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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36286053
オンライン公開 2022年10月17日
要旨
フェンベンダゾール（FZ）は、ベンゾイミダゾールカルバメート系薬剤であり、ヒトおよび動物において幅広い抗寄生虫活性を有する。FZの作用機序は、微小管重合阻害とグルコース取り込み阻害に関連しており、その結果、感受性寄生虫の成虫段階においてグリコーゲン貯蔵量の減少とATP形成の低下をもたらす。肺がんの完治例が世界的に知られるようになり、韓国のがんコミュニティに大きな影響を与えた。自暴自棄になった韓国のがん患者は、主治医に知られることなくFZの自己投与を開始し、がん専門医が計画したがん治療の結果を妨げた。提示されたエビデンスに基づき、本総説では、PubMed、Naver、Google Scholar、ソーシャルネットワークサービス（SNS）から、がんに関する広範な前臨床研究におけるFZの効果に関する貴重な情報を提供する。さらに、長くて費用のかかるFZの臨床試験を待たずに済むように、患者によるサプリメント、ハーブ、生物活性化合物を含む製品の自己投与を調査することを提案する。
キーワード フェンベンダゾール、微小管重合、自己投与、がん
1.はじめに
過去数十年にわたり、新規の腫瘍学的治療法について相当量の研究が行われてきた。しかし、がんは依然として世界的な罹患率と死亡率の主な原因である[1]。新規抗がん剤の開発には、大規模な調査、実験、試験、裏付け、それに続く有効性、薬物動態、毒性の評価に多額の資金が必要である[2]。このような骨の折れるプロセスを経て、第I相臨床試験に進む抗がん剤はわずか5%である[3]。化学療法は、悪性腫瘍を治療するための最も理路整然とした精力的な戦略のひとつであると考えられている。しかし、従来の化学療法を受けているがん患者では、多剤耐性の発現により90%が死亡している[4]。このような状況下で、新しい治療法が求められている。しかし、新しい抗がん剤を開発する従来の方法は、負担が大きく、厳しく、コストがかかる。1つの新薬候補を発見するのにかかる期間は11.4～13.5年と推定され、米国食品医薬品局（FDA）が要求するすべての義務的試験を通過させるためには、およそ1～25億米ドルの費用がかかる[5]。
薬剤の再利用（リパーポージング）または再ファイリングは、その薬力学、薬物動態、毒性プロファイルが動物やヒトですでによく知られていることから、認知度が高まり、既存の医薬品を有望な代替用途に再検討することが可能になった[6]。再利用により、新薬はより早く臨床試験の準備が整い、開発期間を短縮することができる。これはまた、他の医薬品開発戦略と比較して、医療現場への統合を促進することにより、経済的にも魅力的である[7,8]。Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)プロジェクトで認められている有望な薬剤の例としては、クラリスロマイシン、シメチジン、ジクロフェナク、メベンダゾール（MBZ）、ニトログリセリンなどがある[8]。さらに、数十年にわたって臨床使用されてきたいくつかの抗寄生虫薬も、腫瘍学への再利用が検討されている[9]。MBZ、アルベンダゾール（ABZ）、フルベンダゾールなどの駆虫性多剤耐性ベンズイミダゾールカルバメート（BZ）系薬剤の再利用は、入手のしやすさ、ジェネリック医薬品としての安価さ、ヒトへの適用における安全性などの理由から、最近、がん治療における新たな道を開いている[10,11]。フェンベンダゾール（FZ）は獣医学で広く使用されており、ヒトや動物に寄生する寄生虫（アスカロイド、鞭虫、鉤虫、サナダムシ1種など）の治療に用いられている[12]。FZの抗がん作用や作用機序については、かなりの研究や成功例があるが、がん治療への応用については社会的な論争が続いている[13,14]。本総説では、FZの抗がん活性に関する現在のエビデンスと、治療体制における患者の自己投与の欠点についてまとめる。
