論文：治療標的としてのがん代謝と介入のレビュー 2023

Cancer Metabolism as a Therapeutic Target and Review of Interventions

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37836529

オンライン公開 2023年10月1日

Matthew T. J. Halma,1,2 Jack A. Tuszynski,3,4,5 and Paul E. Marik6,*.

要旨

がんは、代謝的な要素が大きく、食事や生活習慣の改善によって最小限のコストで治療できることから、低コストの治療が可能である。ワールブルグ仮説では、がん細胞は嫌気的解糖に向かって細胞代謝が変化するとされている。がん細胞におけるこのような代謝の再プログラミングを考慮すると、グルコースを奪うことで代謝的にがんを標的にすることが可能である。代謝的に腫瘍に作用する食事や生活習慣の改善に加えて、がんの予防や治療成績の向上に関連する栄養補助食品や再利用薬が数多く存在する。本総説の後半では、将来のがん治療の指針となるよう、これらの介入策とその実証的根拠について述べる。

キーワード

がん代謝、ワールブルグ効果、解糖、ケトジェニックダイエット、再利用薬、生活習慣への介入

1. はじめに

癌の進行に関するワールブルグの仮説は、癌細胞は2段階の変化を遂げるというものである。まず呼吸が不可逆的に停止し、次に発酵エネルギーによって細胞が生き延びる。発酵エネルギーは好気性解糖よりもはるかに効率が悪く、グルコース1分子に対してわずか2ATPしか生成しないのに対し、好気性解糖では38ATPも生成する[1]。

癌細胞は、グルコースの大部分を嫌気性経路を通して排出し[2]、癌細胞は解糖が亢進している[3]。この効果は、腫瘍の放射性グルコース陽電子放射断層撮影（PET）イメージングの基礎となっている。[4]。嫌気的解糖を利用するがん腫瘍は、老廃物を産生し、細胞内を酸性化する。[5,6]。さらに、がん細胞の低酸素耐性表現型は、血管からさらに離れた場所で成長する前悪性病変に特に有効である。[7]。

がんの代謝理論の妥当性を検証するために、核移植実験が行われた[8]。これらの実験では、癌細胞の核を健康な細胞に移植しても癌の表現型を誘導するには不十分であったが、ミトコンドリアを含む癌細胞の細胞質を移植すれば、それまで健康であった細胞を癌細胞に変化させるのに十分であることが示された[8]。

最近まで、ワールブルグ仮説は、がんに対する治療への影響についてはあまり注目されていなかった。がん治療のためのケトジェニック食に関する症例報告は1990年代に発表され、[9]、16人の参加者を対象としたパイロット試験は2011年に発表された。[10]。食事療法へのアドヒアランスは一般的な問題である。ケトジェニック食への関心が高まっていることから、ケト食に適した食品や料理本も増えており、食事療法のアドヒアランスに役立っている。

代謝的アプローチは、個人のがん遺伝学に特異的な標的を定める必要がある標的療法とは対照的に、全身的に作用する。[12]。ワールブルグ効果が癌の特徴であることから [14]、癌細胞が利用できる燃料を減少させることで、体内環境を癌にとってより敵対的なものへと全身的に変化させることができる。[15]。

適用可能な介入方法は複数あり、それぞれが癌の増殖しにくい環境に影響を与える。複数の経路を通じて癌にストレスを与える治療法の組み合わせは、癌の進行を防ぎ、逆転や寛解を促すことができる。通常、治療法の組み合わせは単独で、あるいは他のいくつかの治療介入（多くの場合、補完的なもの）と組み合わせて研究される。

癌のフィットネスは多次元的なランドスケープであり、正常細胞のフィットネスを維持しながら腫瘍のフィットネスを低下させるような介入の組み合わせを選択することができる。癌細胞における代謝的再プログラミングは、多くの治療法を切り開く。食餌性ケトーシスは、エネルギー利用可能性の観点から癌細胞に比例して不利に働くだけでなく、細胞複製に不可欠な構成要素を癌細胞から奪い。[16]、ケトン体は抗癌因子として独立して作用する可能性がある。[17,18,19,20]。

