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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37790705
オンライン公開 2023年9月18日 .
PMCID: PMC10544984
PMID:37790705
要旨
膵管腺癌（PDAC）は非常に致死的な疾患であり、一般的に進行した病期で発症し、ほとんどの治療が無効である。最近の技術により、関連する分子サブタイプや遺伝子変異が明らかにされ、この疾患の病態生理に関する重要な洞察が得られるとともに、新たな治療標的の同定に示唆を与えている。薬剤の再利用は、承認された、あるいは失敗した標的特異的分子のがん患者への適用を加速するための、腫瘍学における新しいパラダイムとして評価されている。本総説では、PDACにおける主要なゲノム変化に関する分子サブタイプの影響と、これまでの進展に焦点を当てる。重要な点として、これらの変化はPDACにおける薬剤再利用の潜在的役割に照らして論じられている。
キーワード 膵臓がん、薬剤再利用、突然変異、ゲノミクス、精密医療
1 はじめに
膵管腺癌（PDAC）は、膵臓癌の最も一般的な形態であり、全膵臓悪性腫瘍の90%以上を占める（Kleeff et al., f16）。この侵攻性の癌は、5年生存率が約12%であり、世界的に癌関連死の主な原因の一つである（Siegel et al., 2022)。米国では20-30年までにがん関連死の2番目に多い原因になると予測されている（Rahib et al., b14）。南アフリカのような低・中所得国では、現在、がん関連死因の第7位である（Statistics South Africa, 2023)。手術が最良の治療戦略であることに変わりはない。近年、PDACの進行に関与する重要な分子メカニズムの解明につながる技術の進歩が著しい。ゲノミクス、トランスクリプトミクス、メタボロミクスなどのいくつかのオミクス解析は、異なる腫瘍間（腫瘍間）や同一腫瘍内（腫瘍内）におけるPDACの不均一性を示すために用いられてきた（Cros et al., s18;Elebo et al., o21;Gutiérrez et al., z21）。膵臓がんの遺伝的背景は、膵臓がんの発生、進行、転移を促進する複雑な遺伝子変化を探るものである。その例として、膵臓がんで観察されるKRAS、SMAD4、P53、CDKN2Aなどの主要遺伝子における変異が挙げられる（Falasca et al.）精密医療の時代において、これらの同定されたメカニズムは、診断、治療、管理のために利用することができる（Halbrooks et al, 2023)。このような新たな治療アプローチは、分子サブタイプや遺伝的背景の理解の向上から生まれる可能性のある新規有効薬剤の発見と開発への一瞥を提供するものである（Elebo et al., o20;Nsingwane et al., e20;Wang et al., g21a）。しかし、他の固形がんとは異なり、膵がんはこれらの新規治療法の一部に対して抵抗性を示し続けている。この特徴と新薬の開発には時間と費用がかかるため、PDACの分子的・遺伝的背景の複雑な理解と患者の臨床的利益との間に見られるギャップを埋める妨げとなっている。この理解を活用するためには、この疾患の治療に他のよく知られた薬剤を再利用することを考慮すべきである。
そこでこのミニレビューでは、膵癌の分子サブタイプや遺伝的背景、そしてそれらの臨床的影響に関する現在の知見を掘り下げていく。次に、PDAC治療に再利用された場合に臨床的影響を及ぼす可能性が示されたいくつかの薬剤について、最近終了した臨床試験と現在進行中の臨床試験を取り上げながら考察する。最後に、PDAC治療に薬剤を再利用する際の課題と、それを克服する機会を強調する。
2 PDACの分子サブタイプ
いくつかの研究では、単一細胞解析のような最先端の技術を用いて、患者を異なるサブタイプに層別化している（Pompella et al., a20）（表1）。例えば、Collisionらは、PDACを3つのサブタイプ、すなわち、最も侵攻性の高い準間葉性サブタイプ、外分泌様サブタイプ、そして3つの中で最も予後が良好な古典的サブタイプに分類した（Collisson et al., n11）。彼らは、各サブタイプの根底にある遺伝的特徴を突き止めるために、ヒトおよび細胞株モデルのマイクロアレイ遺伝子発現を採用した。Baileyら（2016）は、全ゲノム、ディープエクソームシーケンス、転写プロファイルを組み合わせた456人の膵がん患者の統合ゲノム解析により、PDACの4つのサブタイプ（膵前駆、扁平上皮、異常分化内分泌外分泌（ADEX）、免疫原性）を同定した。