・ハリス博士は、このモノグラフを支えるために使われた何百もの文献を丹念に調査してくれた。Kelly Bumann、Kristina Morros、Zahra Sethnaには、校閲、編集、有益なフィードバックをいただいた。

さらに、代謝腫瘍学に関するいくつかの書籍の著者が、私の考えを導く上で非常に役に立ったことを感謝したい。Thomas Seyfried(Cancer as a Metabolic Disease)、オットー・ワールブルク(The Metabolism of Tumors)、Jane McLelland(How to Starve Cancer)、Travis Christofferson(Trying over the Truth)、Nasha Winter & Jess Higgins Kelley(The Metabolic Approach to cancer)など: 深い栄養とケトジェニックダイエット、そして無毒の生物学的個別化療法を統合する)。また、この研究の枠組みを提供してくれたCare Oncology、Anticancer Fund、Repurposing drugs in oncology(ReDO)グループなどにも感謝している。

一般的な略語

  • AKT:プロテインキナーゼB(PKBまたはAkt)
  • ALA:α-リノレン酸
  • AMPK:アデノシン一リン酸活性化キナーゼ
  • ARG-1:アルギナーゼ1
  • BRACA1:乳がん遺伝子1
  • BAX/BAK:アポトーシス蛋白質Bcl-2ファミリーのメンバー
  • CCR6:ケモカイン受容体6
  • CSC:がん幹細胞
  • CI:信頼区間
  • CGM:持続グルコースモニター
  • COX:シクロオキシゲナーゼ
  • DC:樹状細胞
  • FOXO1:フォークヘッドボックスO1
  • EGFR:上皮成長因子
  • EGCG:エピガロカテキンガレート
  • ERK:細胞外シグナル制御キナーゼ
  • FGF:線維芽細胞成長因子
  • GI:グリセミック・インデックス
  • GTC 緑茶カテキン
  • GDH:グルタミン酸脱水素酵素
  • HDL:高密度リポタンパク質
  • HIF:低酸素誘導因子
  • HR:ハザード比
  • HK2- ヘキソキナーゼ-2
  • HSP:熱ショックタンパク質
  • Hh ヘッジホッグ経路
  • HER2:ヒト上皮成長因子受容体2
  • IGF-1:インスリン様成長因子1
  • IκBα:核因子κBインヒビター
  • INF:インターフェロン
  • 試験管内試験:試験管や培養皿の中で行う。
  • 生体内試験:生体内で行う。
  • GH:成長ホルモン
  • IL:インターロイキン
  • JAK2:ヤヌスキナーゼヤヌスキナーゼ
  • JNK:c-ジュンN末端キナーゼ
  • MAPK:マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
  • MAM:転移関連マクロファージ
  • MDSC:骨髄由来幹細胞
  • MMPs:マトリックスメタロプロテアーゼ
  • mTOR:哺乳類ラパマイシン標的酵素
  • NAD:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
  • NF-ΚB:核因子カッパベータ
  • NOS:一酸化窒素合成酵素
  • NK細胞:ナチュラルキラー細胞
  • NSAID:非ステロイド性抗炎症薬
  • Nrf2:核内因子E2関連因子
  • OR:オッズ比
  • PDE5阻害薬:ホスホジエステラーゼ5阻害薬
  • PD-1/PD-1L:プログラム細胞死タンパク質1/リガンド
  • PI3K:ホスホイノシチド3キナーゼシグナル伝達経路
  • PGE2:プロスタグランジンE2
  • RCT:ランダム化比較試験 REM:急速眼球運動
  • ROS:活性酸素種
  • ReDO: Repurposing Drugs in Oncology(がん領域における薬剤の再利用
  • RFS:無再発生存期間
  • RR:相対リスク
  • STAT3:シグナル伝達物質および転写活性化物質3
  • TAM:腫瘍関連マクロファージ
  • TGF:トランスフォーミング増殖因子
  • TG:トリグリセリド
  • TME:腫瘍微小環境
  • TCR:T細胞受容体
  • TLR:トール様受容体
  • TCGA:がんゲノムアトラスプログラム
  • TNF:腫瘍壊死因子
  • TRAIL:腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド
  • treg: T調節細胞
  • USPSTF:米国予防サービス専門委員会
  • UV:紫外線
  • VDAC:電位依存性アニオンチャネル
  • VCAM1:血管細胞接着分子1
  • VEGF:血管内皮増殖因子
  • WNT:WNTシグナル伝達経路

序文

ジャスタス・ホープ博士

医師として、また認定専門医として、私は30年以上にわたり、主に難治性の痛みに苦しむ患者たちのケアにあたってきた。2020年1月、私の友人が膠芽腫に罹患したとき、私は彼を助ける方法を見つけるために研究を始めた。医師が彼の化学療法、放射線療法、手術に再利用された薬剤カクテルを加えれば、私の友人ははるかに良くなる可能性がある。

ハーバード大学の教授が、1990年代に初めてがんの再利用薬に出合い、それを使って自分の膠芽腫を治した。その教授は今も生きている。

私が繰り返し目にする最も重大な問題は、がんが抵抗性の転移を伴って再発することである。その時点では、たとえ再利用された薬を使っても、負け戦になることが多い。このような悲劇が起こるのは、手術、放射線、化学療法といった標準的な治療が、がん幹細胞の増殖を刺激するからである(図1参照)。可能な限り早い段階で積極的に再利用薬を追加することで、がん幹細胞が腫瘍をより抵抗力のある、時には破壊不能な形態に再生するのを防ぐことができる。もし、すべての患者と担当の腫瘍医にこの文書を読んでもらい、がんと診断された時点で、生活習慣の改善とともに再利用薬のカクテルを追加してもらうことができれば(そして、手術、化学療法、放射線治療など、治療計画と連携してこれを行うことができれば)、より多くの患者が生き延びるだけでなく、より良く、より長く生きることができるだろう。

ジャスタス・ホープはペンネームである。著者は自分の名前で医療活動を行っている。『がんからの生還』『COVID-19』『Disease』『The Repurposed Drug Revolution』などの著書がある。

まえがき

ポール・マリク博士著

「どのような人がどのような病気にかかっているかを知ることは、その人がどのような病気にかかっているかを知ることよりも重要である」

ヒポクラテス(紀元前460-370)

「助ける力があれば、そうする義務がある」

ミルコ・ベルヤンスキー(1923-1998)

数年前、髪の毛がもっとふさふさで、COVID-19がまだ誰の目にも輝いていなかった頃、私は病院での死因の中で最も多いもののひとつである医療敗血症の治療法を開発したことで知られるようになった。私の 「カクテル」は、敗血症に再利用できる安全で安価な、入手しやすい3種類の薬で構成されていた。ビタミンC、ヒドロコルチゾン、チアミンを患者に投与すると、数時間以内に容態が好転した(1)。

薬の再利用は目新しいことではない。新薬の上市には何十年もかかり、何十億ドルもの費用がかかるが、認可された既存薬であれば、安全で手ごろな価格の効果的な治療薬を短期間で提供することができる。

フロントラインCOVID-19クリティカルケアアライアンス(FLCCC)は、過去数年間、COVID、長期COVID、コロナワクチン合併症の治療に、ビタミン、サプリメント、生活習慣の改善だけでなく、再利用薬を用いて大きな成功を収めてきた。 (3) 上記の症状に対するプロトコルを研究・開発している間に、私は膨大な量の情報を読み始め、興味深いパターンが浮かび上がってくるのを見て、間欠的断食のような驚くべき非薬物的介入とともに、がんの治療において再利用薬が果たしうる役割について調べるようになった。そうすることで、がんの原因や治療方法について私がかつて理解していたことの多くが間違っていたこと、あるいは少なくとも見当違いであったことを知った。

この文書をまとめるにあたり、私は何千時間もの時間を費やし、900以上の査読済み論文を読み、何十人もの医師や専門家に相談した。はっきりさせておきたいのは、私はがんの治療法を発見したと言っているわけではなく、がんに対する再利用薬の使用を最初に提案したわけでもないということである(4-7)。私は、がん患者をケアする医療従事者が視野を広げ、患者の転帰を改善する可能性のある、有効性を科学的に裏打ちされた、容易に利用可能な治療法について創造的に考えるきっかけになることを目指している。

私はもう患者を直接診ることはないが、「まず害を与えない」というヒポクラテスの誓いは永遠に守るつもりである。そのための私の最新の貢献として、この情報の大要を提供する。

第1章 はじめに

補完代替医療(CAM)戦略には、従来の医学のパラダイムから外れた、健康をサポートするための薬や実践が含まれる。CAMには、ハーブやサプリメントなどの生物学的根拠に基づく療法、心身への介入、中国伝統医学のような代替システムが含まれる。CAMの使用は腫瘍科領域で頻繁にみられ、がん患者の半数近くが診断後にCAMを使用し、91%が化学療法や放射線治療中にCAMを使用したと報告している(8, 9)。 したがって、がん専門医が患者や家族とオープンに話し合い、CAMの潜在的なリスクとベネフィットを理解し、オープンで包括的な話し合いを促進することが不可欠である。このことは、従来の治療にCAM戦略を安全に統合し、患者と医療者間の知識の共有を促進する可能性がある。(10)

がんの社会的影響

がんは人間の生命に深刻な影響を及ぼす世界的脅威であり、毎年1,000万人以上が死亡している。2023年には200万人近くのアメリカ人ががんと診断され、約60万9820人が死亡すると予想されている(表1参照)。(11)

米国では、がんは心臓病に次いで2番目に多い死因である。この国で新たに診断された癌の少なくとも42%は、潜在的に回避可能であり、そのうちの19%は喫煙が原因であり、少なくとも18%は体重過多、飲酒、栄養不良、運動不足の組み合わせが原因である。(11)

表1:がん死亡の主要部位-2023年推計(出典:米国がん協会)

加えて、私たちの社会が「化学化」しているため、人間は毎日数多くの発がん物質にさらされている。(12)こうした環境発がん物質が、がんリスクの増加に寄与している可能性は高いが、その影響を定量化することは難しい。

『ジャスタス・ホープ』というペンネームで、がんと再利用薬に関する本を書いた医師によれば、がんになる人はほとんど全員、少なくとも一つの共通した危険因子をもっているという。タバコ(40%)、インスリン抵抗性(40%)、ウイルス(10%)、家族性大腸腺腫症、BRACA突然変異などの遺伝性がん(10%)などである。(13)

不思議なことに、がんに最も関係しているのは体重過多や肥満ではなく、インスリン抵抗性の存在である。(13)さらに、インスリン抵抗性があり、TG/HDL比(コレステロール値の指標)が高い患者は、心臓病やアルツハイマー病だけでなく、がんのリスクも高い。(13, 14)

がんに対する現在の治療法は非常に複雑で、複数の治療法に基づいている(図2参照)が、その多くは非常に高価で、(QOLや5年生存率の点で)恩恵は限定的であり、またその多くは毒性も強い。米国国立がん研究所は、2020年の米国におけるがん関連医療費は2,089億ドルであると推定しているが、これは個々の薬剤の費用が増加しているため、総計としては過小評価である可能性が高い。(11)

2000年には、10億ドル以上の売上をあげたがん治療薬はわずか2つしかなかった。それからわずか10年後、がん治療薬のトップ10はそれぞれ売上高10億ドルを超えた。2010年までに、米国では10人のがん専門医に対して3人のがん治療薬の販売代理店が存在するようになった。がんはビッグビジネスなのだ。(15) 患者とその家族は、がん治療の結果、極度の経済的負担と苦痛に直面することが多い。(16)

肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、膵臓がんなどの一般的ながんの治療に膨大な費用が費やされているにもかかわらず、年齢調整死亡率は1930年以降、驚くほど安定しているか、むしろ上昇している。(11) 心臓病の予防と治療の改善に比べ、がんの死亡率は過去30年間、比較的横ばいのままである。(17)

Morganらは、最も一般的な22の悪性腫瘍について1992年から1997年の間に収集されたデータに基づき、成人の5年生存率に対する根治的および術後補助的細胞毒性化学療法の全体的な寄与率は、オーストラリアでは2.3%、米国では2.1%と推定した(18)。米国のより最近のデータによると、過去25年間(1995年から2018)、がんの5年生存率は63%から68%にしか上昇していない。このデータは、がん治療に何十億ドルも費やされているにもかかわらず、「伝統的な」アプローチはほとんど失敗していることを示唆している。

図2:「現代的な」がん治療は高価で、効果も限られている(出典:FLCCC)

第2章 癌とは何か?その病因を理解する

医学の基本的な考え方は、病気を治療するためには、その病気を理解する必要があるということである。癌とは、簡単に言えば、細胞の増殖と分裂が制御不能になり、それを抑えるための様々な自然プロセスが部分的あるいは完全に機能しなくなった病気である。

従来の理論では、癌は遺伝子の突然変異やゲノムの不安定性によって引き起こされ、それによって以下の6つの 「古典的」生物学的性質を持つ細胞集団が形成されるとされている:(19)

  • 1. 増殖シグナルを持続する
  • 2. 増殖抑制因子を回避する
  • 3. 細胞死(アポトーシス)に抵抗する
  • 4. 複製不死を可能にする
  • 5. 血管新生を誘導する
  • 6. 浸潤と転移の活性化