2.フェンベンダゾール
メチル N-（6-フェニルスルファニル）-1H-ベンズイミダゾール-2-イル（FZ）は、家畜[15]、コンパニオンアニマル[16,17]、実験動物[18]の蠕虫によるさまざまな種類の寄生虫感染症の治療に使用されていることが証明されている安全な広域抗寄生虫薬[12] である。実験動物[19]における毒性は低く、安全性が高いため、ほとんどの動物種で許容される。イヌに対するFZの投与量は50mg/kg/日、3日間であり、他の家畜にも特定の用量で安全に投与されている[20]。経口投与されたFZは血流への吸収が悪いため、できるだけ長くルーメンにとどめ、そこで徐々に吸収されるようにすることが、より高い効果を得るために必要である。まれに見られる副作用は下痢と嘔吐である。スルホキシド誘導体への代謝は主に肝臓で行われ、排泄は主に糞便から行われるが、ごく少量が尿から排泄される。
3.作用機序
FZは主にチューブリンの重合を阻害し、寄生虫細胞における微小管（MT）の破壊を促進する（図1）[21]。MTの構造タンパク質であるチューブリンは、ベンズイミダゾールの主要な分子標的であり[22]、すべての生物において、細胞増殖、運動性、分裂、小器官の細胞間輸送、細胞形状の維持、細胞の分泌過程などに顕著な機能を持つ[23]。FZはβチューブリンと結合することで、ミミズのMT重合を阻害し、グルコースの取り込みを阻害する。その結果、このプロセス全体が最終的に寄生虫の死につながるのである[20]。さらに、腸からのFZの吸収が悪いため、標的とする寄生虫が存在する腸内と比較して、組織内の薬物やその有効成分のレベルが低下することが現れる[24]。
図1 チューブリンを標的とするフェンベンダゾール（FZ）の作用機序
チューブリンはFZの主要な分子標的であり、微小管のβ-チューブリンに選択的に結合して微小管の重合を破壊し、寄生虫の固定化と死滅を促進する。図はBiorender（https://biorender.com/）を用いて作成した（2022年5月15日アクセス）。
4.FZの抗がん活性
MTは細胞骨格の主要な構成要素の一つであり、細胞分裂、細胞の形と構造の維持、運動性、細胞内輸送においてその役割を果たすことから、抗がん治療の最も重要な標的の一つとなっている。広く使われているいくつかの抗がん剤は、MTの動態を乱すことによって抗悪性腫瘍効果を誘導する。あるクラスの抗がん剤はMTの重合を阻害することで作用し（ビンクリスチン、ビンブラスチン）、別のクラスはMTを安定化させる（パクリタキセル、ドセタキセル）ことから、FZが抗がん作用を持つ可能性が示唆されている[25,26]。分裂中の細胞において、これらのクラスの抗がん剤でチューブリンと動的MTの安定性を破壊すると、アポトーシスとメタフェースの停止が起こる。FZはヒト癌細胞株で中程度のMT解重合活性を示し、試験管内試験および生体内試験で強力な抗癌作用を示す。FZの抗腫瘍効果を表1にまとめた。
表1 フェンベンダゾールの抗がん活性
| セル・ソース | 細胞ライン | 種 | 研究の手順 | がんの種類 | ターゲット・パスウェイ | 参考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 人間 | A549、H460、H1299 | – | 試験管内試験 | 肺がん | チューブリン重合 | [13] |
| 人間 | H460およびA549 | マウス | In vivoと試験管内試験 | NSCLC | 小胞体ストレス、活性酸素産生、ミトコンドリア膜電位低下、シトクロムc放出 | [27] |
| 人間 | P493-6 B | SCIDマウス | In vivoと試験管内試験 | リンパ腫 | チューブリン破壊 | [28] |
| マウス | EMT6 | BALB/c Rwマウス | 生体内試験 | 肺がん | チューブリン破壊 | [29] |