別の研究では、非負行列因数分解法を用いてマイクロアレイ結果の仮想マイクロダイセクションを行い、腫瘍特異的な2つのグループ（古典的および基底様）にPDACを分類した（Moffitt et al.同様に、150のPDAC検体の統合マルチオミクスプロファイリングを用いて、基底様扁平上皮と古典的/膵前駆細胞という2つのサブタイプが同定された（Raphael et al.）最も最近のChan-Seng-Yueらは、全ゲノムおよびトランスクリプトームシークエンシングとシングルセルシークエンシングを組み合わせて、腫瘍を基底様AおよびB、ハイブリッド、古典的AおよびBのサブタイプに分類した（Chan-Seng-Yue et al.）
表1 PDACの遺伝的事象における腫瘍亜型の分類の影響
| サブタイプ | ゲノム変異の影響 |
|---|---|
| 基底的 | – CDKN2Aの完全欠損Chan-Seng-Yueら(2020)。 |
| – TP53変異の頻度の上昇Raphaelら（2017）。 | |
| – KRAS変異は病期依存性：転移性基底様腫瘍にはKRAS変異体が多いChan-Seng-Yueら（2020）。 | |
| – SMAD4遺伝子の変化：SMAD4遺伝子はTGF-βシグナル伝達の重要な担い手であり、基底様腫瘍で上昇する。 | |
| スクアマス | – PDAC末期における主要なKRAS不均衡Chan-Seng-Yueら（2020）。 |
| クラシック | – SMAD4の完全喪失頻度の上昇Baileyら（2016)、Chan-Seng-Yueら（2020)。 |
| – GATA6の増幅Collisson et al. | |
| アデックス | – KRAS活性化に関与する遺伝子のアップレギュレーションBaileyら（2016）。 |
| 免疫原性 | – BおよびT免疫細胞集団に関連する遺伝子レベルの上昇Maurerら（2019)、Zhouら（2021)。 |
古典的サブタイプは、KRASG12V高変異レベルに加え、GATA結合タンパク質6（GATA6）、KRAS、SMAD4などの接着関連遺伝子や上皮性遺伝子の高発現を特徴とする（Collisson et al.）前駆細胞は古典的サブタイプと類似しており、ステロイドホルモン生合成、脂肪酸酸化、薬物代謝、ムチンのO-結合型グリコシル化など、腫瘍の初期発生に関連する遺伝子を発現することで定義される（Bailey et al.）扁平上皮亜型は、炎症、低酸素症、TGF-βシグナル伝達、代謝再プログラミング、MYC経路の活性化を特徴とし、これらは予後不良と関連している（Bailey et al., y16）。膵臓扁平上皮基底様腫瘍は、転移を促進する上皮間葉転換（EMT）の促進に不可欠なTP53の変異と関連していることが示された（Raphael et al., l17）。
3 分子サブタイプの臨床的影響
最近の研究では、異なるサブタイプが膵臓患者の臨床転帰に影響を与えることが示されている（Dreyer et al., r22）。古典的サブタイプを有するPDAC患者は、切除後の予後が準間葉性サブタイプを有する患者よりも良好であることが示されたが、これは後者における間葉関連遺伝子の発現上昇とGATA6レベルの低下に起因している可能性がある(Collisson et al., 2011)。膵臓癌の発生はGATA6の過剰発現と関連している（Fu et al., 2008)。長い遺伝子間非コードRNA（lincRNA）と関連するサブタイプは、GATA6のサブタイプ特異的な選択負担を介してPDACの全生存率を予測するのに不可欠であるかもしれない（Glaßら、2020)。さらに、GATA6はEMTと腫瘍播種を制御するため、化学療法に対する反応性のマーカーとして使用できる可能性がある（Martinelli et al., i17;Deng et al., g20）。
KRAS依存性とサブタイプの関係は、KRAS変異ヒトPDAC細胞株をプローブとするRNA干渉（RNAi）を用いて評価され、古典的サブタイプは準間葉性よりもKRAS依存性が高いことが示された（Collisson et al.）このことは、KRAS指向性治療が古典的PDACサブタイプにおいて重要である可能性を示唆している。化学療法に対するPDACの反応は、そのサブタイプに影響される。準間葉型はゲムシタビンに感受性が高いことが示された一方、エルロチニブは古典的PDAC細胞株でより有効であった（Torres and Grippo, 2018)。