これらの 「がんの特徴」を解明したハナハンとワインバーグは、すべてのがん細胞における最も重要で普遍的な発見、すなわち、好気的解糖によるがん細胞の代謝再プログラミング、いわゆる。「ワールブルグ効果」を除外した(20)。(21, 22)

従来の考え方では、がんは1つの細胞から発生し、その細胞内の特定の突然変異が患者の 「がんゲノム」を特徴づける。DNA損傷の感知と修復に関与するゲノムの 「管理人」あるいは 「保護者」の喪失が、腫瘍細胞の変異しやすさの増加を説明するために提唱されてきた。このような世話役システムの喪失は、ゲノムの不安定性を可能にし、その結果、前悪性腫瘍細胞が癌の6つの重要な特徴に到達することを可能にする。

ヒトゲノムプロジェクトに倣った癌ゲノムアトラス計画(TCGA)は、一般的な癌の特徴的な変異を決定する試みであった(23)。TCGAは、4,645の全ゲノム配列と19,184のエクソーム配列から得られた84,729,690の体細胞変異を用いて変異シグネチャーを評価した。(24,25)この大規模プロジェクトの発見は、がんの突然変異説に重大な疑問を投げかけるものである。

TCGAは、49の一塩基置換、11の二塩基置換、4つのクラスター化塩基置換、17の小さな挿入と欠失のシグネチャーを同定した。しかし、特定の癌に特徴的な変異はなかった(CMLとフィラデルフィア染色体を除く)。多くの腫瘍では変異は見られず、同じ細胞型の腫瘍間(腫瘍間不均一性)や同じ腫瘍内(腫瘍内不均一性)でも変異の不均一性が顕著であった。(7)髄芽腫のような小児腫瘍では、ドライバー遺伝子の数は少なかった(0〜2個)。膵臓がん、大腸がん、乳がん、脳腫瘍などの一般的な成人腫瘍では、変異したドライバー遺伝子の数は3〜6個であることが多かったが、ドライバー変異が1〜2個しかない腫瘍もいくつかあった。がんは主要遺伝子の突然変異のみによって引き起こされるという考え方は、維持するのが難しくなってきている。(7) その矛盾はあまりにも多く、顕著である。

別の理論:癌は代謝疾患である

トラビス・クリストファーソンは、その著書『真実につまずく』の中で次のように述べている:

どの研究者も、単一の突然変異や突然変異の組み合わせを指摘して、それだけが癌の原因であると自信を持って言うことはできない。また、突然変異によって機能不全に陥った一連の細胞システムを指して、同じことを自信を持って主張することもできない。(7)」

「DNAの父」として知られるノーベル賞受賞者、ジェームズ・ワトソンは 2009年の『ニューヨーク・タイムズ』紙への寄稿で、「われわれは研究の主眼を、がんの背後にある遺伝的命令の解読から、がん細胞内の化学反応の理解に向けなければならないかもしれない」と示唆した(26)。

悪性化の根底には非常に特異的なプロセスがあるが、放射線、化学物質、ウイルス、炎症など、多くの非特異的な影響が病気を引き起こす可能性がある。実際、環境中のほとんどあらゆる刺激物質に長期間さらされると、がんを引き起こす可能性があるようだ。(27)非常に特異的なプロセスが、非常に非特異的な方法で開始される可能性があるということは、セント-ジャイによって、「発癌のパラドックス」とみなされた(27)。このパラドックスはまだほとんど解決されていない。(28)

それでもなお、遺伝子変異と遺伝的不安定性という概念は、従来のがん治療のほとんどを支えている。大手製薬会社と医療機関は、非常に高価で有毒な化学療法薬の使用を促進するために、この概念を広めてきた。前述のように、がんは製薬業界にとって利益をもたらすものである。前述したように、がんは製薬業界にとって利益をもたらすものである。

遺伝子突然変異説が完全には正しくないかもしれないという証拠はかなりある。Thomas Seyfried博士は、癌は遺伝病というよりもむしろ代謝病であるという説得力のある議論を展開している(28, 29)。彼の基本的仮説は、癌は酸化的リン酸化とエネルギー産生が障害されたミトコンドリア障害であり、ゲノム異常はエネルギー産生と細胞代謝の障害による二次的なものである可能性が高いというものである。

Seyfried博士は、ミトコンドリア機能の障害とエネルギー産生の障害がすべての癌に共通することを明確に示した。(28,29)がんを主として代謝性疾患として捉えることは、がんの管理と予防に対するアプローチに劇的な影響を与えるであろう。

しかし、遺伝的不安定性とミトコンドリアの機能障害との間には、非常に複雑で双方向の関係が存在することは明らかである。

癌が代謝性疾患であるという考えは、オットー・ワールブルクが1927年に初めて指摘したもので、彼はその発見により1931年にノーベル医学生理学賞を受賞している(21, 22)。。

Warburg博士は、がん細胞は好気的解糖(グルコースから乳酸への分解)に依存しており、酸化的リン酸化(ピルビン酸がミトコンドリアのクレブスサイクルに入らない)が障害されていることを報告した(21, 22)。 簡単に言えば、癌はグルコースを糧としているということである。

正常な分化細胞が、細胞プロセスに必要なエネルギーを生成するために、主にミトコンドリアの酸化的リン酸化に依存しているのとは対照的に、ほとんどの癌細胞は、代わりに好気的解糖に依存している。(30)ワールブルグ博士は、呼吸に対する不可逆的な損傷が癌の主要な原因であると提唱した。癌細胞における好気性解糖は、酸素存在下で乳酸産生を伴うグルコース取り込みの上昇を伴う。(28)

腫瘍の代謝に関する広範な研究の後、ウォーバーグ博士は次のように述べている: 「癌は、他のどの病気よりも、無数の二次的原因を持っている。しかし、癌にも一つの原因がある。一言で言えば、癌の主な原因は、正常な体細胞の酸素呼吸が糖の発酵に置き換わることである。(21, 22)

この代謝表現型は、標識グルコースアナログを用いた腫瘍イメージングの基礎であり、癌の発見と管理のための重要な診断ツールとなっている。解糖系遺伝子は検査された癌の大部分で過剰発現している(28)。 多くの研究から、腫瘍のミトコンドリアは構造的にも機能的にも異常であり、正常レベルのエネルギーを生成できないことが示されている(31-36)。さらに、RTG応答(ミトコンドリアストレスシグナル伝達)を主に介して作動するミトコンドリアの機能障害が、腫瘍細胞の変異体表現型の根底にあることを示す説得力のある証拠がある(37-41)。(37-41)ミトコンドリア機能の障害は、癌抑制遺伝子や癌遺伝子の異常を誘発する可能性がある。

核出しをした正常細胞の細胞質を腫瘍細胞と融合させてサイブリッドを形成すると、腫瘍原性が抑制されることはよく知られており、このことは正常なミトコンドリアが腫瘍原性の表現型を抑制できることを示唆している(42, 43)。Singhと共同研究者らは、ミトコンドリアが枯渇した細胞(rho0細胞)に野生型ミトコンドリアを外因的に移入すると、APE1多機能タンパク質の発現変化と腫瘍形成表現型を逆転させることができることを示し、腫瘍形成抑制におけるミトコンドリアの役割についてさらなる証拠を提示した(44) 。(44)また、がん細胞の核を正常な細胞質に移植すると、由来組織の細胞には腫瘍に関連したゲノム欠損が存在し続けるにもかかわらず、正常組織を形成するように再プログラムできることもよく知られている。(45, 46)

ウイルスは長い間、いくつかの癌の原因として認識されてきた。いくつかの癌関連ウイルスがミトコンドリアに局在する、あるいはミトコンドリアに蓄積することは興味深い。ウイルスがミトコンドリアの機能を変化させることで、エネルギー代謝が阻害され、腫瘍抑制遺伝子や癌遺伝子の発現が経時的に変化する可能性がある。ミトコンドリア機能に影響を及ぼす可能性のあるウイルスには、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)、SARS-CoV-2などがある。(47-49)

がん化に対する細胞の第一の防御手段はアポトーシスである。アポトーシス経路は、抗アポトーシス因子によって抑制されている。これら2つのシステムはバランスよく機能し、どちらか一方が優勢になると、細胞はアポトーシスするか、アポトーシスシグナルに抵抗する。がん治療に対する代謝的アプローチは、アポトーシス経路を促進する。

ミトコンドリアとミトコンドリア関連膜の超微細構造異常に加えて、酸化的リン酸化(OxPhos)に寄与するクリスタに富むリン脂質であるカルジオリピンの含有量や組成が正常ながん細胞は見つかっていない。

カルジオリピンは、電子輸送鎖(ETC)超複雑構造の適切な機能にとって必須であり、それはクリステの超微細構造と直結していることが認識されている(50)。ミトコンドリアの構造と機能におけるこれらの文書化された異常とは別に、ミトコンドリア機能を変化させる遺伝子異常も多くのがんで認められている。多くのがんに見られるp53変異は、ミトコンドリアのOxPhosを破壊する可能性がある。網膜芽細胞腫の癌抑制タンパク質Rbは、ミトコンドリア量とOxPhosの機能異常と関連している(50)。 構造的であれ機能的であれ、ミトコンドリアの異常がない癌はほとんどなく、OxPhosの機能不全は癌の特徴的な代謝的特徴となっている。腫瘍細胞は浸潤のためにかなりのATP/ADP比を必要とするので、OxPhosの非効率性を補うために、ATP合成のための代替システムが必要である。細胞質(解糖)およびミトコンドリアの基質レベルリン酸化(SLP)に依存することで、好気的または嫌気的な増殖環境において、腫瘍細胞の増殖と浸潤に必要なATPと代謝ビルディングブロックの両方を供給することができる。(50)

ATP合成に酸素消費を利用する細胞は、低酸素状態やシアン化合物で処理されると速やかに死滅する。多くの癌細胞は、シアン化物や低酸素で処理しても生存できるので、これらの細胞におけるATP合成は、OxPhos以外の供給源に由来しているに違いない(50)。ほとんどのがんで見られるゲノムの不安定性やランダムな体細胞突然変異は、主に活性酸素の産生とOxPhosの機能不全の下流での随伴現象として生じている。

1950年代から、腫瘍は増殖と生存のために大量のグルタミンを必要とすることが認識されてきた(それゆえ、ほとんどの培地にグルタミンが含まれている)。高親和性グルタミン輸送体Slc1a5(ASCT2)は、多形性神経膠芽腫(GBM)を含む複数のタイプのがんで発現が上昇し、グルタミンの正味取り込みに関与していることが示唆されている(51) 。

  • (51) 数十年後、グルタミンがGBMを含む腫瘍細胞における主要なエネルギー源であることが認識された。(28, 29, 50-53)正常細胞では、グルタミンとグルタミン酸の相互変換は双方向的であり、グルタミン合成酵素がグルタミン生成を触媒する。しかし腫瘍では、グルタミナーゼの過剰発現とグルタミン合成酵素の抑制により、グルタミン酸への順方向反応が促進される。グルタミナーゼ活性は生体内試験での腫瘍増殖率とよく相関している。グルタミンはヌクレオチドやNEAAの合成に窒素を供給するだけでなく、クエン酸サイクルにおける基質レベルでのリン酸化を介してATP合成の前駆体として機能するa-ケトグルタル酸を供給する。

がん細胞のミトコンドリアネットワークに異常があると、OxPhosの効率が低下し、ATP合成をSLPに依存せざるを得なくなる。コハク酸-CoAリガーゼ(SUCL)はミトコンドリアのマトリックス酵素で、コハク酸-CoAとADPからCoA-SH、コハク酸、ATPへの変換を触媒する。注目すべきは、SUCLがATP形成に向かうとき、それは”ミトコンドリア基質レベルリン酸化”’(mSLP)と呼ばれ、酸素のない状態で高エネルギーリン酸を得ることができるプロセスである。mSLPによるエネルギー生成は、いくつかの代謝経路において決定的に重要であり、がん細胞におけるOx- Phosによる非効率的なエネルギー生成を補う可能性がある。グルタミノリシス経路は、グルタミン→グルタミン酸→α-ケトグルタル酸→スクシニルCoA→スクシネートの順次代謝を通して、高エネルギーリン酸塩の産生をサポートする。(28, 29, 50-53)グルタミンは長い間、腫瘍細胞の増殖に必須の代謝産物と考えられてきた。(54)グルタミナーゼは、アミノ酸グルタミンからグルタミン酸を生成し、TCAサイクルに供給する触媒酵素である。

Chenらは、影響を受ける特定のOxPhos複合体にかかわらず、OxPhosに部分的な欠損を持つ細胞ではグルタミン利用が共通の特徴であることを示した。(55)OxPhosの非能率は、癌のグルタミン中毒の大部分を占める可能性がある。グルタミンを供給されたmSLPは、低酸素あるいは正常酸素のいずれの増殖環境においても、OxPhosの欠乏を補うことができる。

全てではないにしても、ほとんどの腫瘍細胞は増殖のためにグルコースとグルタミンに依存していることはよく知られている。グルタミン以外のアミノ酸もmSLPを通じてエネルギーを供給することができるが、グルタミンはコハク化CoAを生成するのに必要な代謝相互変換にエネルギーを消費する必要のない唯一のアミノ酸である(50)。