解糖系への代謝シフトは、低酸素状態である血管新生前の腫瘍微小環境にも有用である。[7]。がん細胞は急速に分裂するため、解糖代謝が優先され、ワールブルグ効果によりグルコースの分解が速くなる。[21,22]。解糖は、急速に分裂するがん細胞において核酸生合成の基質となり、[23]、非がん細胞と比較して、非効率的ではあるが単位時間当たりより多くのエネルギーを生産することができる。[24]。

嫌気性解糖（すなわちワールブルグ効果）以外にも、がん細胞では代謝のシフトが起こる。2016年の総説で、著者であるPavlovaとThompsonは、6つの代謝の特徴を特定した：(1)グルコースとアミノ酸の取り込みの調節異常、(2)日和見的な栄養獲得様式の使用、(3)生合成とNADPH産生への解糖/TCAサイクル中間体の使用、(4)窒素需要の増加、(5)代謝産物駆動型遺伝子制御の変化、(6)微小環境との代謝的相互作用 [25]。つまり、がんと健常細胞の代謝の違いは、ワールブルグ効果に限定されないということである。最近の総説では、癌の代謝の特徴として、電子受容体の必要性の増大と酸化ストレス防御機構への依存度の増大が挙げられている。さらに、1つの腫瘍内であっても、代謝再プログラミングの不均一性は、腫瘍と全身の代謝との相互作用と同様に考慮する価値がある[26]。

がん研究における代謝のパラダイムはまだ新しく、より熱心な研究が必要である。しかし、そのメカニズム解明と臨床データの両面から、大きな治療的可能性を示している。[27]。

既存の抗がん剤や研究中の抗がん剤の中には、代謝経路に作用するものがいくつかある。例えば、ジクロロ酢酸はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼを阻害し、ミトコンドリアへのピルビン酸の流入を増加させる。これにより、癌細胞の主要なエネルギー源である解糖 [28]とは対照的に、グルコースの酸化が促進され、[24]、癌細胞が利用できるエネルギーが減少する。[29]。

代謝的アプローチはまた、他のアプローチと併用することで、補助療法としての可能性も示す。化学療法にケトン食を併用すると、化学療法の効果が増強される。[30,31,32]。さらに、ケトン体代謝は活性酸素種を抑制し、抗酸化能力を高めることができ [12]、これはがん放射線療法におけるケトン体代謝の好影響の背後にあるメカニズムかもしれない。[33,34]。免疫療法の場合、ケトン食は補助的な設定において有益である可能性がある。[35,36,37]。

本レビューで取り上げた介入を表1および関連するインフォグラフィック図1にまとめた。この総説は治療の指針として意図されたものではないが、将来的にリパーポーズド薬を用いたがん治療に役立つ可能性がある。

Tier1（強く推奨）とTier2（弱く推奨）の再利用薬のインフォグラフィック。

表1

さらに、有効性の証拠能力が低い非推奨介入を表2および関連するインフォグラフィック図2に示す。

図2

Tier3（エビデンスが曖昧）とTier4（反対を推奨）の再利用薬のインフォグラフィック。

表2

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  2.がんの予防と治療のための生活習慣への介入

2.1. 糖質管理とケトジェニックダイエット

糖質制限食、特に飽和脂肪とオメガ3脂肪酸を多く含むケトジェニック食は、がん管理における潜在的な役割を含め、さまざまな健康上の利点が示唆されている。[254]。この食事療法では、加工食品、特にグリセミック指数が高い食品を避けることが強調され、野菜、ナッツ類、魚、鶏肉、卵、特定の果物などの本物の食品の摂取が促進される。[254,255,256]。血中グルコースレベルを追跡するために持続グルコースモニタリングが推奨され、患者のケトーシス状態を確認するために血中ケトン体測定器が勧められる。[257]。