ADEXサブグループの同定は、KRAS活性化に関与するNR5A2などのネットワークを制御する遺伝子のアップレギュレーションを介して、膵臓の発生と分化の後期段階において極めて重要である（Bailey et al., y16;von Figura et al., a14）。前駆サブタイプはIPMNと関連し、他のサブタイプよりも生存率が良いが（Bailey et al., y16）、扁平上皮サブタイプはADEXおよび免疫原性サブタイプよりも生存率が悪いことと有意に関連していた（Hong et al., g21）。さらに、免疫原性サブタイプは、抗原提示、B細胞シグナル伝達経路、CD4およびCD8 T細胞などの免疫細胞浸潤および細胞プログラムと関連している（Rooney et al., y15;Bailey et al., y16）。
4 PDACにおける主要なゲノム異常
4.1 キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（KRAS）
KRAS経路は、PDACにおける最も特徴的な経路の1つである。遺伝学的アプローチにより、PDAC腫瘍の95%以上でKRAS変異が生じることが証明されている（Dreyer et al., r17）。PDACにおけるKRAS遺伝子の高い変異レベルは、疾患の開始、成長、進行に関連している（Buscail et al., l20）。GDPと結合すると不活性化し、GTPが結合すると活性化する。活性化されたKRASはRASキナーゼを開始し、その結果、治療標的となりうるPDACの複数の経路を遺伝的に調節不全にする。最近まで、KRASは競合阻害剤の結合部位を持たないため、治療不可能とされてきた（Gillson et al., n20）。最近、AMG 510が、反応性変異型KRASG12Cのみに結合して不活性KRASを高レベルに維持する薬剤として開発された（Canon et al., n19）。さまざまながんのKRASG12C変異患者533人を対象とした第I/II相臨床試験が実施され、AMG510の単剤療法または抗PD-1免疫チェックポイント阻害薬との併用療法の有効性が検討され、56%の部分奏効と46%の病勢安定が示された（Govindan et al.KRAS野生型の約60%は、RAS-MAPK経路の活性化が変化しており、それゆえ治療開発におけるこの経路の重要性が強調されている（Martinelli et al., i17）。化合物11と呼ばれる薬剤は、KRASとRafエフェクターの相互作用を阻害し、MAPK増殖経路を阻害することができる（McCarthy et al.別の化合物であるMRTX849は、進行がん患者を対象とした第I相臨床試験で使用され、高い割合で部分奏効を示す結果が得られた（Hallin et al.）最近では、KRASG12D阻害剤MRTX1133が、がん原性KRASシグナルを阻害し、ERK経路の不活性化を介して腫瘍増殖を抑制することが示されている（Mao et al.）
4.2 腫瘍タンパク質53（TP53）
TP53変異は、KRAS変異の活性化を開始するPDACの70%以上で生じ、通常、不良な転帰と関連している（Masetti et al., i18;Liu et al., u21）。その結果、DNA結合能と遺伝子転写活性化の両方が失われる（Kern et al., n92）。TP53はほとんどのがんで変異しているが欠失はしておらず、p21遺伝子の活性化によって成長停止が促進される（Morton et al., n10）。また、細胞周期の進行を阻害するサイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CDKN1A）の発現を増加させる（Cicenas et al., s17）。PDACにおける転移や治療抵抗性に関連しているクラス1およびクラス2のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC1/HDAC2）もまた、PDACにおけるP53の発現を促進する。したがって、HDAC1とHDAC2の阻害を標的とした複合的アプローチは、治療法の開発において極めて重要であると考えられる（Stojanovic et al.）HDAC2の枯渇は、膵がん細胞株のアポトーシスを誘導することが証明されている（Schüler et al., r10）。循環TP53は、FOLFIRINOX治療を受けたPDAC患者の生存率低下と関連している（van der Sijde et al., e21）。転移性膵癌の治療に対する標的P53遺伝子治療（SGT-53）とゲムシタビン/Nab-パクリタキセルの併用療法の第II相臨床試験（NCT02340117）が現在進行中である（Leung et al., g21）。