| 人間 | BMSC、HFF、HL60 | マウス | In vivoと試験管内試験 | 白血病 | 顆粒球分化とPI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK経路 | [30] |
| – | – | 人間 | 生体内試験 | NSCLC | – | [31] |
| ラット | H4IIE | マウス | 試験管内試験 | 肝細胞癌 | MAPK、グルコース生成、活性酸素種（ROS） | [32] |
BMSC、骨髄由来間葉系幹細胞、HFF、ヒト包皮線維芽細胞、NSCLC、非小細胞肺がん。
5.前臨床モデルにおけるFZの抗癌活性
FZの抗がん活性は、さまざまな細胞株で研究されてきた。FZはヒト癌細胞株に対してMT解重合活性を示し、試験管内試験および生体内試験で顕著な抗癌効果を示した。
FZの抗腫瘍効果の作用機序は、主にMTダイナミクスの破壊、p53の活性化、複数の生物学的経路に関連する遺伝子の制御である。FZ治療はまた、主要な解糖系酵素とGLUTトランスポーターをダウンレギュレートすることにより、がん細胞におけるグルコース取り込みの枯渇を引き起こす[24,27,33]。FZは、p21をアップレギュレートし、G1/S期およびG2/M期におけるサイクリンBおよびDをダウンレギュレートすることによって、H4IIE細胞の増殖を選択的に阻害し、その結果、コンフルエンシーの低い活発に増殖している細胞でのみアポトーシスを引き起こすが、休止期の細胞ではアポトーシスを引き起こさない。
H4IIEラット肝細胞癌細胞では、MAPK、グルコース生成、活性酸素はFZの標的とは考えにくい。ヒト癌細胞株をFZで処理するとアポトーシスが誘導されるが、正常細胞は影響を受けない。通常ユビキチン-プロテアソーム経路によって分解されるサイクリン、p53、IκBαのような多くのアポトーシス制御タンパク質が、FZ処理細胞では蓄積する。さらに、FZは実験細胞において、ATF3、GADD153、GRP78、IRE1α、NOXAなどの小胞体ストレス関連遺伝子を産生した。
このように、ヒトがん細胞へのFZ投与は、ミトコンドリア膜電位の低下、活性酸素産生、ERストレス、シトクロムc放出を誘導し、最終的にがん細胞を死に至らしめた[34]。FZは、MTにおいて哺乳類のチューブリンに対してかなりの親和性を示し、ヒトのがん細胞（H460、A549）ではマイクロモル濃度で毒性を示す。さらに、FZに暴露されると、p53のミトコンドリア転位が起こり、GLUTトランスポーターの発現、グルコースの取り込み、およびp53の活性化とMTダイナミクスの変化に関連する可能性のある重要な解糖系酵素であるヘキソキナーゼのレベルが効果的に阻害される。
経口投与されたFZは、nu/nuマウスモデルにおいてヒト異種移植片の成長を阻止することに成功した[27]。さらにQiwenらは、FZ投与が試験管内試験でEMT6マウス乳腺腫瘍細胞に対して毒性を示し、高用量のFZで24時間培養すると毒性が増加することを報告した。しかしFZは、好気的条件下でも低酸素条件下でも、EMT6細胞に対する放射線の線量反応曲線を変化させなかった[24]。
対照的に、Pingらは、FZまたはビタミン単独では、SCIDマウスのP493-6ヒトリンパ腫細胞株に対する増殖抑制効果はなかったと報告している。ビタミン補助食品との併用では、FZは抗微小管活性により腫瘍増殖を有意に抑制した[28]。
皮内注射したBALB/cマウスのEMT6マウス乳腺腫瘍の成長に対する、150ppmのFZを含む治療食6週間の効果を調べた。その結果、FZ食は腫瘍の増殖、転移、浸潤を変化させなかった。したがって、著者らは、がん研究に使用されるマウスコロニーにFZ食を適用する際には慎重になることを示唆した。[29].ヒト白血病細胞株であるHL-60細胞をFZで処理し、活性酸素産生阻害剤であるN-アセチルシステイン（NAC）の非存在下または存在下での抗がん作用を調べた。NACは、0.5-1μMのFZ処理によって誘導されたHL-60細胞の代謝活性の低下を有意に回復させることができた。この結果から、FZは活性酸素産生を介してHL-60細胞に抗がん活性を示すことが証明された[35]。