TCAサイクルのコハク酸-CoAリガーゼ反応によって実質化された、グルタミン駆動のグルタミン分解経路におけるミトコンドリアの基質レベルリン酸化(mSLP)は、Ox-Phosと解糖の両方によるATP合成の減少を部分的に補うことができる。OxPhosの不足が長期化し、解糖が亢進し、補助的にmSLPが完全に作動するようになると、細胞は抑制されない増殖のデフォルト状態に陥り、その結果、脱分化とアポトーシス抵抗性、すなわち癌化することになる。(50)グルコースとグルタミンを同時に制限することは、癌を管理するための治療戦略を提供する。

COVID-19、スパイクプロテイン、そして、「ターボ癌」

スパイクプロテイン、特にCOVID-19のmRNAワクチン接種後のスパイクプロテインへの暴露は、「ターボ癌」と関連していることがソーシャルメディアや非伝統的なニュースで報告されている。これには、悪性度の高い新しいがん、多くの場合若い患者やまれな細胞型/部位、寛解後の患者の腫瘍再発が含まれる。COVID-19の長期投与は、回復した患者に癌を発生させやすくし、癌の進行を促進させる可能性があることが提唱されている(56)。 米国国防総省医療疫学データベース(DMED)(57)は、軍におけるCOVID-19 mRNAワクチン接種の展開後、悪性新生物が664%増加したと報告している(このデータが誤って削除されるまで)。

SARS-CoV-2は、中心的な代謝経路を調節したり、ゲノムの完全性機構を阻害したりすることによって正常細胞を癌細胞に変え、その結果アポトーシス機構を阻害したり、細胞増殖を亢進させたりすることが示唆されている(56, 58)。 SARS-CoV-2および/またはスパイクプロテインが腫瘍形成を促進する具体的な病原メカニズムはまだ十分に研究されていないが、いくつかの可能性のあるメカニズムが存在する。スパイクプロテインはミトコンドリアを損傷し、ミトコンドリア機能を変化させる;これは癌細胞の発生と増殖に中心的な役割を果たすと考えられる。(59-62)SARS-CoV-2は自然免疫と適応免疫の調節障害を引き起こす。CD8+細胞とナチュラルキラー細胞の枯渇は免疫監視機能を低下させ、腫瘍の増殖と転移を促進するように腫瘍の微小環境を変化させる。(63) レチノブラストーマタンパク質(pRB)は腫瘍抑制タンパク質であり、細胞が分裂する準備が整うまで細胞周期を阻害することにより、過剰な細胞増殖を防ぐ。コロナウイルスの非構造タンパク質15(Nsp15)は、pRBの核外輸送とユビキチン化を誘導し、プロテアソームを介した分解に導く。(SARS-CoV-2のオープンリーディングフレーム8(ORF8)タンパク質は、主要なオートファジーのカーゴレセプターであるp62と相互作用し、オートファジーを阻害する。(IFNシグナル伝達は、p53や様々なサイクリン依存性キナーゼ阻害因子のアップレギュレーションを介して、細胞周期を停止させることにより、がん細胞の増殖を抑制する。(67, 68) 代謝的リプログラミングはSARS-CoV-2の特徴であり、腫瘍形成に関与している可能性がある。代謝の初期化にはアミノ酸と脂質の代謝、炭水化物とエネルギーの代謝、免疫関連の経路が含まれる。(56)最近では、COVID-19ワクチンのバイアルからシミアンウイルス40(SV40)のDNAプラスミドが分離された(社会報道)。SV40は発癌性ウイルスとして知られている。(69)

がん患者において、SARS-CoV-2/スパイクプロテインとの因果関係を立証するのは難しいかもしれない。しかし、腫瘍をスパイクプロテインで染色することにより、この因果関係を立証することができる。これらの 「ターボ」がんは悪性度が高いことが多いので、このモノグラフのガイダンスを含め、積極的な治療が推奨される。

癌シグナル経路

シグナル伝達経路は、細胞が様々な生理学的プロセスを制御し、外部刺激に応答するための中核的システムである。通常、細胞はシグナル受信、カスケード伝達、そして最終的な遺伝子発現を開始および/または抑制するための調節機構を完全に備えているが、がん細胞では通常、シグナル伝達経路が過剰に活性化され、バランスが崩れている。本書に記載されている栄養補助食品やリパーポーズド医薬品のほぼ全ては、重要なシグナル経路の複数のリンクを標的として制御することにより、シグナル伝達を促進および/または阻害することで抗がん作用を有する。最も関連性の高い経路は以下の通り:

ヘキソキナーゼ-2(HK2)経路

1977年、Pete Pedersenはワールブルグ効果の原因となる代謝異常を単離した:正常なヘキソキナーゼがヘキソキナーゼII(HK2)に乗っ取られ、次いでその大量過剰産生が起こるのである(7, 70)。(ヘキソキナーゼは細胞質における解糖の第一段階である。

がん細胞は、ヘキソキナーゼの胚型(HK2)に切り替わり、その後、細胞質からミトコンドリア外膜に移動し、そこで電圧依存性アニオンチャネル(VDAC)に結合する(71-73)。(71-73)VDACは外膜にある孔のような開口部で、ミトコンドリア内外への栄養素やシグナル伝達分子のシャトリングに関与している。HK2は、ワールブルグ効果を示すがん細胞で発現する主要な結合型ヘキソキナーゼアイソフォームである。HK2はミトコンドリア外膜上に存在することで、がん細胞の不死化を助け、生成物の阻害を免れ、グルコースをリン酸化するために新たに合成されたATPを優先的に利用できるようになる。(74)HK2がミトコンドリア外膜上のVDACに結合することで、アポトーシス抵抗性の状態が作り出され、解糖をサポートするためにATPがミトコンドリアから細胞質へとシャントされる。HK2と結合すると、VDACゲートは 「ロック」され、シトクロムcの放出を防ぎ、アポトーシスを防ぎ、細胞を効果的に不死化する。いくつかの薬剤はHK2を標的とし、酵素をミトコンドリア外膜から分離する。これらには、3-ブロモピルビン酸、クルクミン、レスベラトロール、その誘導体であるプテロスチルベン、ケルセチンなどがある。

p53経路(腫瘍抑制経路)

(75)p53経路は、細胞のDNAに損傷やエラーがないか監視するセンサーキナーゼによって活性化される。損傷が検出されると、センサーキナーゼはp53癌抑制タンパク質の核局在因子をリン酸化し、細胞核に転移してp21、p16、p15、p19を発現し始める。これにより細胞周期停止経路が活性化され、DNA修復が開始され、細胞分裂が阻止される。修復が失敗したと判断されると、BAX、BAK、PUMAなどが発現し、ミトコンドリアのカスパーゼカスケードが開始され、アポトーシスが始まる。

TGF-β経路

TGF-β経路は、細胞の成長、分化、アポトーシスを制御する上で重要な役割を果たしている。(76)細胞表面レセプターに結合すると、TGF-βはSMAD転写因子を活性化し、抗アポトーシス遺伝子の抑制とプロアポトーシス遺伝子の活性化を引き起こす。この経路は、異常細胞のアポトーシスを促進し、前がん細胞の増殖を抑制することにより、腫瘍抑制因子として働く。この経路に欠陥があると、細胞の増殖が制御できなくなり、癌の発生につながる。

Wntシグナル伝達経路

Wntシグナル伝達経路は、細胞の増殖と分化の制御に重要な役割を果たしている。(77)正常な状態では、Wntシグナル伝達は細胞増殖とアポトーシスのバランスを保ち、健全な組織成長を保証している。しかし、この経路が過剰に、あるいは不適切に活性化されると、癌の発生につながる。

ノッチシグナル伝達経路

ノッチシグナル伝達経路は、細胞の分化、増殖、アポトーシスに関与するシグナル伝達機構である。(78)ノッチ受容体やリガンドの変異などのノッチ経路の障害は、細胞増殖と分化の調節不全を引き起こし、癌の発生に寄与する。

PI3K/AKTシグナル伝達経路

ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路は、成長制御とグルコース代謝の両方に関連している。PI3K/AKTシグナル伝達経路の活性化は、細胞表面の成長因子レセプターがリガンドに結合し、PI3Kの活性化を引き起こすことで起こる。(一旦活性化されると、AKTはBADやFOXOなどのアポトーシス促進タンパク質をリン酸化し、その活性を阻害する。AKTはmTORC1も活性化し、細胞代謝を制御し、抗アポトーシス遺伝子Bcl-2やBcl-xLの発現を刺激することによって細胞の生存を促進する。

ヘッジホッグ経路

ヘッジホッグ(Hh)は、発生過程で細胞間コミュニケーションに頻繁に使われる数少ないシグナル伝達経路の一つである。(80)Hhは哺乳類のほとんど全ての器官の器官形成に重要であり、また再生や恒常性維持にも重要である。

さらに、Hhシグナル伝達は様々なタイプのがんで障害されている。メベンダゾールは、神経膠腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、大腸癌によく見られるヘッジホッグ経路の活性を低下させる。(81)

インスリン様成長因子-1(IGF-1)経路

インスリン様成長因子-1(IGF-1)は、内分泌ホルモンとして主に肝臓で産生され、パラクリン/オートクリン様式で標的組織でも産生される。IGF-1のシグナル伝達は、主にその特異的受容体であるインスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)との結合によって媒介され、AKTシグナル伝達経路の活性化をもたらし、その結果、細胞の成長、増殖、プログラムされた細胞死の抑制をもたらす。循環IGF-1レベルの上昇は、多くのがん種の確立された危険因子であり、一方、IGF-1レベルの低下は、がん罹患率の低下と関連している。

がん免疫

炎症は免疫防御の重要な柱である。しかし、慢性炎症は癌の発生と進行の特徴であると考えられている。慢性炎症は分子、細胞、臓器レベルで複雑な変化を引き起こし、それによって腫瘍微小環境(TME)を変化させる可能性を示している。がん細胞は骨髄造血を刺激し、骨髄細胞をTMEに動員するいくつかの成長因子を頻繁に分泌する(図3参照)。(82,83)そのため、様々ながんのTMEは、単球、マクロファージ、顆粒球、樹状細胞の浸潤が多いという特徴がある。TME内のほとんどの骨髄系細胞は未熟な状態で存在する。しかし、がん由来の増殖因子は、これらの骨髄系細胞を、増殖、遊走、転移を促進し、がん細胞の生存と免疫回避を可能にすることによって、発がんを支援する細胞へと変化させる。従って、アポトーシスの異常に加えて、がん患者は免疫系ががん細胞を異物として認識できない免疫異常を持っている。以下の細胞はTMEを変化させ、発癌を促進する上で大きな役割を果たしている。

図3 腫瘍微小環境における細胞成分と構造成分(出典:Wang et al: 出典:Wangら、Creative Commons Attribution International licenseの下で複製)(83)
骨髄由来幹細胞(MDSC)

転移と呼ばれる遠隔臓器への原発性腫瘍細胞の定着は、がん死亡の主な原因である。原発巣を 「根治的」に切除したにもかかわらず、多くの患者は診断時に腫瘍細胞が播種している。腫瘍細胞は、原発性腫瘍の切除時にがん患者の骨髄で発見されることがある(84)。これらの患者は、数ヵ月、数年、あるいは数十年後に顕性転移を起こすことがある。がん細胞が増殖せず、静止状態または平衡状態にあるこの潜伏期間を 「がん休眠」と呼ぶ。転移休眠の時間軸は、腫瘍とその微小環境、血管新生、腫瘍抗原特異的T細胞応答との相互作用によって制御されている。このような休眠のメディエーターの一つが骨髄由来抑制細胞(MDSC)であり、浸潤腫瘍におけるその数は、広範な腫瘍病態において、癌の病期、悪性度、患者の生存率、転移と関連している(図4参照)。(85, 86)

広範な研究により、MDSCが適応免疫応答や自然免疫応答から腫瘍を逃避させ、腫瘍の進行や転移を促進する役割が明らかにされている(85, 87-91)。(85, 87-91) 腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球を介した宿主免疫により、播種された腫瘍細胞の増殖を制御することができ、その結果、宿主T細胞応答を逆転させるMDSCsの増加に伴って休眠状態から解除されるまで、数年から数十年にわたって休眠病変を維持することができる。MDSCsは、活性酸素種、アルギナーゼ-1(ARG1)、一酸化窒素合成酵素(NOS)の産生を介してT細胞の機能不全を誘導し、免疫回避に寄与している。ARG1は細胞外のL-アルギニンを尿素とオルニチンに加水分解する。L-アルギニンはT細胞の増殖、サイトカイン産生、T細胞レセプターの発現に必要である。(92)

図4 MDSCsと他の免疫細胞とのクロストーク

上矢印は増加、下矢印は減少を意味する。(出典:Maら、クリエイティブ・コモンズ表示国際ライセンスに基づき複製)(86)

MDSCは、活性化エフェクターT細胞のクローン拡大を抑制するだけでなく、腫瘍特異的Tregリンパ球を誘導し、腫瘍宿主におけるT細胞寛容をさらに確立・維持することができる(90, 93, 94)。 さらに、インターフェロンをダウンレギュレートし、炎症性サイトカインを過剰発現し、細胞外マトリックスと基底膜の完全性を損なうマトリックスメタロプロテアーゼ9や他のリモデリング因子を過剰発現することでリーキー血管系を形成することで、MDSCsはがん細胞の浸潤を促進する。(89)

T制御細胞(Tregs)