4.3 サイクリン依存性キナーゼ2A（CDKN2A）
CDKN2Aは第9染色体に位置する遺伝子で、細胞増殖を制御するタンパク質をコードし、その変異は膵臓がんのリスクを増加させる（Hu et al.）生殖細胞系列のCDKN2A変異体は膵臓腫瘍の3%以上に存在し、発癌における重要性を示している（Kimura et al.）CDKN2Aの不活性化は、そのプロモーター領域のメチル化によって媒介される。CDKN2Aは2つのタンパク質;p14とp16をコードしており、これらは細胞周期の停止、DNA修復を抑制するサイクリン依存性キナーゼ6（CDK6）、活性化をブロックするG1からS期を誘発するサイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）を担っている（Knudsen et al.）CDKN2Aの変異はサイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4/6）活性を誘導し、細胞増殖につながる（Kimura et al., a21）。その結果、CDK4/6の阻害はPDAC患者の抗腫瘍治療における潜在的な標的となりうる。CDKN2Aの欠損または変異を有するPDAC患者におけるCDK4/6阻害を標的とした臨床研究（臨床試験：NCT02501902、NCT02897375）は、PDAC治療において極めて重要であることが実証されている（Al Baghdadi et al., i19;Hidalgo et al., o20）。
4.4 脱頭不全麻痺ホモログ4に対する母親（SMAD4）
SMAD4はDPC4（deleted in pancreatic cancer 4）としても知られる腫瘍抑制タンパク質である。SMAD4遺伝子変異はPDAC症例の50%以上にみられ、細胞停止、アポトーシス、浸潤、転移に影響を与えることにより、TGF-βシグナル伝達経路の阻害を介して浸潤、転移、予後不良を促進する（Huang et al.）SMAD4遺伝子の不活化と生存期間との相関は、PDACの予後不良を示唆している（Blackford et al., d09;Singh et al., h12）。PDAC治療に対する抵抗性は、マイトファジーの促進を介して複合体I阻害に対する膵がん細胞の脆弱性を制限するSMAD4欠損と関連している（Ezrova et al., a21）。ゲノムおよびトランスクリプトームプロファイリング解析により、古典的サブタイプおよび前駆サブタイプは、他のサブタイプと比較してSMAD4変異が豊富であることが示された（Chan-Seng-Yue et al., e20）。
5 PDAC治療における薬剤の再利用
薬剤再利用（drug repurposing）は、薬剤の方向転換（drug redirection）や治療転換（therapeutic switching）とも呼ばれ、古い薬剤や既存の薬剤の新たな治療用途を特定するプロセスを含む。これは、従来の創薬における時間がかかり、手間がかかり、高価で、リスクの高いプロセスに対する解決策を提供するものである（Pushpakom et al., m19;Nweke et al., e21）。これらの薬剤は、標的や経路における単一または複数の異常を標的とすることができ、その結果、耐性を回避できる可能性がある（Sarmento-Ribeiro et al., 2019)（図1;表2）。
図1 ゲノム変異と分子サブタイプを標的とした膵管腺癌の薬物リパーポーズ療法
PDACの腫瘍微小環境は複雑で不均一である。これまでに、古典的、基底様、扁平上皮、免疫原性およびADEXのようないくつかの分子サブタイプが、多様な分子変化を伴って同定されている。ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ニトロキソリン、ペルベンダゾール、ニトラパリブ、ルカパリブなどの再利用薬剤は、PDACのゲノム変異を標的として使用されている。
表2 PDAC治療に再利用される薬剤がある
| 医薬品 | 元の表示 | 新効能 | 前臨床/臨床研究 |
|---|---|---|---|
| ククルミン | 食品着色料 | クルクミンは、PDACで調節異常となる様々な経路を調節することが示されており、単剤または他の化学療法薬との併用で抗がん作用を示すHosseini et al. | ゲムシタビンをベースとした化学療法とクルクミンの併用による膵臓がん患者に対する第I/II相試験では、クルクミンは忍容性が高く、有効性が向上することが示された。 |
| アポトーシス誘導による抗増殖効果、血管新生と酸化ストレスの抑制Bimonteら(2016)、Nagarajuら（2019)。 | |||