血糖曲線を平坦にするために、正しい順序で食品を食べること（野菜から始まり、タンパク質と脂肪が続き、デンプンで終わる）、朝食を抜くこと、間食を避けること、デンプン質や甘い食品を摂取する前に酢や食物繊維の錠剤を取り入れることなど、様々な介入が推奨されている。[258]。正常なマイクロバイオームを確立し回復させることは、血糖値の調節とインスリン感受性の改善に不可欠な側面として強調されており、多様な食品、発酵食品、プレバイオティック繊維の摂取、ストレスと不必要な抗生物質の使用を減らすことなどが提案されている。[259,260,261,262,263,264,265]。リノール酸を多く含む種子油は避け、オリーブ油、アボカド油、ココナッツ油、亜麻仁油、クルミ油、ピーカン油、バターなどの健康的な油を使用することが推奨されている。[266,267,268,269]。

全体として、これらの食事および生活様式の推奨は、血糖値を最適化し、良好なマイクロバイオームを促進し、油脂をバランスよく摂取することにより、健康を支援し、がん管理にプラスの影響を与える可能性があることを目的としている。

2.1.1. メカニズム

炭水化物を制限すると、グルコースの燃料源が制限され、必然的に別のメカニズムでエネルギー需要を満たさなければならなくなるため、身体はケトーシスを導入する。このメカニズムはケトーシスであり、がん細胞は細胞呼吸経路に損傷を受け、グルコースを優先的に発酵させるため、このメカニズムではがんの代謝要求を満たすことは困難である。ケトン体には抗腫瘍効果もある。[17,18,20]。したがって、ケトーシス状態にあることは、がん細胞にとっては有害であるが、正常細胞にとっては中立か、あるいは有益でさえある。[12,15]。

糖質制限は、絶食状態でもケトン食状態でも、肝臓でのケトン産生をアップレギュレートする。[270]。癌の代謝ではグルコースが優先的に使われる。[271]。

ケトーシス状態は、がん細胞の免疫標的化にも好影響を与える可能性がある。[272]。血管新生を抑制することもまた、癌の有望な治療戦略であり、[273]、ケトジェニック食においても達成される。[274]。

2.1.2. 臨床的エビデンス

過去10年間に、がんの治療におけるケトジェニック食の臨床的有用性を示す複数の臨床試験が実施され、その大多数で抗腫瘍効果が示された。[275]。

2.1.3. 推奨用量

ケトジェニック食を摂取する場合、ケトーシス状態に適応するには通常2週間かかる。[276]。ケトジェニック食（KD）は非常に低炭水化物であるが、これは炭水化物代謝がケトーシスの発現を妨げるためである。炭水化物のカットオフの基準はさまざまであるが、1日の炭水化物摂取量を50g以下（食物繊維は含まない）に抑えることがケトーシス状態を維持する上で重要である。[41]。

以下の疾患のある人は、ケトジェニック食に着手すべきではない。[277]：原発性カルニチン欠乏症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠乏症、カルニチントランスロカーゼ欠乏症、β酸化欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ポルフィリン症。その他の相対的禁忌は最近の総説 [278]に記載されている。

炭水化物のレベルを高めに開始し、徐々に漸減することが推奨される。[279]。KDを開始する前に、関連情報を提供し、期待値を設定し、料理本などのリソースを提供するコンサルテーションを実施することが推奨される。[278,279,280]。さらに、専門家の90%が、KDを行う場合にはマルチビタミンとミネラルの補給を推奨している。[278]。具体的には、カルシウムとビタミンD3である。[278]。さらに、適切な水分摂取（30～35mL/kg/日）が推奨されており、これは体重90kgの人で1日2.7L～3.2Lに相当する。

これらの資料は、しばしばアドヒアランスが問題となるため、[281]、有用であるが、食事処方の開発はアドヒアランスに役立ち、修正地中海食に類似している。[282]。低炭水化物食の研究では、2年間で85%のアドヒアランスを維持することに成功した。[283]。

後者はβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）レベル [284]を測定することによりケトン食のアドヒアランスを証明することができ、ケトーシス状態にあることを明確に示すことができる。