CD4+CD25+Foxp3+CD127low/-で普遍的に標識されるTregは、従来のTリンパ球から分化している。(95-98)免疫恒常性を維持するために、Treg細胞は自己および非自己抗原に対する異常または過剰な免疫反応を抑制する。エフェクターT細胞、NK細胞、樹状細胞の抗腫瘍免疫反応を抑制することにより、Treg細胞はTMEにおける腫瘍の増殖と転移に寄与する。(96,98,99)様々なタイプのがん患者において、予後不良はTMEにおけるTreg細胞の高い浸潤と関連している(99-105)。(99-105)Treg細胞は、免疫抑制性サイトカインの産生、インターロイキン2およびIL 2レセプターの消費、樹状細胞によるCD80およびCD86発現の調節、およびエフェクターT細胞の直接的な殺傷により、免疫抑制を引き起こす。(99)Tregはまた、VEGF/VEGFR経路を介した血管新生にも大きく寄与している。

ナチュラルキラー細胞(NK細胞)

ナチュラルキラー(NK)細胞は、自然免疫系の中で最も癌と闘う細胞である。NK細胞は、免疫系において、がん細胞や感染細胞を含む異常細胞を認識し、それに応答する上で重要な役割を果たしている。T細胞はT細胞レセプター(TCR)を持ち、細胞表面のMHC-I-ペプチド複合体と結合し、免疫反応が開始されるかどうかを決定する。抗原プロセシングに関連するトランスポーター(TAP)複合体やβ2-ミクログロブリンの発現に障害が起こると、MHC-I自己抗原輸送能や表面提示能が失われ、NK細胞ががん細胞を破壊できなくなる。

腫瘍関連マクロファージ

循環単球から腫瘍にリクルートされ、がんの存在に影響されて腫瘍の悪性化と進行を促進するマクロファージは、しばしば腫瘍関連マクロファージ(TAM)と呼ばれる(図5参照)。(106-108)マクロファージは、形態学的、表現型的、機能的多様性に基づいて、M1とM2のサブグループに分けられる。一方、M1マクロファージは抗腫瘍免疫に重要な役割を果たし、腫瘍微小環境(TME)における炎症活性を主に媒介する。(108-110)転移性腫瘍では、マクロファージは原発性腫瘍とは異なる表現型と機能を持ち、しばしば転移関連マクロファージ(MAM)と呼ばれる。

TAMはほとんどが骨髄由来の単球から生じ、腫瘍細胞が産生するケモカインCCL2が主要なリクルート因子である。骨髄由来の単球には、古典的な単球と単球性MDSC(M-MDSC)の両方が含まれ(111)、免疫応答の負の制御に極めて重要である(112, 113)。

MDSCがIL-10を放出し、マクロファージによるIL-12の分泌を阻害するため、免疫系は腫瘍促進反応に偏る。マクロファージはまた、MDSCにIL-10を多く産生させ、マクロファージ中のIL-6とTNF-レベルを上昇させる。(112)MDSCのIL-6は腫瘍細胞によって上昇し、逆もまた同様であることが報告されている。(112)腫瘍細胞とMDSCおよびマクロファージの比率は固形腫瘍内の炎症を制御しており、これらの細胞間の相互作用は腫瘍微小環境内の炎症環境を劇的に変化させる可能性がある。ヒトの固形がんでは、マクロファージの浸潤が多いと臨床転帰が不良である(109, 112)。(108-110,112-121) 同様に、マクロファージ増殖因子や、CSF1やCCL2のようなマクロファージの化学誘引物質の腫瘍や循環における発現は、しばしば予後不良と関連している。(106)

TAMはTMEにおいて重要かつ支配的な免疫細胞であり、血管新生を促進し、T細胞の機能を阻害することにより腫瘍の免疫抑制を媒介し、腫瘍微小環境におけるT制御細胞のリクルートに寄与するケモカインを分泌し、VEGF発現を介して腫瘍細胞の浸潤を促進することにより、腫瘍の進行に大きく寄与する(図5参照)。TAMは、Th2、Treg細胞、IL-10、TGF-βなどの腫瘍浸潤リンパ球から分泌されるメディエーターによって活性化される(122)。(122)抗腫瘍免疫を低下させることにより、Foxp3+制御性T(Treg)細胞と腫瘍関連マクロファージ(TAM)はともに腫瘍の成長を助ける。研究者らは、TAMとTregが腫瘍免疫の直接的回避を担っていることを同定した。(123)TAMとTregは、部分的に冗長な細胞ネットワークを形成し、腫瘍免疫抑制の頑健性と免疫療法への抵抗性に寄与している。(109, 123)

TAMは腫瘍転移において主要な役割を果たしている(124)。癌関連線維芽細胞は、腫瘍の成長過程で内皮細胞が間葉系に移行するために産生され、熱ショックタンパク質-90α(Hsp90α)を分泌する。(125)腫瘍を促進するTMEを変化させる様々なメディエーターを分泌することで、TAMは腫瘍の増殖を促進することができる。血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、形質転換増殖因子(TGF-)などの血管新生増殖因子、アポトーシスを阻止するNF-kB媒介因子、がん細胞の遊走と転移を促進する血管新生増殖因子(116)などである。(109)TAMはまた、IL-1raのような免疫抑制性サイトカインの放出をアップレギュレートする腫瘍幹細胞性を増加させる。(109, 126)がん細胞の増殖を促す上皮成長因子受容体(EGFR)のような成長因子を放出することで、TAMはがん細胞の増殖を直接促進する可能性がある。(127)肝細胞がんでは、より多くのマクロファージが浸潤することで活性化されたWnt/カテニンシグナル伝達が腫瘍前駆細胞の増殖を促進し、マクロファージを標的的に減少させることでWntを減少させ、腫瘍の増殖を遅らせることができる。(128)

がん細胞のPI3k/Akt経路を制御することで、TAMは腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)のようなアポトーシス促進性サイトカインを阻害する可能性がある。(129)大腸がんや膵管腺がんなどのがん細胞にmiRNAを導入することで、M2マクロファージが産生するエクソソームは悪性腫瘍を拡大する。(130) 転移細胞は、システイン-システインモチーフケモカインリガンド20(CCL20)、マクロファージ炎症性タンパク質-3α(MIP3α)としても知られる)-ケモカイン受容体6(CCR6)軸/経路を用いて単球を引き寄せ、T細胞を抑制することで腫瘍細胞の生存と転移をサポートする転移関連マクロファージ(MAM)に分化させる。(109,115) さらに、TAMはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)やシクロオキシゲナーゼ2型(COX-2)などのいくつかの酵素を放出するが、これらはすべてマトリックスを破壊し、内皮細胞の浸潤を可能にすることによって血管新生を促進するように働く。(131)TAMは腫瘍形成促進性の特徴を持つにもかかわらず、腫瘍細胞を取り込み、NO、活性酸素、IL-12を放出することで腫瘍のアポトーシスを引き起こし、特定の状況下では抗腫瘍反応を促し、腫瘍の増殖を抑えることができる。(132)このことは、免疫抑制性TAMと免疫刺激性TAMが同じ腫瘍内に共存しうることを示唆している。(109, 112, 133)

図5 癌における腫瘍関連マクロファージの役割

(出典:Kumari et al: 出典:Creative Commons Attribution 4.0 International Licenseの下、Kumari et alより転載)。(108)

血小板とがん

血小板は、免疫排除から腫瘍細胞を守り、腫瘍細胞の停止と浸出を促進することによって、転移を成功させ、がん患者の予後を悪化させることに関与している。(134-136)血小板とがん細胞間の直接的なシグナル伝達は、上皮間葉様転移を誘導し、転移を促進する。血小板由来のTGFβと血小板と腫瘍細胞の直接的な接触は、相乗的にがん細胞のTGFβ/SmadおよびNF-κB経路を活性化し、その結果、がん細胞は浸潤性の間葉様表現型に移行し、生体内試験での転移が促進される。(134) 共生的な方法で、腫瘍由来の生理活性分子は血小板の活性化と産生増加を促すことが示されている。(137, 138)

血管新生と転移

血管新生には、新生血管、すなわち既存の血管から新しい毛細血管が形成されることが関与しており、組織の炎症、創傷治癒、腫瘍形成の過程に関連している。ほとんどの腫瘍が0.2-2.0mmの大きさ以上に成長するためには血管新生が必要である。低酸素に反応して解糖をアップレギュレートする役割に加えて、HIF-1αは血管新生を刺激する血管内皮増殖因子(VEGF)の主要な転写因子である。

転移とは、癌細胞が原発巣から周辺組織や遠隔臓器に広がることを表す一般的な用語であり、癌の罹患率と死亡率の主な原因である。転移カスケードを完成させるためには、癌細胞は原発巣から剥離し、循環系やリンパ系に侵入し、免疫の攻撃を回避し、遠くの毛細血管床で外浸潤し、遠くの臓器に侵入し増殖しなければならない。転移のマクロファージ仮説は、転移細胞はマクロファージや骨髄由来の造血細胞と腫瘍細胞との融合によって生じることを示唆している(124)。

がん幹細胞(CSC)

がん幹細胞(CSC)は、1990年代に急性骨髄性白血病(AML)で初めて同定された(139)。さらなる研究により、神経膠芽腫、乳がん、子宮内膜がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、大腸がんなど、さまざまな悪性腫瘍でがん幹細胞が観察された(139-141)。癌幹細胞は全体として、自己複製能、分化能、活性な抗アポトーシス経路、CD44、アルデヒド脱水素酵素、CD133の発現、その他正常組織特異的な体性幹細胞も発現するマーカーなど、独特の重要な性質を持つことが特徴である。(139, 142)

最初は単一の細胞から発生するにもかかわらず、ほとんど全ての腫瘍は非常に不均一になり、異なるマーカーを発現し、増殖細胞と分化度の高い細胞を含むようになる。腫瘍の不均一性は、腫瘍の進行、転移、治療に対する抵抗性、再発の原因となりうる。(143)増殖の速い癌細胞は腫瘍の大部分を占め、癌幹細胞(CSC)の集団は少ない。CSCは幹細胞に似た細胞集団で、腫瘍組織における自己複製能と分化能の特徴を持つ。(144)CSCは機能面では幹細胞に似ているが、幹細胞の自己複製に対する負のフィードバック制御機構がないため、その強力な増殖と多方向への分化能は無制限であり、化学療法や放射線療法中も一定の活性を維持することができる。外部環境が整えば、CSCsは急速に増殖し、腫瘍の形成と増殖を再び活性化する(142)。

CSCsはその機能的特性によって定義され、自己複製を行い、長期間にわたって腫瘍を増殖させ、原発性腫瘍に見られる様々な細胞系列を再現することができる。CSCsは特定の腫瘍微小環境ニッチに存在し、その増殖、再生、分化、幹細胞性の制御に重要な役割を果たす。(143)炎症と低酸素は、CSCの表現型の獲得とその維持を促進する。(143)化学療法は、CSCの生存と腫瘍の再発を支持する腫瘍微小環境の変化を誘導する。

CSCコロニーは成長が遅く、多くの点で正常細胞に似ている。化学療法と放射線療法はすべて分裂の速い癌細胞を殺そうとするが、毛髪、消化管の内壁、骨髄など分裂の速い正常細胞も殺してしまう(13)。さらに、化学療法も放射線治療もCSC集団を刺激する効果があり、抵抗性のある新しい腫瘍細胞を増殖させ、切除されたものの大部分に取って代わる(図1参照)。(13,143,145)Hope博士は、これを「木を剪定して新しい成長を促す」効果のようなものと考えている(まえがき参照)。乳癌の脳転移患者の腫瘍は、癌幹細胞のような細胞に富んでいることが報告されており、脳転移はおそらく幹細胞の特徴を持つ癌細胞の播種によって生じることが示唆されている(146)。膀胱がんでは、化学療法に対する腫瘍細胞の抵抗性は、化学療法のサイクルの間に増殖するように刺激された、サイクルの遅いCSCsによって引き起こされた。(147)CSCsの増殖反応は、化学療法によって死滅したがん細胞によるプロスタグランジンE2(PGE2)の放出によって促進された。モノクローナル遮断抗体やシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤の投与によってPGE2を標的とすると、化学療法抵抗性が弱まり、化学療法のサイクル間にこの経路を標的とすることで、膀胱癌の治療効果が高まる可能性が示唆された。

癌の除去に成功するには、分化した癌細胞とCSCの両方に影響を与える抗癌剤治療が必要である。現在のところ、放射線療法、化学療法、免疫療法を含む従来の治療法は、急速に増殖し分化した細胞を死滅させる。これらの治療法は腫瘍を縮小させるかもしれないが、再発を防ぐことはできない。したがって、急速に増殖する癌細胞と静止しているか増殖の遅い癌幹細胞の両方を標的とする治療法の併用が必要である。(74)

CSCを攻撃する再利用医薬品の追加は優先されるべきであり、化学療法や放射線療法の開始時に行うべきである(13)。(13)CSCを攻撃できる一般的な再利用薬には、緑茶エキス、メラトニン、ビタミンD3、メトホルミン、クルクミン、スタチン(アトルバスタチン)、ベルベリン、メベンダゾール、ドキシサイクリン、イベルメクチン、レスベラトロール、アスピリン、ジクロフェナクホスホジエステラーゼ5阻害薬、オメガ3脂肪酸などがある。(13, 148-151)