| ゲニステイン | フィトエストロゲンは皮膚の健康の食事管理に使用されているIrrera et al. | STAT3の制御、細胞周期の停止、活性酸素を介したアポトーシスを介して膵臓がん細胞に抗腫瘍活性を発揮するBi et al. | 生体内試験および試験管内試験の両試験で、5-フルオロウラシルとゲニステインの併用は、5-フルオロウラシルまたはゲニステイン単独と比較して、ヒト膵臓がん細胞に対してより高い抗腫瘍効果を示すことが示された。 |
| 切除不能な膵臓がん患者を対象に、ゲニステインの結晶成分型であるAXP107-11をゲムシタビンと併用した第I相臨床試験では、患者の44%が6カ月以上生存し、19%が1年後も生存していたLöhrら（2016）。 | |||
| スピロノラクトン | 高血圧と心不全の治療Kosmas et al. | DNA修復を阻害し、シスプラチンなどのDNA損傷試薬との併用で化学増感剤として作用する。 | 膵臓がん細胞株におけるゲムシタビンおよびオシメルチニブに対する耐性を低下させるSanomachi et al. |
| 抗アポトーシスタンパク質であるサバイビンの発現を低下させるSanomachi et al. | |||
| パルベンダゾールとメベンダゾール | 抗寄生虫剤Sonら(2020)。 | アポトーシス、DNA損傷を促進し、細胞移動を阻害するFlorio et al. | 胃腸がんに対するメベンダゾールの安全性と有効性に関する第2a相臨床試験では、薬剤の高い忍容性が示されたMansooriら（2021）。 |
| 膵腫瘍のサイズを縮小し、肝転移を抑制するWilliamsonら（2021）。 | |||
| ベルベリン | 2型糖尿病患者の血糖値とインスリン値を下げるCicero and Baggioni (2016). | クエン酸代謝を制御することにより、膵臓がん細胞の生存率と転移を抑制するLiuら(2020)。 | 大腸癌患者を対象とした塩酸ベルベリンを用いた臨床試験（NCT03281096）は現在も進行中である。 |
| PDAC細胞の増殖、G1での細胞周期の発達の遅延、DNA合成阻害Raufら（2021）。 | 臨床試験 (NCT03333265) ベルベリン塩酸塩による家族性腺腫性ポリポーシスの一次化学予防。 | ||
| ニクロサミド | サナダ虫感染症の治療Kadri et al. | 増殖を抑制することで抗がん作用を発揮するKaushal (2021). | 免疫回避を減少させ、GSK-β媒介のβ-カテニン分解を誘導してゲムシタビン活性を促進し、膵臓癌の進行を抑制するGuoら(2022)。 |
| 高レベルのニクロサミドが、ミトコンドリアのアポトーシス経路を介して膵臓がん細胞のアポトーシスを誘導するGuoら（2022)。 | |||
| リトナビル | HIV感染を制御するプロテアーゼ阻害剤Cameron et al. | E2FとAKT経路の阻害は、アポトーシスと細胞周期の停止の誘導を促進するBatchu (2014). | ヒト膵臓腫瘍細胞株における化学療法とリトナビルの併用療法の可能性バッチュ(2014)。 |
| イトラコナゾール | 抗真菌感染症Piérardら(2000)。 | 活性酸素発生によるアポトーシス誘導Jiang et al. | 膵臓がん細胞株におけるTGF-β /SMAD2/SMAD3シグナル伝達の阻害を介してアポトーシスを活性化するChen et al. |
| ジスルフィラム | アルコール依存症の治療Chick et al. | NF-κB経路の阻害は幹遺伝子をダウンレギュレートするCong et al. | ジスルフィラムはSRC阻害剤と相乗的に試験管内試験および生体内試験でPDAC細胞の増殖を抑制するLiら（2021)。 |
| バゼドキシフェン | 骨粗鬆症の治療Yavropoulouら(2019)。 | IL-6とIL-11を活性化し、STAT3を阻害する。 | バゼドキシフェンは、PDAC治療の新たな治療選択肢となる可能性があり、安全で低コストであるBurkhardtら（2019）。 |
5.1 アスピリン