ケトジェニック食の推奨は既存の文献 [277,285,286]に記載されており、個人のニーズに合わせて調整する必要がある。ケトジェニック食を長期間続けると、ビタミンD、セレン、マグネシウム、鉄、カルニチンなどの栄養素の欠乏が現れることがある。[287]。食事で不足する栄養素については、サプリメントの摂取を勧める開業医もいる。[288]。また、移行期には疲労が一般的であるため、[290]、ケトーシスへの代謝的移行を補助するサプリメントもある。[289]。

2.2. 運動

生活習慣の改善は、がんによる死亡リスクを低下させ、生活の質を改善するために極めて重要である。これには、運動、健康的な食事、ストレス軽減が含まれる。[49,291]。がんとメタボリックシンドロームの患者は、そうでない患者と比較して遠隔転移のリスクが高い。[292]。有酸素運動とレジスタンストレーニングを組み合わせた定期的な運動は、心血管フィットネス、認知、気分を改善し、疲労、不安、抑うつを軽減するために、がん治療中に推奨される。[44,293,294,295,296,297]。レジスタンストレーニングはまた、筋肉量を維持し、インスリン抵抗性を低下させ、グルコースコントロールを改善し、サルコペニアはがん患者の予後不良因子であるため、全生存期間を延長する可能性もある。[45]。

CARE（Combined Aerobic and Resistance Exercise）試験では、週3回50～60分の有酸素運動とレジスタンス運動を併用することで、乳がん化学療法中に有酸素運動のみを行った場合と比較して、患者報告アウトカムおよび健康関連QOLが改善することが実証された。[298]。メタアナリシスでは、補助化学療法および/または放射線療法を受けた乳がん、化学療法を受けた大腸がん、化学療法を受けた肺がん、放射線療法を受けた前立腺がん、血液悪性腫瘍など、さまざまながん種における運動の有益性が示されている。[293]。患者には、少なくとも週5日、30分以上の中強度の身体活動、または75分以上の強度の運動と週2～3回の筋力トレーニングを行うことが推奨される。[44,49]。身体活動に従事する週当たりの時間と乳がん死亡率との間には逆量反応効果のエビデンスがあり、運動時間が長いほど有益性が高まることが示されている。[47,48]。ウォーキング、特に日光浴は、身体的、感情的、心理的幸福に有益である。[299,300]。

2.3. ストレス軽減と睡眠

心理社会的ストレスは、がん患者のがん罹患率の上昇および生存率の低下と関連している。[51]。ストレスを軽減するために、患者は瞑想、ヨガ、マインドフルネス運動などのストレス軽減活動を行うとともに、少なくとも8時間の質の高い睡眠をとることが勧められる。[51,301,302,303,304,305,306]。アダプトジェニックハーブのひとつであるアシュワガンダは、ストレスと闘い、睡眠の質を改善する上で安全かつ効果的であることが証明されている。[307,308,309]。ランダム化比較試験において、アシュワガンダ抽出物はストレスレベルとコルチゾールレベルを有意に低下させ、認知と気分を改善した。[310]。メタアナリシスでも、アシュワガンダのサプリメントは、プラセボと比較して、不安とストレスレベルを有意に低下させることが示され、不安に対しては1日12,000mgまで、ストレスに対しては1日300～600mgまでの摂取が最適であるとされた。[144,311]。ただし、アシュワガンダは免疫系を活性化させる可能性があるため、免疫抑制剤との併用や妊娠中・授乳中は使用しないよう注意が必要である。[310]。

十分で質の高い睡眠は、神経の発達、学習、記憶、心血管および代謝の調節に不可欠である。[55]。睡眠の乱れは、より高いがんリスクと関連している。[312]。さらに、がんの治療を受けている患者では、睡眠障害は一般的である。[54,313]。健康な個人の場合、全米睡眠財団は若年者には7～9時間、高齢者には7～8時間の睡眠を推奨している。[56]。健康的な睡眠は、睡眠潜時が短い、夜間の覚醒が少ない、睡眠効率が高いなどの要因によって示される質の良さが特徴である。[314]。不眠症は、睡眠を開始または維持することが困難であると定義され、疲労、認知障害、うつ病などの日中の症状と関連している。[315]。1日6時間未満の短い睡眠時間は、死亡率の上昇と関連している。[316]。アシュワガンダのサプリメントは、特に成人の不眠症患者において、睡眠の質、入眠潜時、総睡眠時間、入眠後の覚醒時間、睡眠効率にプラスの効果をもたらし、睡眠を改善することが判明している。[315]。最適な治療量は、1日600mg以上を8週間以上続けることである。[315]。