化学療法がいかに癌の攻撃性を活性化するか

化学療法のもう一つの問題点は、薬剤が体内の大規模な炎症を活性化することによって、がんをより攻撃的にすることである。化学療法は炎症のマスターコントローラーであるNF-ΚBを活性化し、炎症性サイトカインIL-6を産生する。(152)この化学療法によって誘発される大規模な炎症の増加は、以下のような結果をもたらす: (74)

  • より急速な癌の成長(増殖)を刺激する
  • アポトーシス(プログラム細胞死)に対する抵抗性が増す。
  • 癌の浸潤性、転移性を高める。
  • 血管新生を促進する。
  • 化学療法抵抗性の癌細胞集団を形成する。

これらの知見から、患者は化学療法剤と同時に抗炎症療法を受けるべきであることが示唆される。加えて、このモノグラフに列挙されているほとんど全ての再利用抗癌剤は、標準的な化学療法剤の効果を増強するため、これらの薬剤の投与量を減らすことが可能である。

第3章 がんの予防

前述したように、米国で新たに診断される癌の少なくとも42%は回避できる可能性がある。(11) 癌のリスクを減少させるための最も重要な介入には、禁煙、飲酒の制限(または中止)、栄養状態の改善、時間制限食の採用(絶食と健康的な食事に関するFLCCCガイドを参照)、メタボリックシンドローム/インスリン抵抗性の治療(FLCCCインスリン抵抗性プロトコルを参照)、適度な運動、ビタミンD3の補給などがある。(11)燻製肉や加工肉は、いくつかのがん、特に胃がんに関係していることは明白であるため、避けるべきである(153, 154)。 さらに、発がん性物質の外用、摂取、吸入はできるだけ制限すべきである。(12)

DO-HEALTH試験は、3年間の多施設共同、2×2×2要因デザインの二重盲検ランダム化比較試験で、ビタミンD3(2000IU/日)、および/または海洋性オメガ-3(1日1g)、および/または簡単な家庭用筋力運動プログラムの単独および併用による有益性を検証した。これらは、プラセボや対照運動と比較された(155, 156)。それぞれの介入は個々に癌のリスクを減少させたが、併用は相乗的に癌のリスクを減少させるのに非常に有効であった(調整HRの調整ハザード比は0.39)。否定的な研究として報告されたが、NIHが資金提供したVitamin D and Omega-3 Trial (VITAL)では、ビタミンDのがん死亡率に対する予防効果がさらに裏付けられ、ビタミンD3投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けられた参加者のがんによる死亡率が低いことが報告された(HR、0.72 [95% CI、0.52-1.00])。(157)さらに、他の多くの栄養補助食品もがん予防に非常に効果的であるようである。発表された査読済みの研究では、緑茶カテキンが多くのがんのリスクを減少させることが強く支持されている(158, 159)。(158,159)さらに、メラトニンは健康寿命を延ばし、神経変性疾患のリスクを低下させるなど、多くの健康上の利点がある。

メトホルミンは腫瘍の発生、成長、転移を抑制し、非糖尿病患者にも有効な抗がん剤として認められている。メトホルミンを服用している糖尿病患者は、服用していない通常の非糖尿病患者よりも全死因死亡率が低かった。(160)メトホルミンは、2型糖尿病の男性における前立腺がんのリスクを低下させることが証明されている。(161)メタアナリシスでは、がんの一次予防におけるメトホルミンの役割が検討されており、メトホルミンはがん罹患率全体を有意に減少させることが明らかにされている。(162,163)メトホルミンは、がん発症のリスクが高い患者、すなわち、強い家族歴、がんの既往、遺伝的リスクの増加などでは、追加薬として考慮すべきである。

これらのデータに基づき、我々は、すべての患者に対して、がんのリスクを減らすために以下の介入を行うことを提案する:

  • 禁煙する。
  • アルコールの使用を減らすか制限する。
  • 体重を減らす:健康的な食事を取り入れ、インスリン抵抗性を管理し、時間制限のある食事計画に従う。
  • 加工食品や加工植物油を避ける。(164)
  • 甘い飲料や純粋なフルーツジュースを避ける。(165, 166)
  • ビタミンD3:5000u/日、ビタミンD3レベルに応じて調整する(表3を参照)。
  • オメガ3脂肪酸:2~4g/日。
  • 緑茶カテキン:500~1000mg/日 (158, 167) 緑茶抽出物は空腹時ではなく、食中/食後に摂取する。 (168) 「緑茶」の項の注意事項を参照のこと。
  • メラトニン:0.75~5mg(徐放性/徐放性)を夜間に服用する。(148, 169)
  • メトホルミン:糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、慢性ウイルス感染、喫煙、遺伝のいずれに起因するかにかかわらず、がんのリスクが高い場合はメトホルミンを考慮すべきである。医師の評価、承認、処方が必要である。(推奨用量は1日250~2000mgである)(13)
  • 定期的な有酸素運動レジスタンストレーニングを1日30分行う(ウォーキング、自宅での筋力トレーニングなど)。
  • ストレスを軽減する(瞑想、ヨガ、マインドフルネス運動など)。(170-172)
  • 少なくとも8時間の質の高い睡眠をとる(十分な睡眠衛生を確保する)。(172-175)
  • 既知の発がん物質を避ける(12)

家族性大腸腺腫症(FAP)は、若くして大腸がんを発症する遺伝性疾患である。多くの患者は、致命的な癌発生のリスクを冒すよりも、20歳までに大腸全摘術を受けることを選択する。FAPのマウスモデルにおいて、メベンダゾールとスリンダク(NSAID)の併用はポリープの数を90%減少させた(176)。これらの前臨床所見は、FAP患者だけでなく他の高リスク癌患者に対する臨床試験の検討を支持するものである。ホスホジエステラーゼ-5阻害剤(例えば、シルデナフィル)の使用は、良性大腸新生物の男性における大腸癌のリスク低下と関連している(177)。BRACA1および2変異を有する女性患者は、乳癌発症の生涯リスクが約70%、卵巣癌発症のリスクが20~40%である(178)。これらの患者の管理は複雑であり、個々に対応する必要がある。予防的手術を選択した患者であっても、このモノグラフに示されたガイダンスを考慮すべきである。

第4章 がん治療への代謝的アプローチ

ミトコンドリア補充療法は、原理的には腫瘍細胞により正常なエネルギー代謝と分化状態を回復させる可能性があるが、この治療法が当面利用できる可能性は低い(28, 29)。(28,29)しかしながら、もしがんが主としてエネルギー代謝の疾患であるならば、がん管理の合理的なアプローチは、エネルギー代謝を特異的に標的とする療法に見出すことができる。

代謝補助治療の目標は、がん細胞の生存に重要なエネルギー経路を調節することによって「がん細胞を飢餓状態にする」ことであり、それによってがんの増殖とがん転移(がん患者の90%以上の死因)を抑えることである。従来の化学療法と並行して、代謝をターゲットにした薬剤カクテルを使用することで、素晴らしい結果が得られるという研究結果が発表され、がん治療へのアプローチが生まれている。代謝プロトコルは、主にがん細胞がエネルギーを取り込んで利用する(すなわち「代謝」する)能力を全体的に制限することによって機能するように設計されている。がん細胞のエネルギー基質を飢餓状態にすることで、代謝介入は化学療法や放射線療法に対するがん細胞の防御能力を低下させる可能性がある。代謝プロトコルはまた、がん細胞内の多くの調節不全シグナル伝達経路に作用し、アポトーシス、すなわち「プログラムされた細胞死」を可能にすることで、化学療法や放射線療法がより効果的にがん細胞を死滅させることを可能にするかもしれない。

がんの代謝治療において最も重要で中心的なアプローチは、食事によるカロリー(グルコース)制限である。これに加えて、特定のがん経路を標的とする薬理学的および栄養補助食品的化合物や、「正常な」抗がん免疫を回復させる介入が行われる。

単一の 「魔法の弾丸」は存在せず、複数の介入が相乗的かつ同時に作用してがん細胞死を促進することを強調することが重要である。このアプローチはケアオンコロジークリニックのものと類似しており、特許を取得したMetabolic Oncology COC Protocol™を使用している。このCOC Protocolは、従来の医薬品(メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン、非ステロイド性抗炎症薬)を組み合わせたもので、理論的には、がん細胞がエネルギーを取り込み使用する能力を全体的に制限するように作用する。(179) しかしながら、Jane McLellandの研究(4)と同様に、われわれは、グルコース制限とケトジェニックダイエットを組み合わせた、より広範で的を絞った薬理学的および栄養補助食品的化合物のリストを提案する。

がんに対する代謝的アプローチは、がん治療に対するより、「伝統的」なアプローチの補助的なものとして考慮されるべきである。代謝治療は、より伝統的なアプローチと相乗的に作用し、腫瘍の奏効率を高め、標準的な化学療法の毒性を抑制し、転移のリスクを抑え、全体的なQOLの改善につながる可能性が高い。この併用療法により、標準的な化学療法剤の投与量を減らし、毒性を劇的に軽減することが可能となる(メトロノミック投与、第12章参照)。

食事によるカロリー制限、ケトジェニックダイエット、および 「本物の」食品

多くの研究が、食事によるエネルギー制限は、循環グルコースレベルを自然に低下させ、乳がん、脳腫瘍、大腸がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がんなど、多くの種類の腫瘍の増殖と進行を有意に抑制する一般的な代謝療法であることを示している(180-186)。印象的な証拠の数々は、腫瘍内に発現している特定の遺伝的欠陥に関係なく、食事によるエネルギー制限が多くの腫瘍の増殖速度を遅らせることを示している。(180-186)

オットー・ワールブルク博士によって実証されたように、ほとんど全ての癌細胞は好気性解糖を介した代謝燃料としてグルコースに依存しており(21, 22)、高血糖は腫瘍細胞増殖の強力な促進因子であり、生存率の低下と関連している(187)。カロリー制限を介した腫瘍形成抑制のメカニズムはまだ明確に特定されていないが、成長シグナルやサーチュイン経路の変化だけでなく、カロリー制限によって誘発されるエピジェネティックな変化が関与している可能性がある。(188)

インスリン抵抗性は、がんの発生と増殖に大きな役割を果たしている(189)。したがって、インスリン抵抗性を回復させることは、がん患者における大きな目標である。食事によるエネルギー制限は、IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1αシグナル伝達経路を特異的に標的とする。このシグナル伝達経路は、細胞増殖、アポトーシスの回避、血管新生など、いくつかのがんの特徴の根底にある。IGF-1の産生は成長ホルモン(GH)によって刺激され、カロリー制限によって抑制されることから、カロリー制限の保護効果において中心的な役割を果たしている可能性が示唆される。この点に関して、GH受容体に変異を持つヒト(ラロン症候群として知られる)は血清IGF-1濃度が低く、がん発症のリスクが著しく低い。(188)グルコースの減少は、インスリンを減少させるだけでなく、腫瘍細胞の代謝と成長を促進するのに必要なIGF-1の循環レベルも低下させる。

食事によるエネルギー制限は、炎症と腫瘍血管新生に関与するシグナル伝達経路を標的とする。実際、カロリー制限は腫瘍の血管新生と炎症を標的とするシンプルで効果的な治療法と考えられている。カロリー制限は、解糖を制御する複数の遺伝子と代謝経路のダウンレギュレーションをもたらす。食事によるエネルギー制限は、循環グルコースレベルを低下させるだけでなく、脂肪酸とケトン体(β-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸)の循環レベルを上昇させる。脂肪、特にケトン体は、カロリー制限下では主要な代謝燃料としてグルコースに取って代わることができる。これは、飢餓の期間中にタンパク質を節約するために進化した、保存された生理学的適応である。しかし、多くの腫瘍では、ケトン体をエネルギーとして代謝するのに必要な遺伝子や酵素に異常がみられる。ケトン体の増加は、腫瘍増殖の主要な原動力である血中グルコースレベルと解糖を抑制できることがよく知られている。エネルギー源を炭水化物からケトン体へ移行させることは、正常細胞の代謝効率を高めつつ、解糖依存性腫瘍細胞のエネルギー代謝を標的とする簡単な方法である。ケトン体と脂肪酸をエネルギーとして代謝するには、ミトコンドリア内膜の完全性と効率的な呼吸が必要であるが、腫瘍細胞にはこれがほとんど欠けている。絶食条件下では、脳の主なエネルギー源として脂肪酸からケトン体が肝臓で産生される。ケトン体は細胞質で解糖経路をバイパスし、ミトコンドリアで直接アセチルCoAに代謝される。

ケトン体はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、腫瘍の成長を抑える可能性がある。さらに、ケトン体のβ-ヒドロキシ酪酸は内因性のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用し、酸化ストレスから保護する下流のシグナル伝達をもたらす(190-193)。血糖値を下げ、血中β-ヒドロキシ酪酸を上昇させるカロリー制限は、リン酸化NF-kB(p65)の核発現、リン酸化IkBの細胞質発現、総IkB発現、活性化NF- kBのDNAプロモーター結合活性を低下させる(194)。(194)NF-kBは腫瘍微小環境における炎症の主要な促進因子である。

Chiらによるランダム化比較試験では、カロリー制限食を6カ月間続けることで、前立腺癌の成長を遅らせるという治療効果が得られることが述べられている(195)。(195)対照群の男性には食事の変更を避けるよう指導したのに対し、カロリー制限群の男性には栄養士から食事の炭水化物を20g/日未満に制限するよう指導した。著者らは、3カ月後および6カ月後の血清ケトン体(3-ヒドロキシ-2-メチル酪酸)濃度の上昇が、前立腺がんの増殖速度の指標である前立腺がん抗原倍加時間の有意な延長(p<0.0001)と関連していることを発見した。