Ji-Yunもまた、ある濃度でHL-60細胞に対する活性酸素を介したFZとパクリタキセルの抗腫瘍効果を報告している[36]。さらに、FZとその合成アナログは、活性酸素を蓄積することで酸化ストレスを誘導した。さらに、FZはp38-MAPKシグナル伝達経路を活性化し、HeLa細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを増加させた。FZはまた、グルコース代謝を障害し、HeLa細胞の遊走と浸潤を阻害した[37]。Kohらは、FZ、MBZ、オキシベンダゾールは、細胞レベルではチューブリン解重合を介して顕著な抗がん作用を有するが、薬物動態学的パラメータが乏しいため、全身性の抗がん剤としての使用には限界があることを明らかにした。しかし、同じ著者らは、がん治療の選択肢としてオキシベンダゾールまたはFZの適用を患者に保証した[13]。そこで、新規活性化合物や作用機序を同定するために、バイオインフォマティクスとケムインフォマティクスの双方に基づく新規転写薬物再配置アプローチを用いてFZを研究した。FZは、0.1μMという低濃度で3日以内に白血病細胞HL60の顆粒球への分化を誘導し、がん細胞にアポトーシスを引き起こした[30]。
6.サプリメントとFZの自己管理による癌の完全治癒
2016年8月、オクラホマ州のビジネスマン、ジョー・ティペンズは小細胞肺がんと診断され、腫瘍専門医の監督のもと臨床試験を受けた。余命は3カ月から1年と短いことを知らされた。
しかし獣医師は、臨床試験を受けながらFZにビタミンEのサプリメント、カンナビジオール（CBD）オイル、生物学的に利用可能なクルクミンを試してみるよう勧めた。
3カ月後の陽電子放射断層撮影（PET）スキャンでは、体内のどこにもがん細胞は検出されなかった。ティペンズは、その臨床試験に参加した1100人の患者の中で、がんが治癒した唯一の患者であった[38]。
ティペンズは、ソーシャル・ネットワーク・サービス（SNS）を通じて、クローズド・グループ「my cancer story rocks」（メンバー数33,900人）を通じて自分のサクセス・ストーリーを共有し[39]、また自身のブログ「Get Busy Living」（図2）でも、少なくとも60の既知のFZサクセス・ストーリーに言及した[40]。彼のブログ（図3）でも触れられているように、ブログは60カ国から数千人に読まれている。大腸がん、結腸がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、メラノーマ、リンパ腫、神経膠芽腫など、さまざまなタイプのがんに対して、FZ 222mg（パナキュール™またはセーフガード™の1gm）を毎日摂取することを推奨するプロトコルもウェブサイトで公開されている。
図2 ジョー・ティペンズのブログの比較閲覧数
数値はティペンズの記事発表後、抗がん剤としてのフェンベンダゾールの使用についての平均読了数と検索数を示す。100が最も多く、0が最も少ない。データはGoogle TrendsとNaver Data Lab（韓国の検索エンジン）を用いて収集した。
図3 ジョー・ティペンズの治療ストーリーの普及
彼の成功の後、世界中で何千人もの人々が彼のプロトコルを読み、聞き、それに従った。データは国別の検索数である。100は検索数が最も多く人気が高いことを示し、0は検索数が最も少なく人気が低いことを示す。データはGoogle TrendsとNaver Data Lab（韓国の検索エンジン）を使って収集された。
7.FZ自己投与後の肝障害
進行非小細胞肺癌（NSCLC）の80歳の患者が、ペムブロリズマブ単剤療法を受けた。治療開始から9カ月後、患者は重篤な肝障害の症状を呈し始めた。患者の身体所見とバイタルサインに異常はなかった。本人と家族への熱心な聞き取り調査の結果、彼女は、がんに対する有効性を示唆するSNSの情報のみに基づいて、FZを1カ月間経口服用していたことが明らかになった。FZの自己投与を中止した後、患者の肝障害は徐々に改善した。ペムブロリズマブ単剤療法は、右肺上葉の腫瘍腫大のため中断された[31]。