3.がんの治療に推奨されるサプリメントと薬剤

この総説では、がん治療のための最も有望な再利用薬について、その作用機序、臨床的有効性（入手可能な場合）、安全性を含む投与上の留意点などをまとめている。これらを表1にまとめた。

エビデンスについては、まず臨床試験のメタアナリシスを含めた。メタアナリシスが入手できない場合は、個々の臨床試験を含める。これらが入手できない場合は、ケースシリーズ、そして症例研究を含める。ヒトでの研究が入手できない場合は、前臨床試験に頼る。

様々な化合物の価格は、天然物、サプリメント、栄養補助食品の一般的なバルクサプライヤーでの価格を含めて、補足表S1にまとめた。薬価の場合は、https://www.pharmacychecker.com/（2023年9月11日アクセス）のウェブサイトを利用し、米国価格を求めた。

3.1. ビタミンD

ビタミンDは、UV B放射の影響によりヒトの皮膚で合成され、腎臓で活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）に変換される[317,318,319]。25-ヒドロキシビタミンD3（25(OH)D3）は、ビタミンDの状態を示す最良の指標と考えられており、30ng/mL以上が正常、20〜30ng/mLが不足、20ng/mL未満が欠乏と考えられている。[318,319,320]。最近のデータでは、50ng/mL以上が望ましく、理想的には55～90ng/mLを目標とすることが望ましいとされている[317,321,322,323]。ビタミンD濃度が低い患者で至適濃度を達成するためには、十分なビタミンDの補給が重要であり、50,000IU D3カプセルを数日に分けて使用することが推奨される。[317,322,323] (Supplementary Table S1)。

ビタミンDは、エネルギー代謝、免疫、細胞増殖など、様々な生理的経路において重要な役割を果たしている。[324]。多面的な機能を有し、ヒトゲノム内の1,200以上の遺伝子を制御しており、免疫系の調節に重要な役割を果たしている。[317,325,326]。観察研究やランダム化比較研究によると、ビタミンDが低いと、がんや心血管疾患などの疾患による死亡率が高くなることが示されている。[327,328]。ビタミンDの欠乏は、乳がん、結腸がん、前立腺がんなどのリスクを増加させるが、ビタミンDの補助摂取はがんリスクと逆の関係にある。[318,329]。緯度が高いほど、ビタミンD欠乏症や様々ながんのリスクが高まるため、ビタミンDの補充はがん予防において重要な役割を果たすと考えられる。[318,330]。ビタミンD濃度が80ng/mLに達すると、がん罹患率が70%低下する可能性がある。[331]。

3.1.1. メカニズム

ビタミンDは様々な経路を通じて多様な抗腫瘍活性を示す。ビタミンDはビタミンD受容体に結合し、分化とアポトーシスを誘導する;また、がん幹細胞、増殖、血管新生、転移能を阻害する。[332]。ビタミンDは、がん細胞のアポトーシスを促進し、WNT-βカテニンシグナル伝達を阻害し、核因子-Κβのダウンレギュレーションとシクロオキシゲナーゼの発現阻害による抗炎症作用を有する。[333,334,335]。ビタミンDはまた、細胞周期、成長因子経路、腫瘍細胞に対する免疫応答を制御する。[331,336]。ビタミンDは、自己貪食死を誘発し、細胞分化を促進し、抗血管新生作用を示す。[331,337,338]。これらの機序が総合的にビタミンDの抗がん作用に寄与しており、がんの罹患率や死亡率の低下に役立つ可能性がある。[330]。