注目すべきことに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるアスピリンなどの薬剤は、炎症プロセスを制御するプロスタグランジン前駆体であるCOX-1およびCOX-2酵素を阻害する能力があるため、抗腫瘍効果を有することが示されている（Sleire et al.）アスピリンのアセチル化は、アポトーシスと転移に関与する遺伝子の発現を制御する転写因子NF-κBの活性化を阻害する（Sleire et al.）Rischたちは、中国人コホートにおいて、アスピリンの使用と膵臓がんリスクとの間に逆相関があることを実証した（Risch et al., 2017)。Zhangらの研究チームは、PDAC細胞株に対するアスピリンの抗がん作用を実証した。この研究では、リプログラミング因子の発現を変化させ、ゲムシタビンの有効性を高め、腫瘍増殖を抑制し、コラーゲンやフィブロネクチンなどの細胞外マトリックス成分の産生を減少させるというアスピリンの多機能性が記録された（Zhang et al.）アスピリンは、toll様受容体、いくつかの受容体チロシンキナーゼ、およびそれらのシグナル伝達経路の活性化を制御するノイラミニダーゼ-1（Neu-1）を阻害することができる（Haxho et al., o16）。再利用薬剤を用いてNeu-1を標的とすることは、PDACにおける増殖と腫瘍形成を阻害する可能性がある（Qorri et al., i22）。最近の研究では、アスピリン、リン酸オセルタミビルおよびゲムシタビンの併用が、膵臓がん細胞株における進行に必要な生存経路の阻害を促進することが示された（Qorri et al., i20）。
5.2 メトホルミン
これは糖尿病の治療に用いられる経口ビグアナイド薬であるが、がん罹患率全体の低下と関連している（Gandini et al., i14）。メトホルミンの抗腫瘍効果は、mTORとROSの阻害によるものと考えられる（Candidoら、2018）。また、DNA損傷やAMPKの活性化とも関連している（Algireら、2012）。メトホルミンは、肝核因子γ（HNF4G）活性を抑制することによりPDAC細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが実証されており、精密治療の標的となりうる（Wang et al., g21b）。第2相試験（NCT01210911）と最近のメタアナリシス研究により、進行膵癌患者の全生存率改善におけるメトホルミンの重要な役割が示されている（Dulskas et al., s20;Shi et al., i20）。多くの研究がメトホルミンがPDACの生存率を改善する可能性を示唆しているが（Amin et al., n16;Cerullo et al., o16）、いくつかの研究はこれに反している（Kordes et al., s15;Chaiteerakij et al., j16;Reni et al., i16）ため、これらの所見を確認するためにはさらなる前向き臨床試験が不可欠である。
5.3 ビタミン
ビタミンDは脂溶性のステロイドで、日光浴やサプリメントから摂取することができ、カルシウム、マグネシウム、リン酸の腸管吸収を高める役割を担っている。ビタミンD2とD3は、このグループの中で最も重要な化合物である。ビタミンDは細胞周期と分化を制御することにより、膵臓癌のリスクを低下させることが研究で証明されている。ビタミンDが膵臓がん発症の分子メカニズムに及ぼす影響はよくわかっていないが、ビタミンD受容体（VDR）はいくつかの代謝経路、免疫応答、悪性腫瘍に関与している（Cannon et al.）ビタミンDのアナログであるカルシポトリオールをPDACマウスに大量投与することで、VDRが炎症性サイトカインや成長因子を調節し、炎症や線維化を抑制することが実証された（Sherman et al., n14）。PDACにおける高用量ビタミンD/カルシトリオールの使用を検討するために、いくつかの臨床試験（NCT03472833およびNCT00238199）が実施され、その結果、ビタミンDは膵癌患者の標準治療として使用できることが示された（Ng et al., g19;Katayama et al., a20）。
ビタミンCは、一般的に果物や野菜から摂取される水溶性ビタミンである。アスコルビン酸は抗酸化剤、免疫調節剤、抗癌剤として作用する。それゆえ、ビタミンC誘導体は、単独または従来の化学療法と併用するいくつかのPDAC臨床研究で示されているように、がん治療に再利用されている（Hirschfeld and Bruckner, 2016;Polireddy et al.）
5.4 ベータ遮断薬