8.韓国におけるFZの普及
韓国では1983年以来、がんが死亡原因の第1位となっている[41]。ジョー・ティペンズのニュースは、2019年9月に韓国のユーチューブチャンネルが彼らのチャンネルでジョー・ティペンズのストーリーを紹介して以来、韓国のオンラインがん患者コミュニティやソーシャルメディアの間で急速に広まった[42]。この動画は3カ月で240万回以上の再生回数を記録した。
韓国医師会、韓国製薬協会、韓国獣医協会、食品医薬品安全部は、ヒトを対象とした臨床試験が実施されていないとして、患者にFZを服用しないよう警告している。しかし、こうした警告を無視して、数十人の末期がん患者がFZを自己投与し、定期的に動画をアップロードして、体に見られる良い変化を報告している。韓国全土の獣医薬局でFZの品不足が報告され、自分や家族の癌を治したいと切望する人々から、この抗寄生虫剤が入手可能かどうかの問い合わせが頻繁にあったという。
ステージ4の肺がんを患っていた韓国のコメディアンで歌手のキム・チョルミンは、2019年10月初旬にFZを投与した後、体の痛みが緩和され、血液検査の結果が改善したと報告し、FZの流行に加わった[43]（図4）。しかし、キム氏は8カ月後にFZの服用を中止し、薬が無効であることに言及した。
実際、FZの使用は深刻な副作用を引き起こし、最近では死亡の原因となっていた[44]。さらに、韓国のある内科専門医は、多くのがん患者を動かして、ヒトにおけるFZの腫瘍学的有効性を決定する臨床試験を実施するよう政府に働きかけ[45]、また、FZを支持して高価ながん治療を使用することに消極的であることを表明した[46]。韓国の腫瘍学者キム・ジャヨンが、「犬の駆虫薬は人間にとって安全か」というタイトルで、薬の適切な投与量を描いたFZを支持するYouTube動画をアップロードしたことで、論争はさらに大きくなった。この動画は、ごく短期間のうちに60,000～180,000回の再生回数に達し、500件以上の感謝のコメントが寄せられた[47]。しかし、医学界はこの動画に虚偽で誇張された情報源としてのレッテルを貼っている。
図4 フェンベンダゾール自己投与の普及
人々がキム・チョルミンのストーリーを追い始めたのは、有名人の推薦があったからだ。データは、ミン氏をフォローしているがん患者またはその親族の数を表す。100が最も検索数が多いことを示す。データはNaver Data Lab（韓国の検索エンジン）を使って収集された。
ジョー・ティペンズと直接つながっている別のSNSグループには、イヌやネコのがんを治療するために、獣医師に知らせずに自動処方箋を使ってFZを自己投与するペットの飼い主がいた[48]。患者同士がこれらの薬を販売し、専門の医薬品販売業者が患者と直接取引しているが、これは韓国の医療法規で厳しく禁じられている。会員はFZや、ABZ、MBZ、FLUを含む他のベンズイミダゾール系抗寄生虫薬や、ニクロサミド[49]、ピルビニウム[50]、イベルメクチン[51]（COVID-19ウイルスに有効[52]）などの異なるグループの薬剤を使用することに熱心であることを示している。韓国におけるFZの人気の高まりは、オンラインニュース、YouTube動画、ソーシャルメディアなどで観察されている。また、がんに対するFZの使用に関するGoogle検索結果の多くが韓国からのものであることもわかった（70.3%;104,000/148,000）。
9.考察
抗がん剤開発を加速するために、異なる適応症で臨床使用されている薬剤が再利用のためにスクリーニングされる。このようなリパーポーズされた薬剤の承認は、薬物動態、毒性、レジメンに関する前臨床および臨床データが利用可能であるため、迅速に行われる可能性がある。
いくつかの駆虫薬の抗がん作用は、その微小管破壊能に起因しており、大きな関心を呼んでいる。BZ、特にFZは、臨床的に承認されている多くの抗がん剤と相乗効果があるため、これらの薬剤を再利用する上で有利である。