これらの所見は、ケトン体の上昇が腫瘍増殖の抑制に関連するという概念を支持するものである。

化学療法と放射線療法を終了した後のケトン食は、転移性非小細胞肺癌患者の長期生存と関連していることがさらに報告された。(196)ケトジェニック食による膠芽腫患者の 「長期」生存が報告されている。(196, 197)さらに、治療的ケトーシスが従来の化学療法薬、放射線照射、手術と相乗的に作用してがん管理を強化し、その結果、無増悪生存期間と全生存期間の両方を改善できることを示す証拠もある。(197)さらに、治療的ケトーシスは、本書で検討した再利用抗がん剤と相乗的に作用する可能性が高い。治療的ケトーシスには、血中グルコース<90mg/dl、血中ケトン体>2mmol/lが必要で、Glucose-Ketone Index<2を目指す(198)。カロリー制限のセクションのGlucose-Ketone Index Calculatorを参照のこと。カロリー制限ほど多くの腫瘍関連シグナル伝達経路を同時に標的とできる薬剤は知られていない。従って、エネルギー制限は、食事によるエネルギー制限よりも毒性が強く、費用がかかり、一般的に治療作用が集中的でない従来の化学療法や放射線療法の補助療法として費用対効果の高い療法となりうる。

Seyfried博士は言う: 「ヒトの転移性癌の多くはマクロファージの特徴を複数持っている。われわれは、マクロファージの特徴を持つ腫瘍細胞は、増殖のためにグルタミンに大きく依存していることを発見した。我々は、グルコースとグルタミンの長期間の制限下で非常に長く生存できる腫瘍細胞をまだ発見していない。さらに、成長代謝産物としてグルコースやグルタミンのいずれかに取って代わる脂肪酸やケトン体もまだ見つかっていない。従って、がん管理を成功させるためには、栄養ケトーシス状態に置きながら、グルコースとグルタミンを同時に制限することが不可欠となる。

食事によるエネルギー制限と抗糖化抗がん剤は、増殖の大部分を解糖とグルコースに依存する多くの腫瘍に対して治療効果を発揮するだろうが、これらの治療アプローチは、エネルギーとしてグルコースよりもグルタミンに大きく依存する腫瘍細胞に対しては効果が低い可能性がある。グルタミンは多くの腫瘍細胞、特に造血系や骨髄系の細胞にとって主要なエネルギー代謝産物である。緑茶ポリフェノール(EGCG)は、低グルコース条件下でグルタミン酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害することにより、グルタミン代謝を標的とする(以下のセクションを参照)。(158,199-203)さらに、メベンダゾール、クルクミン、レスベラトロールはグルタミノリシスを阻害する。(13,204)膠芽腫、乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫は、エネルギー源としてグルタミンを利用している可能性がある。(13)

リアルフード: バンティング食

患者には、加工食品ではなく「本物の食べ物」を食べることが強く勧められる。食べ物のように見えるなら、それは食べ物である可能性が高い。箱や紙パックに入っていて、食品表示があり、化学物質や添加物の長いリストがあり、複雑な名前がついていれば、それは食品ではない。加工食品中毒は「薬物使用障害」(SUD)として認められており、そのように扱われるべきである。

(205)動物実験では、砂糖と果糖はコカインやヘロインよりも中毒性が高く、炭水化物中毒者はSUD患者の行動の多くを示した。(205)

低炭水化物-高脂肪(LCHF)食パターンはがん患者にとって特に重要である。すでに述べたように、低炭水化物ケトン食は血糖値をコントロールするのに不可欠である。さらに、水溶性食物繊維と不溶性食物繊維の両方と発酵食品を多く含む実食は、マイクロバイオームを正常化するために重要である。マイクロバイオームの変化は、腫瘍形成と腫瘍増殖の両方に重要な役割を果たしている。腸内細菌叢の変化は化学療法薬に対する抵抗性と関連しているが、一方で正常な微生物叢を回復させると抗がん剤に対する反応が改善する。(206-209)抗生物質は重篤な腸内細菌叢異常を引き起こす;これは癌のリスク上昇と化学療法に対する反応性の低下と関連している。(210, 211)

バンティング・ダイエットは理想的なリアルフード・ダイエットの基準に近い。(212-214) ビクトリア朝の葬儀屋であったウィリアム・バンティング(1796-1878)は、低炭水化物食の父とみなされている。1863年、バンティングはLetter on Corpulence, Address to the Publicという小冊子を書いた。(212, 214) それは個人的な証言の形で公開書簡として書かれたものであった。バンティングは、過去に失敗した断食、ダイエット、スパ、運動療法をすべて説明した。これまで失敗した試みは、さまざまな医学専門家の助言によるものだった。そして彼は、別の医学専門家の助言に従って、ようやく効果があった食生活の変化について述べた。”私の親切で大切な医学顧問は肥満の医者ではなく、別の病気の治療で名声の頂点に立っている。彼の食事は肉、緑黄色野菜、果物、辛口のワインであった。砂糖、糖質、でんぷん、ビール、牛乳を避けることに重点を置いていた。バンティングのパンフレットはその後何年も人気を博し、現代のダイエットのモデルとして使われることになる。

バンティングの食事は主に動物性タンパク質(鶏肉、卵、魚を含む)、飽和動物性脂肪(ラード、アヒルの脂肪、バターを含む)、ココナッツオイル、オリーブオイル、マカダミアオイル、若干のチーズと乳製品、若干のナッツ類と種子類、主に地上で栽培された新鮮な野菜、そして若干のベリー類で構成されている。(213)バンティング・ダイエットでは、「ファーストフード」だけでなく、加工された「食品」、包装済みの「食品」、箱入りの「食品」もすべて排除する。砂糖、果糖、麦芽糖、穀物製品(小麦、大麦、オート麦、ライ麦)、大豆製品を含む食品はすべて除外する。(213)大豆製品は遺伝子組み換えの有害な非食品である。(213)すべての種子油(キャノーラ、ヒマワリ、ベニバナ、綿実油、大豆)を健康的な飽和脂肪に置き換える。高脂肪乳製品は推奨されるが、脱脂乳製品や無脂肪乳製品は推奨されない。

がん悪液質の管理

がん患者の高い割合が栄養障害であり、栄養不良のリスクがある(215)。がん関連悪液質は、骨格筋および脂肪組織の特異的な減少を伴う体重減少を特徴とする疾患である(216, 217)。これは、負のタンパク質およびエネルギーバランスによって特徴づけられる。がん悪液質は、食物摂取量の減少と、エネルギー消費量の増加、過剰な異化、炎症などの代謝の変化との様々な組み合わせによって引き起こされる。(216)がん悪液質は、体重減少が5%を超えるか、BMIが20未満で体重減少の程度が2%を超えるか、またはサルコペニアと一致する骨格筋指数(男性7~26kg/m²未満;女性5~45kg/m²未満)と定義される。 218)がん悪液質は、身体機能の低下、抗がん療法に対する耐容能の低下、および生存率の低下と関連している。(216, 217)がん性悪液質は進行がん患者によくみられる。

治療戦略は、共存する治療可能な因子に対処することである。がん悪液質の治療は、患者の状態やライフスタイルに応じて継続可能な方法を選択すべきである。運動プログラムを完了できる進行がん患者は、身体機能とQOLの改善を示す(がん治療のための生活習慣介入に関するセクションの運動[介入2]を参照のこと)。進行がん患者を対象としたRCTでは、栄養療法単独では体重、QOL、生存に対する一貫した有効性は実証されていない(219, 220)。それでもなお、栄養密度の高い1日3食の食事(バンティングダイエットに従う)を推奨する。間欠的絶食/時間制限食は避けるべきである(化学療法中を除く);しかしながら、患者は食間の間食を避けるべきであり、(睡眠中のオートファジーを促進するため)睡眠前3~4時間以内の食事は避けるべきである。

さらに、植物性タンパク質、スーパーグリーン、オメガ3脂肪酸、ビタミン、アダプトゲンハーブ、プロバイオティクス、食物繊維、キノコ類、ベリー類などのスーパーフードを含む完全栄養の「シェイク」を勧める(Ka’Chava™ www.kachava.com/や 310 Shakes™ 310nutrition.com/など)。通常のプロテインシェイクよりも、こうした「スーパーフードシェイク」が好まれる。経管栄養はQOLに悪影響を及ぼす可能性があるため、避けるべきである。

悪液質に対する薬理学的療法は、有効性に限界があり、悪液質患者の著しく減少した筋肉量を改善することは困難である。(217) グレリン受容体作動薬であるアナモレリンは、現在、限られた国でがん性悪液質の適応で使用可能な唯一の薬物である(221)。しかし、アナモレリンは腫瘍の増殖を促進するIGF-1を上昇させることが報告されている(222)。

間欠的絶食、オートファジー、およびがん

[より詳細な情報については、『FCCC Guide to Fasting and Healthy Eating』を参照されたい。]

断食は、免疫系の恒常性を促進し、ミトコンドリアの健康を改善し、幹細胞の産生を増加させる大きな効果がある。(223-227)断食は、損傷したミトコンドリア(マイトファジー)、誤った折り畳み方や異物となったタンパク質、損傷した細胞(オートファジー)の除去を促す。断続的な絶食/時間制限食は、オートファジーを活性化する唯一で最も効果的な方法である。しかし、がんにおける間欠的絶食とオートファジーの役割は複雑である(下記参照)。

2016年のノーベル生理学・医学賞は、1990年代にオートファジーの形態学的・分子的メカニズムを最初に解明した大隅良典氏に授与された。(228, 229) マクロオートファジー(本明細書ではオートファジーと呼ぶ)は、高分子の細胞内リサイクル、損傷した小器官やミスフォールディングしたタンパク質のクリアランスを行い、細胞の恒常性を確保するための保存されたリソソーム分解経路である。(230)オートファジーの機能不全は、癌を含む多くの疾患の一因となっている。しかし、オートファジーは腫瘍の発生段階や種類によって、腫瘍を抑制したり促進したりする。がん治療のためにオートファジーを調節することは、現在熱心に研究されている治療法である。

オートファジーの際、細胞質構成成分(損傷タンパク質、ミスフォールドタンパク質、外来タンパク質)はオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞に取り込まれ、その後リソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこで荷物は分解または再利用される(図6参照)。オートファジーは、生理的条件下では基礎レベルで起こるが、低酸素、栄養欠乏、DNA損傷、細胞毒性物質などのストレス刺激に応答して、アップレギュレートされることもある(230)。オートファジー過程を仲介する分子機構は、高等真核生物において進化的に保存されており、特定の遺伝子(ATG遺伝子)によって制御されている。

間欠的絶食/時間制限食は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、II型糖尿病の治療に最も効果的な治療法である。断食は、健康寿命を延ばし、多くの慢性疾患の症状を緩和し、治癒させ、心血管疾患や癌を予防するという、さらなる利点がある(231)。(231)間欠的断食の代謝効果は数多くあり、インスリン感受性の向上、血糖値の低下、インスリンレベルの低下、インスリン様成長因子の低下、サーチュイン経路の活性化、オートファジーの活性化などが含まれる。間欠的絶食は、オートファジーを活性化する最も効果的な手段であり、その有益な効果の多くを占めている。オートファジーは癌の発生を予防する上で重要な役割を果たすと思われるが、逆説的に癌細胞の増殖を促進する可能性もある。いったん腫瘍が形成されると、オートファジーの主な機能は、低酸素、栄養や成長因子の欠乏、損傷刺激などの細胞ストレス因子に対処する手段を提供することであり、その結果、腫瘍の適応、増殖、生存、播種を可能にする。オートファジーは、高分子や欠陥のある小器官を分解することにより、代謝産物を供給し、ミトコンドリア機能をアップレギュレートし、常にストレスのかかる環境下でも腫瘍細胞の生存能力を支えている。がん細胞は、増殖のためにエネルギーと高分子の構成要素に対する代謝要求が高まっており、栄養を再利用するためにオートファジーのレベルが上昇している。(232)しかしながら、逆説的ではあるが、過剰なオートファジーはがん細胞の死につながる可能性がある。(233)ここに挙げた再利用薬(ビタミンD、ホスホジエステラーゼ阻害薬など)の多くは、オートファジー経路を活性化することによって腫瘍細胞死を促進することが証明されている。

図6 オートファジー経路(出典:Mobeen Syed博士)

齧歯類の研究は限られており、ヒトを対象とした研究では、間欠的絶食が癌の進行を調節する独立した効果を評価したものはない。高脂肪駆動閉経後乳癌モデルマウスの研究では、間欠的絶食は、カロリー制限や体重減少のない自由摂取マウスと比較して、腫瘍の発生、進行、転移を顕著に抑制した(234)。(234)この間欠給餌の有益な効果は、おそらく少なくとも部分的には、インスリンシグナルの減少によって媒介された。(234)その他の動物モデルでも、間欠的絶食が癌の進行に有効であることが証明されている(235-237)。

最近の試験管内試験および生体内試験モデルでは、グリオーマ、神経芽腫、黒色腫、線維肉腫および乳癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌および肺癌のモデルにおいて、絶食がシスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、オキサリプラチン、ソラフェニブ、ミトキサントロン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミドおよびチロシンキナーゼ阻害剤に対する化学療法反応を改善することが示された。(230)