3.1.2. 臨床的エビデンス

複数の研究から、がん患者のかなりの割合がビタミンD欠乏（20ng/mL未満）であり、大腸がん、乳がん、胃がん、リンパ腫患者では血漿中25-ヒドロキシビタミンD濃度が高いほど生存率が改善することが示されている。[328,332,339,340,341,342,343,344,345]。メタアナリシスおよび臨床試験では、ビタミンDの補充は、特に化学療法と併用した場合に、がん患者のがん死亡率を低下させ、生存率を改善する可能性があることが示されている。[346,347,348,349,350,351,352]。転移性大腸がん患者を対象とした臨床試験SUNSHINEでは、標準的な化学療法にビタミンD3を「高用量」（50ng/mL以上を目標）併用することで、標準用量のビタミンD3と比較して無増悪生存期間が改善することが示された。[332]。55～90ng/mLを目標にした十分なビタミンD投与は、がん患者においてさらなる利益をもたらす可能性がある。[332]。ビタミンDの補充は、従来の化学療法と併用することで相加的または相乗的な効果が得られることが示唆されている。[353,354]。

3.1.3. 投与量の推奨

ビタミンDの補充は、ほとんどの種類のがん、特に乳がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、肺がん、前立腺がん、リンパ腫、および黒色腫に有益であると考えられる。ほとんどのがん患者では重度のビタミンD欠乏が認められるため、高用量のビタミンDを負荷投与し、その後50ng/mL以上（目標55-90ng/mL）を目標に投与量を漸増することが推奨される。癌の種類によっては、増殖や転移を阻止するために150ng/mLまでの高濃度が必要な場合もある。望ましいビタミンDレベルに達するまで、1日20,000～50,000IUの投与が推奨される。適切な維持量を投与するためにビタミンD濃度をモニターすることが重要であり、ビタミンD3は間欠的な大量ボーラス投与よりも毎日投与することが望ましい。ビタミンK2（メナキノン（MK4/MK7）とマグネシウムは、高用量のビタミンD（>8000 IU/日）と併用することが推奨される。副甲状腺レベルとカルシウムレベルを測定することは、Coimbra Protocol [64,65]に従ったビタミンD投与量の漸増に役立つ。

3.2. メラトニン

メラトニンは、概日パターンを持つ松果体によって合成される親油性分子で、夜間に高値を示し、恒常的な代謝リズムと疾病予防に寄与する。[71]。松果体は、全身に存在するMT1およびMT2受容体を介して作用し、強力な抗酸化物質として機能し、正常なミトコンドリア機能と酸化的リン酸化において重要な役割を果たしている。[355]。夜間に光を浴びると、メラトニンの産生と概日リズムが乱れ、メラトニンレベルは40歳を過ぎると加齢とともに減少する。[356]。メラトニンの広範な生物学的作用は、その受容体によって促進され、近赤外線照射下のミトコンドリアでも産生され、その多様な特性をさらに高めている。[357,358]。

3.2.1. メカニズム

低メラトニンレベルはがん発症と関連しており、様々な研究で、がん患者では同年齢の健常人と比べてメラトニンレベルが低下していることが示されている。[356]。夜勤労働者にみられるような夜間のメラトニン分泌の乱れは、乳がんやその他のがんのリスクをわずかに増加させることに関連しており、[359,360]、長期的な研究では、航空会社の女性客室乗務員における乳がん罹患率の上昇が認められている。実験モデルでは、メラトニンの広範な抗がん活性が実証されており、主にMT1膜受容体を介した乳がん細胞における細胞毒性作用、抗有糸分裂作用、およびアポトーシス促進作用が関与している。[66,67]。メラトニンは、がん幹細胞の増殖を阻害し、Ki67とマトリックスメタロプロテアーゼ9の発現を減少させ [361]、がん細胞を嫌気的解糖から酸化的リン酸化に切り替え、増殖を遅らせ、転移能を低下させ、アポトーシスを誘導する。[362,363]。さらに、メラトニンは抗血管新生作用を示し、PI3KとMAPKのシグナル伝達経路を調節し、[361]、T細胞とナチュラルキラー細胞の産生を刺激する一方、制御性T細胞を減少させる。[364,365]。