これらはアドレナリン受容体の刺激を防ぐ薬物である。βアドレナリン受容体はGタンパク質共役型受容体であり、膵臓がん細胞によって発現され（Weddle et al., e01）、全生存期間を延長することが実証されている（Udumyan et al., n17;Renz et al., z18）。β遮断薬は、プロテインキナーゼA（PKA）経路を介して腫瘍の増殖、成長、アポトーシスの阻害に重要な役割を果たしている（Upadhyaya et al., a20）。β遮断薬のがん予後に対する効果は、膵臓がん患者における全生存期間の改善と関連することが報告されている（Naら、2018）。アテノロール、プロプラノロール、カルベジロールなどのβ遮断薬の長期使用は、膵癌リスクの低下と相関している（Saad et al.）高血圧の治療に用いられるβ遮断薬アテノロール（Wadworth et al., h91）は、機能的ネットワーク解析を用いて、NF-κBの調節を介して膵がん細胞の増殖を抑制するために再利用できる可能性がある（Hermawan et al., n20）。プロパノロールもまた、高血圧、振戦、その他の心血管障害の治療に用いられるβ遮断薬の一例であり（Hardison et al.現在、切除可能なPDACにおけるプロプラノロールとエトドラクの投与の安全性を評価するため、プラセボ対照無作為化第II相PROSPER試験が進行中である（Hüttner et al., r20）。
5.5 ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン
これらはアミノキノリン化合物で、マラリアの治療に用いられる（Rebelo et al.）ヒドロキシクロロキンは関節リウマチや全身性エリテマトーデスの治療にも使用される（Rebelo et al., 2021)。これらの薬剤には抗がん作用があることが示されている。クロロキンは、KRAS駆動PDACにおけるERK阻害剤の抗腫瘍活性を増強することによって、オートファジーを阻害する（Bryant et al., t19）。オートファジーは、恒常性の維持や好中球細胞外トラップ（NET）の形成に不可欠であり、それによって損傷した小器官やその他の細胞内成分が再利用される（Boone et al., e15）。オートファジーはまた、P53が変化した腫瘍におけるPDACの増殖と進行に不可欠であることが示されている（Yang et al., 2014)。また、クロロキンはNET形成を阻害し、それによってマウスPDA細胞の凝固亢進を抑制することが実証されている（Booneら、2018）。切除可能なPDACに対するヒドロキシクロロキンと化学放射線療法を用いた臨床第II相試験（NCT01494155）。患者には術前に光子を用いた化学放射線療法に加えてヒドロキシクロロキンを投与し、術後はヒドロキシクロロキンのみを投与した結果、約26人の患者が18カ月以上生存した（Raldow et al., w20）。現在、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンと他の化学療法レジメンとの併用療法の役割を評価するいくつかの臨床試験が進行中または実施されており（NCT04386057、NCT01978184、NCT04524702、NCT01273805）、併用療法の忍容性が良好であることを示す結果も得られており、さらに検討される可能性がある。
5.6 ニトロキソリン
ニトロキソリンは、尿路感染症などの細菌や真菌感染症の治療に用いられる抗生物質である（Shim and Liu, 2014)。ニトロキソリンは、P53のアセチル化を促進することで血管新生と腫瘍増殖を抑制することが示されており（Zhang et al., g00）、膵臓がん、白血病、卵巣がんに抗がん作用を示している（Jiang et al., g11）。さらに最近では、ニトロキソリン治療はNa+/K+ ATPaseをダウンレギュレートし、細胞内活性酸素を増加させ、AsPC-1膵臓がん細胞株においてP13K/ACT経路の阻害を介して細胞の遊走と浸潤をさらに抑制することが示されている（Veschi et al.）ニトロキソリン、ネルフィナビル、および化学療法剤エルロチニブを含む併用療法は、PDACの治療を改善する上で大きな可能性を示しているため、今後の研究と試験が不可欠となる可能性がある（Veschi et al.）
5.7 ペルベンダゾール
広く、パルベンダゾールは動物の寄生虫感染の治療に使用されている。この薬剤は、膵臓がん細胞株において増殖抑制、アポトーシス促進、DNA損傷応答誘導を示すことから、抗増殖作用を有することが示されている（Florio et al.）ペルベンダゾールは、2つの膵臓がん細胞株AsPC-1およびCapan-2細胞においてG2/M停止を促進することにより、細胞周期の進行を劇的に阻害する（Florio et al.）P53変異体AsPC-1は、ペルベンダゾール処理後、G2期からM期への細胞周期進行制御における重要な構成要素であるサイクリンB1レベルの減少を示した（Vogel et al., l04）。