興味深いことに、絶食と細胞傷害性薬剤の併用は、正常細胞と癌細胞で差のある反応を引き起こし、これは差次的ストレス抵抗性(DSR)として知られる現象である。DSRでは、正常細胞は栄養が欠乏すると維持経路を優先し、成長因子シグナル伝達を不活性化する。一方、がん細胞はがん遺伝子の活性化により、ストレス抵抗性経路を抑制しないため、細胞毒性治療に弱くなる。間欠的絶食と抗がん剤の併用は有望な結果であるが、その分子メカニズムは完全には明らかになっていない。結腸癌モデルにおいて、間欠的絶食はマウスの体重を永久に減少させることなく腫瘍の増殖を抑制し、腫瘍関連マクロファージのM2分極を減少させた(238)。(238)乳がん、黒色腫、神経芽細胞腫の動物モデルにおいて、間欠的絶食サイクルを化学療法と併用すると、腫瘍増殖が抑制され、全生存期間が延長した。(239)

オートファジーはがん細胞の細胞保存経路であり、がん細胞に必要な代謝基質を提供するものである可能性がある。実際、オートファジーを阻害する薬剤は腫瘍細胞の増殖を抑える可能性がある。(240-244)間欠的絶食は、腫瘍細胞の増殖を制御する可能性のある多くの代謝効果を持つが、腫瘍細胞においてオートファジーを活性化するという事実は問題かもしれない。その結果、断食とオートファジーの亢進の役割は、確立したがん患者においては複雑である。動物モデルでは、いくつかの腫瘍モデルにおいて間欠的絶食の有益性が証明されているが、ヒトにおける臨床データは不足している。しかし、ヒトでは、オートファジーが活性化するのは絶食後約12〜16時間後であることから、絶食が12時間を超えない限定的な形態の間欠的絶食(時間制限食)が適切な妥協点であると考えられる。すなわち、i)化学療法や放射線療法を受けている患者、ii)肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病のインスリン抵抗性患者である。インスリン抵抗性の患者は、インスリンの循環レベルが高い。インスリンは腫瘍の強力な増殖因子であり、インスリンレベルを下げることはオートファジーへの影響を相殺する可能性がある。時間制限摂食(間欠的絶食)は理論的にはがん細胞の増殖を促進する可能性があるが、この概念はがん患者では観察されていない。さらに、24〜96時間という長時間の絶食は、がん患者において忍容性が高く、QOLと疾患症状を改善するようである(12)。このデータは、間欠的絶食へのアプローチは、がん患者において各患者の反応に応じて個別化されるべきであることを示唆している。

がんに対するインスリン増強療法?

In vitroの研究では、インスリンが化学療法薬の効果を増強する可能性が示唆されている(245)。

しかし、この概念を支持する臨床研究はない。さらに、このような治療は危険であり(重篤な低血糖を引き起こす)、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性があるため、逆に危険である。インスリンは、がん細胞における細胞内グルコース取り込みと分裂促進シグナル伝達カスケードを担っており、細胞増殖、生存、浸潤、血管新生、免疫調節、化学療法抵抗性を促進する可能性がある(本書で概説)。(246)腫瘍細胞は、正常な効果と比較して、細胞表面に有意に多くのインスリン受容体を発現している。(12)インスリンはさらに解糖を促進し、がん細胞に代謝燃料を供給する!それではなぜ、インスリンとブドウ糖の使用はがん患者の転帰を改善し、がん治療の脱スケーリングを促進すると主張する医療者がいるのだろうか?(74, 247)

癌患者に対するインスリン増強療法(IPT)および低用量化学療法併用療法(IPTLD)の支持者は、インスリン受容体が癌細胞に多く発現しているため、周囲の健常組織に対する癌細胞の化学療法薬に対する伝染性がインスリンによって高まると主張している(246)。他の支持者は、抗がん剤はグルコースと同じメカニズムで細胞に入り込むとし、グルコース輸送と多剤取り込み輸送を混同している。

インスリン増強療法を評価した臨床試験は2つしか発表されていない。Damyanovらは16人の去勢抵抗性前立腺癌患者を登録し、インスリン(0.4U/kg)とドセタキセルまたは非標準的薬剤の併用療法を行った(246)。インスリンと化学療法を受けた患者の転帰は不良であった(生存期間中央値11カ月、18.9カ月)。2番目の前向き研究では、転移性乳癌患者30人を対象にメトトレキサートの反応性と毒性を検討した。(248)メトトレキサート単独投与群に比べ、メトトレキサート+インスリン投与群では病勢が安定する頻度が高いと報告されたが、患者中心の転帰は示されていない。

インスリン治療と細胞内糖濃度の上昇は、腫瘍の進行と化学療法抵抗性の両方を促進するという科学的証拠があるため、インスリン増強療法を推奨することはできない。(246)

第5章 がん治療のための代謝および生活習慣への介入

1. 糖質管理とケトジェニックダイエット

飽和脂肪酸とオメガ3脂肪酸を多く含む糖質制限食(炭水化物1日当たり25g未満)が推奨される(ケトジェニック食)。すべての加工食品を避ける(より詳細な指針はFCCC Guide to Fasting and Healthy Eatingを参照)(164) 現在のドグマに反して、飽和脂肪酸は「健康的」であるが、加工されたオメガ6系植物油は避けるべきである(下記参照)(249, 250) 血糖指数の高い食品は避け、血糖曲線を平坦にする「ハック」に従う(下記参照)(251)

血糖値の変化を追跡するには、持続血糖モニター(CGM)が不可欠である。患者は、血糖値を急上昇させる可能性のある食物を特定(および回避)するために、正確な記録をつけなければならない。ベースライン血糖値は50~80mg/dl(2.7~4.4mmol/l)、食後血糖値は120mg/dl(6.6mmol/l)未満を目標とする。理想的な血糖曲線は平坦で、食後に血糖が20mg/dl以上上昇しないことである。さらに、患者がケトーシスに入ったことを確認するために、血中ケトン測定器(β-ヒドロキシ酪酸の血中濃度)を使用することが推奨される(正常値<0.5mmol/l)。血中ケトン濃度は2mmol/l以上が理想的である。最適な治療範囲は3~5mmol/lである。空腹時と運動時の血糖値とケトン体の変化を追跡することが重要である。治療的ケトーシスには、血中グルコース<90mg/dl、血中ケトン体>2mmol/lが必要で、グルコース・ケトン指数(GKI)<2を目指す(198)。

GKIは keto-mojo.com/glucose-ketone-index-gki/

perfectketo.com/glucose-ketone-index-calculator/

グリセミック指数

グリセミック指数は、食品が血糖値の上昇を引き起こす速度と急上昇の度合いに基づいて食品に割り当てられる値である。グリセミック指数は食品を0から100の間でランク付けする。純粋なブドウ糖には任意に100という値が与えられ、これは2時間後の血糖値の相対的な上昇を表している(図7参照)。特定の食品のグリセミック指数は、主にそれが含む炭水化物の量と種類によって決まる(表2参照)。グリセミック指数(GI値)が低い食品は、グルコースをゆっくりと安定的に放出する傾向がある。グリセミック指数が高い食品はグルコースを急速に放出する。グリセミック指数は個人差があることに注意すべきである。(252, 253) CGMを使用すると、さまざまな食品のグルコース上昇(グリセミック指数)を個別に評価することができる。

図7:グリセミック指数の高い食品と低い食品の血糖プロファイル(出典:Glycemic Index Foundationより引用)

何を食べ、何を食べないか

肥満、メタボリックシンドローム、Ⅱ型糖尿病、がん、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患などを減らすための最も重要な介入は、加工食品ではなく本物の食品を食べることである(164, 205, 254)。見た目が食品であれば、それは本物である。箱に入っていたり、食品ラベルが貼ってあれば、加工食品である可能性が高い。製品のラベルに記載されている原材料の数が多ければ多いほど、また、奇妙で発音しにくい名前の化学物質が多ければ多いほど、その製品はより加工されていることになる。最近のエビデンスによると、加工食品はそれ自体がインスリン抵抗性を引き起こす可能性があるという。(255)

健康的な食品には次のようなものがある:

  • 野菜全般(特にアボカド、アブラナ科の野菜と葉野菜)
  • ナッツ類(アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ピスタチオ)
  • ピーナッツバター(ただし、白パンとブドウゼリーは避ける!)、チアシード
  • 魚(天然の新鮮な魚、特にアラスカ産/太平洋産のサーモンとイワシ)
  • 鶏胸肉(放し飼い、ホルモン剤、抗生物質不使用)
  • 卵(卵の評判が悪い!放し飼いの「オーガニック」卵を推奨する
  • 肉(牧草飼育、ホルモン剤不使用、加工肉は避ける)
  • ブルーベリー(インスリン抵抗性がある場合は量を制限する)
  • 砂糖や人工甘味料よりステビア(エリスリトールなし)を選ぶ。

表2:特定の食品のグリセミック指数(出典:FLCCC)

グルコース曲線を平坦にする

糖質制限/ケトジェニック・ダイエットや時間制限食とは別に、いくつかの簡単な介入法(ハック法)は、がんの燃料となる高グルコース・スパイクを防ぐ。ジェシー・インチャウスペ著『グルコース革命』は非常にお勧め、血糖曲線を平坦にするための介入方法について、以下のような詳細が記載されている(251) 。

食品を正しい順番で食べる

野菜(緑黄色野菜/食物繊維)を最初に食べ、タンパク質と脂肪を次に食べ、デンプン(糖質)を最後に食べる。これにより、胃の排出が遅くなり、ブドウ糖の分解と吸収も遅くなる。果物は最後に食べ、必ず食物繊維を先に食べる。食事の最初にパン(でんぷん)を食べない。

  • すべての食事はサラダか緑黄色野菜から始める。サラダのドレッシングにはオリーブオイルと酢を使う。
  • 食物繊維のないでんぷん質の食品は避ける。
  • フルーツジュースやスムージーは、グルコースを大きく上昇させるので避ける。
  • 朝食を抜く。朝食は砂糖やでんぷん質を食べるのに最も悪い時間帯である。朝食にシリアルを食べると、グルコースが急激に上昇する。
  • 一日を通して間食を避ける
  • でんぷんや甘いものを食べる前に、大さじ1杯の酢を背の高いコップ1杯の水に混ぜて飲む。リンゴ酢がおすすめだ。酢に含まれる酢酸は、デンプンの酵素分解を減少させ、グリコーゲン合成(およびグルコース取り込み)を増加させ、脂肪酸酸化を増加させる。(256-259)酢は、デンプン食の20分後までに摂取しても効果がある。リンゴ酢は通常殺菌されていないので、妊娠中は避けるべきである。
  • 酢がすぐに手に入らない場合は、でんぷん質のものや甘いものを食べる前に、食物繊維の錠剤(特にグルコマンナンの錠剤)を数錠摂取する。
  • でんぷん質の食品を食べてから1時間以内に、20分程度のウォーキングをする。運動中、筋肉はミトコンドリアの酸化能力を高めながら、エネルギーとしてグルコースを取り込む。(260-262)ジムに通ったり、レジスタンス運動をするのも一つの方法である。職場で階段を数段上るのも選択肢の一つである。座りっぱなしの場合は、シッティングカーフレイズ(ヒラメ筋ポンプ)を行う。食後グルコースを約50%減少させ、高インスリン血症を抑制し、脂質代謝を改善することが証明されている。(263)食事をしていない状態で運動をすると、つまり絶食状態で運動をすると、肝臓は筋肉のミトコンドリアに燃料を供給するために血液中にグルコースを放出する。これは、コルチゾール、エピネフリン、ノルエピネフリン(グルカゴンは減少している)の放出の増加、すなわち有害なストレスホルモンの放出によって媒介される。食前に運動する場合は、通常のプロテインシェイクの代わりに、植物性タンパク質、スーパーグリーン、オメガ3脂肪酸、ビタミン、適応ハーブ、プロバイオティクス、食物繊維、スーパーマッシュルーム、ベリー類などの「スーパーフード」を含むシェイク(例:Ka’Chava™ www.kachava.com/、310 Shakes™ 310nutrition.com/collections/mealreplacement-shakes)をお勧めする。

「正常な」マイクロバイオームを確立する/回復させる

マイクロバイオームは血糖値とインスリン感受性に顕著な影響を及ぼす。(264-270)正常なマイクロバイオームを確立することは、血糖値を調整し、インスリン感受性を改善するために重要である。さらに、マイクロバイオームの変化は、腫瘍形成と腫瘍増殖の両方に重要な役割を果たしている。正常なマイクロバイオーム」を確立するために、以下の提案を実践しよう:

  • 多様な食品を食べる
  • 野菜、豆類、豆をたくさん食べる。
  • ヨーグルト(無糖)、ケフィア、リンゴ酢、コンブチャ、ピクルス、ザワークラウト、テンペ、キムチなどの発酵食品を食べる。
  • ポリフェノールが豊富な食品(色の濃い果物)を食べる。レスベラトロールのサプリメントを摂る。
  • プレバイオティクス食物繊維を摂る。グルコマンナンはこんにゃくの根から作られる食物繊維(水溶性と不溶性)である。
  • 不溶性と水溶性の食物繊維を多く含むチアシードを食べる。
  • 砂糖や甘味料を控える。
  • ストレスを減らす。
  • 不必要な抗生物質の服用を避ける。
  • 間食をやめる。
  • 定期的に運動する。
  • 屋外の自然界で過ごし、何百万もの微生物(その多くはマイクロバイオームの多様性に有益である)に触れる。
  • 十分な睡眠をとる。