3.2.2. 臨床的エビデンス

症例研究 [366,367]に加え、がん患者におけるメラトニンの臨床的有益性は、RCTのメタアナリシス [368,369]という最高レベルの証拠によって裏付けられている。Seelyらは、化学療法、放射線療法、支持療法、緩和ケアと併用したメラトニンの1年生存、完全奏効、部分奏効、病勢安定、化学療法関連毒性に対する効果を系統的に検討した。[369]。この解析には、固形がんを研究した21のランダム化研究が含まれた。1年死亡率のプール相対リスク（RR）は0.63（95%CI = 0.53-0.74;p<0.001）であった。完全奏効、部分奏効、病勢安定に対して改善効果が認められた。メラトニンと化学療法を併用した試験では、アジュバントメラトニンは1年死亡率を減少させた（RR = 0.60; 95% CI = 0.54-0.67）。

3.2.3. 投与

メラトニンは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、腎臓がん、口腔がん、胃がん、結腸/直腸がん、脳腫瘍、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、およびさまざまな白血病や肉腫を含むいくつかのがんに有効である。[66,67]。医療提供者は、患者に夜間1mgから開始するよう助言すべきである;レム睡眠誘発性の悪夢を最小限に抑えるため、徐放性/徐放性製剤が推奨される（就寝1時間前の服用が最適）。用量は、忍容性に応じて20～30mgまで増量すべきである。[71]。

3.3. 緑茶

3.3.1. メカニズム

緑茶は多くの生物活性化合物の組み合わせであるため、緑茶のがんに対する生化学的影響は多岐にわたる。特に注目されるのはカテキン類で、中でもエピガロカテキンガレート（EGCG）が最も豊富である。[370]。緑茶カテキン（GTC）、特にEGCGは、がんの成長を阻害し、がん細胞に関与する複数のシグナル経路を調節することにより、様々な実験モデルにおいて抗がん作用を示してきた。[371,372,373]。EGCGは、ミトコンドリアのグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH）を阻害し、[374]、VEGF、STAT3、MAPK、Wnt経路を妨害して血管新生と腫瘍細胞増殖を抑制する。[375]。また、MMP活性を阻害し、組織MMP発現阻害因子の発現を促進することにより、浸潤と転移を抑制する。[375]。さらに、GTCは腫瘍の微小環境を変化させ、活性型細胞傷害性Tリンパ球を増加させることで抗がん免疫を増強し、「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に切り替え、抗腫瘍免疫治療薬を改善する。[376]。EGCGはまた、がん悪液質に関与するTLR-4シグナル伝達経路をダウンレギュレートする。[377]。緑茶抽出物は、がん幹細胞を抑制することが示されている。[73,74]。GTCは、レスベラトロールなどの他の植物化学物質と併用すると、相乗的な抗がん活性を示す可能性がある。[378]。

3.3.2. 臨床的証拠

数多くの実験モデルおよび疫学データが、緑茶カテキン（GTC）の抗がん作用を支持している。メタアナリシスでは、茶カテキンの摂取と様々ながんとの間に逆相関があることが示され、[370]、別のメタアナリシスでは、GTCが胃腸がん、乳がん、婦人科がん、白血病、肺がん、甲状腺がんのリスクを低下させることが示された。[379]。症例報告や臨床研究でも、GTCによる治療を受けたB細胞悪性腫瘍や慢性リンパ性白血病（CLL）患者に良好な転帰が観察されている。[380,381]。ランダム化試験では、GTCは前立腺がんのリスクを有意に減少させた。[382,383]。緑茶カテキンは、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、神経膠腫、肝臓がん、胆嚢がん、黒色腫、肺がんなど、さまざまな腫瘍に対して有効である可能性がある。[370]。

3.3.3. 服用

緑茶カテキンは、肝毒性のリスクを最小限に抑えるため、500～1000mg/日を食事中または食後に摂取することが推奨されている。[78]。米国薬局方栄養補助食品情報専門家委員会は、緑茶抽出物は適切に使用・配合されれば安全であるが、摂取に際しては定期的な肝機能検査が推奨され、基礎疾患のある患者では注意が必要であると結論づけている。[384]。