5.8 ニラパリブとルカパリブ
これらはポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤で、プラチナ製剤ベースの化学療法に反応した進行卵巣がん、卵管がん、腹膜がんの維持療法として使用される（Musella et al., a18;Akay et al., y21）。PARP阻害剤は、PARP-DNA複合体の形成を刺激するPARP酵素活性を阻害することにより細胞毒性を誘導し、DNA損傷、アポトーシス、細胞死をもたらす（Lee, 2021)。PARP阻害剤は、BRCA1/2やPALB2などのDNA修復遺伝子の体細胞変異や生殖細胞系列変異を標的とする（Akay et al., y21）。現在、化学療法（NIRA-PANC）後の転移性PDAC患者をニラパリブで治療する（NCT03535004）、DNA修復遺伝子に変異がある患者をナリパリブで治療する（NCT03601923）など、第II相臨床試験が進行中である（Kasi et al., i19）。さらに、BRCA体細胞変異または劇症生殖細胞系列を有する膵がん患者を対象としたPARP阻害剤ルカパリブの第2相試験が行われ（NCT02042378）、一部は現在も進行中である（NCT03140670）（Domchek et al., k16;Binder et al., r19）。ルカパリブはBRCA遺伝子変異を有する進行PDAC患者に臨床的利益をもたらし、治療コースの早期から選択肢となりうる（Domchek et al., k16）。
6 PDAC治療における薬剤再利用の課題と限界
薬剤の再利用は、既存の薬剤の確立された機序を疾患プロファイルに適合させることを利用する。過去数年間で、PDACの発症と進行に関する理解は飛躍的に進んだが、分子的基盤はまだ解明されていない。したがって、疾患の複雑さが部分的にしか理解されていない場合、適切な薬剤を適切な分子サブタイプに適合させることは大きな課題となる。膵臓がんは、その複雑性と腫瘍内不均一性の高さによって特徴づけられる（Hayashi et al., 2021)。1つの腫瘍内に異なる分子サブタイプが共存することがあり、遺伝子ランドスケープは患者によって異なる（Cros et al.）この不均一性は、複数のサブタイプや変異を効果的に標的とできる薬剤を同定しようとする際に課題となる。さらに、PDACに対する再利用薬の有効性を評価する臨床試験の数はまだ十分ではないため、患者集団、投与レジメン、長期転帰の点で利用可能なエビデンスは限られている。薬剤耐性の発現は、がん治療における一般的な課題であり（Kurt Yilmaz and Schiffer, 2021)、リパーパスされた薬剤は、膵臓がんという状況において長期的な有効性のために最適化されていない可能性がある。膵臓がん特有の遺伝的背景に起因する耐性機構は、リパーパス療法の初期効果を損なう可能性がある（Dagogo-Jack and Shaw, 2018)。また、薬剤を再利用することで、これまで本来の使用法では認められなかった予期せぬ副作用や有害反応のリスクが生じる可能性がある。患者の安全性を確保し、これらのリスクを最小限に抑えることは、再利用の取り組みにおいて重要な関心事となる。最後に、薬剤の再利用には、すでに特許保護下にある既存の薬剤を使用することが多い（Talevi and Bellera, 2020)。知的財産権やライセンス契約の複雑さを理解することは、リパーポージングに大きな障壁をもたらし、特定の医薬品へのアクセスを制限する可能性がある。
7 結論と今後の展望
癌治療において謎めいた薬剤耐性が優勢であるため、治療戦略の新たな軌道を掘り下げる必要性が満たされていない。PDACを臨床的および遺伝学的に関連するグループに層別化することは、新規バイオマーカーを発見するための入り口を開く可能性がある。単一細胞RNAシークエンシングや単一細胞オミクスのような新しい技術は、PDAC患者の生物学的特徴、予後、治療標的、薬剤に対する薬理学的反応性に基づいて、異なるサブタイプにより包括的に分類することを可能にする。驚くべきことに、薬物リパーポージングは、薬剤設計のプロセスとコストを容易にするために、がん研究に導入されている。PDACのサブタイプにおけるゲノム変化を標的とした薬剤の再利用は、個別化医療のために活用されるべき将来の展望である。従って、PDACにおけるリパーポーズされた薬剤を標的とした今後の臨床研究が増えれば、効果的な治療法を特定する上で有益となるであろう。
資金調達
EENは、国立研究財団（NRF）の支援を受けている（助成金番号：138367）。SCは、国立研究財団（NRF）の支援を受けている（助成金番号：138113）。