飽和脂肪とコレステロールのデマ

コレステロール-飽和脂肪酸デマ(249, 271, 272)は1960年代に広まり始めた。

アンセル・キーズ博士は、飽和脂肪酸と高コレステロールが動脈硬化性心疾患の主な原因であるという考え方、いわゆる食事-心臓仮説を広めた(273, 274)。この考え方は、多くのランダム化比較試験を含めて精力的に研究され、説得力を持って誤りであることが証明された(249, 275, 274)。(249, 275, 276)実際、飽和脂肪酸を植物油(リノール酸)の多い食事に置き換えると、死亡率、心血管疾患、冠動脈性心疾患の割合が高くなり、癌のリスクも有意に増加した(277)。

健康に良い油と悪い油

リノール酸を多く含む種子油は避ける。リノール酸はオメガ6脂肪酸の一種で、私たちの体に必要な量はわずかである。残念なことに、種子油を使った食品を過剰に摂取しているために、多くの人が望ましいリノール酸量の10倍ものリノール酸を摂取している。リノール酸の摂り過ぎは、炎症、肥満、心臓病、その他の好ましくない状態に関連している。したがって、避けるべき:

  • 大豆油
  • トウモロコシ油
  • 綿実油
  • ひまわり油
  • ゴマ油
  • グレープシードオイル
  • サフラワー油
  • 米ぬか油
  • マーガリン

代わりに、以下のようなヘルシーな油脂を選ぶこと。高品質のものだけを使い、製造年月日と賞味期限を確認すること。

  • オリーブオイル(オレイン酸、オメガ9系一不飽和脂肪酸)。オリーブオイルは煙が出るほど加熱しないこと。
  • アボカドオイル(オレイン酸、オメガ9系一不飽和脂肪酸)
  • ココナッツオイル(中鎖脂肪酸)
  • 亜麻仁油(α-リノレン酸、ALAオメガ3)
  • クルミとピーカンのオイル;腐敗を防ぐため冷蔵保存が必要である。
  • バター(飽和脂肪酸)

2. 運動(有酸素運動とレジスタンストレーニング)

運動、健康的な食事、ストレス軽減に重点を置いた生活習慣の改善は、がんによる死亡リスクの低下と生活の質の改善に大きな役割を果たす。(278, 279)すでに述べたように、肥満とメタボリックシンドロームはがん患者の死亡リスクを高める。早期乳癌を対象とした研究では、メタボリックシンドロームの患者は、そうでない患者に比べて遠隔転移のリスクが有意に高かった(HR 2.45,95%CI 1.24-4.82)。(280)

がん治療中の患者には、有酸素運動とレジスタンストレーニングの両方を組み合わせた定期的な運動が推奨される。ウォーキング、高強度インターバルトレーニング(HIIT)、サイクリング、水泳などの有酸素運動は、全般的な心血管系体力を向上させ、疲労の軽減、不安や抑うつの減少による認知や気分の改善など、QOLの指標を改善する。(281-286)レジスタンストレーニングは除脂肪体重(筋肉量)を維持し、インスリン抵抗性を低下させ、グルコースコントロールを改善し、サルコペニアはがん患者における主要な予後不良因子であるため、全生存期間を延長させる重要な因子となりうる。(287)

CARE(Combined Aerobic and Resistance Exercise:有酸素運動とレジスタンス運動の併用)試験では、乳がん化学療法中に実施する運動の種類と量を比較した。(288) この研究では、有酸素運動とレジスタンス運動を50~60分間組み合わせて週3回実施した場合、有酸素運動のみを実施した場合と比較して、患者報告アウトカムおよび健康関連の改善が有意にみられた。特定のがん種に焦点を当てたメタアナリシスでは、補助化学療法および/または放射線療法を受けた乳がん、化学療法を受けた大腸がん、化学療法を受けた肺がん、放射線療法を受けた前立腺がん、および血液悪性腫瘍での有益性が報告されている。(281) 22件のプロスペクティブコホート研究のメタアナリシスでは、乳がん診断後にレクリエーション的身体活動に参加していると報告した女性では、乳がん死亡率が有意に低下していた(HR 0.59,95%CI 0.45-0.78)。(289)

患者には、主要筋群のエクササイズを含む週2~3回の筋力トレーニングセッションとともに、少なくとも週5日、少なくとも30分の中強度の身体活動、または75分の強度の運動を行うよう奨励すべきである。(278,286)しかし、より多くの運動時間(より活発な運動は含まない)を行うことで、有益性が増す可能性がある。2つの解析で、身体活動に従事する週当たりの時間と乳がん死亡率との間に実質的な逆量反応効果が示された。(290, 291)ウォーキング、特に日光の下でのウォーキングは、身体的、感情的、心理的に非常に有益である。(292, 293)

3. ストレス軽減と睡眠

ストレスに関連する心理社会的因子とがんの転帰との関連については、多くの研究がなされている。(294) このデータは、がんと診断された患者において、心理社会的ストレスががんの高い発生率および生存率の低下と関連していることを示している。(294) 患者がストレスを軽減する活動(瞑想、ヨガ、マインドフルネス運動など)に取り組み、少なくとも8時間の質の高い睡眠をとる(十分な睡眠衛生を確保する)ことが決定的に重要である。(170-175, 295)

アダプトゲンとはストレスに対抗するためのハーブである。これらのハーブは生理的プロセスを正常化し、身体がストレスに適応するのを助ける。アーユルヴェーダ医学(インド原産の伝統医学)では、アシュワガンダが安全で効果的なアダプトゲンであることが証明されている。ランダム化比較試験では、ストレスの軽減、認知や気分の改善、睡眠の質という点で有意な効果が示されている。(296-298)二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験では、慢性的なストレスを抱える参加者をアシュワガンダ抽出物(300mgを1日2回)とプラセボに無作為に割り付け、60日間投与した。(299)60日後、積極的治療群の参加者は、ストレススコアが44%(p< 0.001)減少し、コルチゾールレベルが28%(p< 0.001)減少した。同様の研究で、アシュワガンダは不眠症患者の睡眠の質を著しく改善した。(300) 12のRCTのメタアナリシスでは、アシュワガンダのサプリメントは、プラセボと比較して、不安(p=0.005)とストレスレベル(p=0.005)を有意に減少させることが示された。(301)この研究では、非線形の用量反応分析により、アシュワガンダのサプリメントは、不安に対しては1日12,000mgまで、ストレスに対しては1日300~600mgまで好ましい効果があることが示された。

アシュワガンダは免疫系活性化剤(NF-κBを阻害)であるため、タクロリムスやシクロスポリンなどの免疫抑制剤との併用は避けるべきである。

さらに、妊娠中や授乳中の女性におけるアシュワガンダの安全性は確立されていない。

健康的な睡眠は、神経の発達、学習、記憶、心血管、代謝の調節に不可欠である。十分な睡眠は、先行する覚醒活動の後の回復と、その後の覚醒時の最適な機能を確保するために必要である。(302) National Sleep Foundationが推奨しているように、健康な人の場合、若年成人の推奨睡眠時間は7~9時間、高齢者は7~8時間である。(303)十分な睡眠時間以外に、健康的な睡眠は質の良い睡眠からなる。

全米睡眠財団は、以下の睡眠の質の指標を推奨している: 1)睡眠潜時が15分以下、2)一晩に5分以上の覚醒が1回以下、3)入眠後の覚醒時間が20分以下、4)睡眠効率が85%以上である。(304)不眠症は、入眠困難、睡眠維持困難、早朝覚醒の訴えによって定義され、疲労、認知障害、気分障害(うつ病)などの1つ以上の日中症状を伴う。(305) ある系統的レビューでは、24時間あたりの睡眠時間が6時間未満と定義される短時間睡眠は、死亡率の有意な上昇と関連することが示された。(306)

5つのRCTのメタアナリシスにより、アシュワガンダのサプリメントは、特に不眠症と診断された成人のサブグループにおいて、睡眠を有意に改善することが示された。(305)アシュワガンダは、睡眠の質尺度、入眠潜時、総睡眠時間、入眠後の覚醒時間、睡眠効率において、プラセボと比較して睡眠の改善を示した。

第6章 :再利用薬

驚くべきことに、ほとんどが単一の細胞生物学的経路を介して作用する従来の化学療法薬とは異なり、がんの補助的治療薬として使用される再利用薬/栄養補助食品はほとんどすべて、複数の作用機序を持っている。これらの作用機序は、一般に大きく2つのグループに分けられる:

i.がん細胞の経路に直接作用して細胞死(アポトーシス)を促進するもの、ii.腫瘍微小環境(TME)を変化させ、免疫機能とT細胞の細胞毒性を回復させ、血管新生と転移を抑制し、がん幹細胞を阻害するものである。

がんの発症リスクを低下させることが実証された栄養補助食品や再利用された医薬品は、がん治療に非常に有効であると考えられる。がん予防に関与する代謝経路は、がんの増殖や転移を抑える上で大きな役割を果たしていると考えられる。従って、がん予防における再利用薬の有効性を評価することは、がん治療におけるその薬の役割を考える上で重要である。

栄養補助食品や再利用薬の有用性を示す発表された研究のほとんどは、試験管内試験でのメカニズム実験や動物モデルで行われた研究である。プロスペクティブな研究は一般的に小規模で、作用機序や有効性の代用マーカーに焦点を当てたものである。実際、発表されている臨床データのほとんどは、疫学研究、小規模な症例シリーズ、症例報告で構成されており、前向き臨床研究はほとんどない。これは、大手製薬会社とその支持者が繰り広げている。「再利用薬戦争」のためであり、予想されたことではない。安価で、潜在的に有効で、人命を救う可能性のある薬剤を用いた、十分にデザインされた臨床研究を支援する資金はほとんどない。

2014年のProPublicaの調査によると、「大手製薬会社がブロックバスターの抗がん剤に注力するあまり、より安価な潜在的治療法の研究が絞り込まれている」(307)。(307)乳がんに対するアスピリンの効果に関する研究の資金を見つけようと長年努力してきたハーバード大学医学部の研究者は、記者にこう語っている。「特許が取れるような薬であれば、なぜか無作為化試験が行われるのに、驚くべき特性を持つアスピリンは、CVSで99セントだからという理由で、未解明のままなのです」(307)

製薬会社が資金を提供する大規模な無作為化二重盲検比較試験(RCT)は、医学界の権威や象牙の塔にいる人々からゴールドスタンダードとみなされているが、多くの限界があり、実際の臨床を反映していないことが多い。さらに、よく実施された観察研究では、従来のRCTと統計的に類似した結果が得られるという強力な科学的データがあり、コンセンサスも高まっている(308)。したがって、がんに対する代謝的アプローチ、特に複数の再利用薬の併用による臨床的有効性を研究するために、前向き観察研究を計画することは可能であり、実際に望ましいことである。がんに対する代謝的アプローチでは、カロリー削減やケトジェニックダイエットなどの介入と複数の適応外抗がん剤の併用が必要であるため、二重盲検ランダム化試験をデザインすることはほぼ不可能であり、実際、そのようなアプローチは非倫理的であると考えられる。

METRICS試験(NCT02201381)は、膠芽腫患者の治療に対する適応外薬物プロトコルの一例である(179)。(179)METRICS試験は、膠芽腫およびその他の腫瘍に対する補助的がん治療として、4つの適応外代謝標的薬(メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン)を併用した場合の安全性、忍容性、および有効性に関する質の高いエビデンスを収集するためにデザインされた、参加者が資金を提供する新規の非盲検非ランダム化単一群実臨床試験である。(179)METRICS試験のレトロスペクティブ群では、対照群と比較して患者の無病生存期間が有意に延長するという、非常に有望な結果が得られている。

The Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)プロジェクトでは、抗がん作用を持つ268の承認薬がカタログ化されている(5)。再利用された医薬品、栄養補助食品、植物薬品の略歴は付録2を参照のこと。この単行本でReDoのデータベースにある全ての薬剤をレビューすることは不可能である。これらのリパーポーズされた薬剤は、裏付けとなる臨床的およびメカニズム的エビデンスの強さに従って優先順位が付けられている(層別化の方法について概説した付録1を参照)。

がん患者は、少なくとも最初にリストアップされた10種類の治療法の服用を考慮すべきである。さらに、これらの介入の多くは互いに、また従来の化学療法と相加的/相乗的に作用することを認識することが重要である。メトロノミック化学療法が望ましい(下記参照)。患者は3カ月ごとにPETスキャン(グルコース取り込みスキャン)で治療に対する反応を観察し、寛解/がんが安定した後は少なくとも6カ月ごとに観察すべきである。患者は腫瘍マーカーを同時に追跡する必要がある。循環腫瘍DNA(血液検体中)は、腫瘍進行のモニタリングに有用であることが証明されつつある技術である。(309, 310)患者および医療従事者は、腫瘍マーカーを動的に追跡し、それに応じて治療プロトコルを調整すべきである。

良好な臨床効果を示した患者は、治療プロトコルを突然中止すべきではない。これは再発を引き起こす可能性があるからであり(4)、むしろ介入回数を動的に減らすべきである。

原則として、化