獣医学の分野では、コンパニオンアニマル用の医薬品では動物のすべての病気をカバーするには不十分であるため、ペットには人間用の医薬品が処方されることが多い。同様に、市販されている動物用医薬品も、ヒトでの臨床試験が行われている限り、ヒトの医療に利用される可能性がある。しかし、世界的には、がん患者がSNSを利用し、自己治癒患者から提供された投与法に従って、動物用医薬品を抗がん剤として再利用している。SNS上の医療情報源は実証されていないことが多く、医療関係者以外が複雑な医療情報を的確に取捨選択することは困難である。
ヒトに対するFZの有効量を設定するためには、かなりの努力が必要である。さらに、臨床試験に参加している最中に、確立された抗癌剤を含む動物用駆虫剤を患者が自己投与した場合、臨床試験の結果が全く変わってしまう可能性があり、経済的にも時間的にも莫大な損失が生じる。そのため、臨床試験で治験薬が治療効果や副作用を示す理由は不明確なままであり、腫瘍医は患者による駆虫薬（FZ）の自己投与に関する知識がないために困惑している。
FZは2019年9月に韓国でヒト抗がん剤として普及し始めた。このような事態の深刻な結末は、韓国でも間もなく顕在化するだろう。ネットで公開される成功例が増えるにつれ、韓国でもFZの無知な自己投与が増え続けるだろう。政府や医師が禁止しても、絶望的ながん患者は従わないだろう。その結果、がん患者による世界的なFZ自己投与の可能性が出てくる。したがって、ヒトでのFZ臨床試験を待つ長く高価な待ち時間から患者を解放するための代替手段を提供しなければならない。
実際、がん患者やその家族は必死に治療薬を求めているが、臨床医にとって、ヒトでの安全性プロファイルが限られている、あるいは全くない薬剤を投与することは懸念事項である。しかし、臨床試験中の治験薬には多くの例外がある。いくつかのカルバミン酸BZ、特にFZが生体内試験、試験管内試験、in silicoで抗がん作用を示すという証拠は数多くある。MTの役割は十分に解明されており、FZのようなMT破壊剤の作用機序は、ビンブラスチンやビンクリスチンのような主要な化学療法剤と類似している。とはいえ、医療専門家でない者がFZの最適な使用法について適切な医学的判断を下すことはできない。したがって、薬物動態が確立していること、毒性プロファイルが優れていること、安価であることからFZを支持し、獣医師、腫瘍医、薬理学者などの学際的な研究者による患者の初期評価を行い、最適な初期投与量を決定し、近い将来FZの臨床試験を促進することを提案する。
10.結論
エビデンスに基づいた医療による包括的な検証は、医療における無用な混乱を減らすために極めて重要である。FZの潜在的な抗がん作用にもかかわらず、その薬物動態、安全性、ヒトにおける忍容性プロファイルは、どのような治療場面でも使用できるようになる前に、広範な臨床試験で確認されなければならない。専門家はさらに、信頼できる医療情報を患者に提供するよう努めなければならない。
11.材料と方法
記事選択のプロセス
検索エンジンはPubMed、Naver、Google Scholarを使用し、細胞株、動物腫瘍モデル、臨床試験におけるFZの抗がん活性を調査した出版物や論文を入手した。本総説に掲載するためには、見出しまたは要旨のいずれかにFZまたはBZ carbamateが含まれていなければならなかった。キーワード「BZ carbamate」および「FZ」に「MT polymerization」、「cancer」、「antiparasitic」を組み合わせてリストを作成した。総説は調査対象外とした。すべての関連論文は、最初に見出しと要旨から認識し、その後、FZ薬剤を使用した研究が細胞株、ヒト、または動物を対象としたものであるかどうかを確認するために追加調査を行った。多くの論文がPubMed、Naver、Google Scholarに含まれていないため、検索手法が百科事典的でないことを確認した。細胞株やソース、動物モデル、癌のタイプ、標的経路など、さまざまな特徴を評価することによって、選択した研究を評価した。
資金調達
この研究は外部資金援助を受けていない。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。