3.4. メトホルミン

3.4.1. 機序

メトホルミンは、AMPK/mTOR経路の阻害 [80]など、がん細胞 [385]に対する直接的な作用を通じて抗がん活性を示すほか、血糖低下作用や抗炎症作用を通じて宿主に対する間接的な作用も示す。メトホルミンは電子伝達鎖の複合体Iを阻害し、がん細胞がATP合成を解糖に頼らざるを得なくする。[79]。メトホルミンはAMPKを活性化し、タンパク質合成と細胞発達の抑制をもたらし、最終的にmTORの作用を低下させる。[386]。さらに、メトホルミンは、ミトコンドリアの生合成に関与するPGC-1をアップレギュレートし、SIRT1経路と相互作用して、代謝と細胞増殖を結びつける。[387]。さらに、メトホルミンは、細胞の成長、増殖、代謝プロセスにおいて重要な役割を果たすEGFRおよびIGFR経路を制御し、抗腫瘍効果を発揮する可能性を示唆している。[387]。さらに、メトホルミンはがん幹細胞を抑制し、がんの根源を標的とするユニークなアプローチを提供する。[388]。

3.4.2. 臨床的エビデンス

メタアナリシスおよび観察研究により、メトホルミンはがんの一次予防に重要な役割を果たし、がん全体の発生率を低下させることが示されている。[389,390]。メトホルミンは、大腸がん、肺がん、乳がん、前立腺がんなど、さまざまながん患者における生存率の改善および死亡率の低下と関連している。[391,392,393]。さらに、メトホルミンは、結腸直腸がんおよび前立腺がん、特に根治的放射線療法を受けている患者に対する補助的治療として、有意な有益性を示した。[394]。

3.4.3. 投与

メトホルミンは広範な抗がん活性を示し、乳がん、膵がん、胃がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、膀胱がんなど、さまざまな悪性腫瘍の予防に有益であろう。[387,392,394,395,396,397,398,399]。推奨用量は1000mgを1日2回で、副作用の少ない安全な薬剤と考えられている。[400]。しかし、長期間の使用はビタミンB12欠乏症を引き起こす可能性があるため、[401]、サプリメントの摂取が推奨される。[402]。メトホルミンとベルベリンとの併用は、非常に低い血糖値を引き起こす可能性があるため、注意が必要である。[403]。綿密な監視が推奨され、低血糖が発生した場合は、メトホルミンとベルベリンを毎月交互に投与することが考慮される。

3.5. クルクミン

一般に「カレー粉」またはターメリックと呼ばれるクルクミンは、クルクマ・ロンガから抽出されるポリフェノールである。クルクミンには、抗酸化作用、抗炎症作用、抗菌作用、抗ウイルス作用、抗がん作用がある。[87]。

3.5.1. メカニズム

ウコンに含まれる生理活性化合物であるクルクミンは、がん細胞の複数の細胞シグナル伝達経路を標的とすることで、幅広い抗がん作用を示す[87]。クルクミンは、細胞周期、アポトーシス、増殖、生存、浸潤、血管新生、転移、炎症を阻害する。[404]。クルクミンは、がんに関連するプロセスの重要な制御因子であるNF-κBの活性を抑制し、がんの増殖と生存を促進するSTAT3の活性化を阻害する。[405,406]。クルクミンは、HER2-チロシンキナーゼをダウンレギュレートし、EGFRシグナル伝達を阻害して、乳がん細胞の成長と増殖を阻害する。[407,408,409]。クルクミンは、低酸素状態の腫瘍微小環境においてもアポトーシスを誘導し、血管新生を阻害するほか、がん幹細胞に対する活性も示す。[410]。クルクミンは、活性酸素を介した小胞体ストレスとミトコンドリア依存性の経路を通じてアポトーシスを誘発し、Wnt/カテニン経路に作用する。[411]。全体として、クルクミンは複数の作用機序を持つ天然の抗がん剤として有望な可能性を示している。[412]。

3.5.2. 臨床的証拠

幅広い抗がん活性を有するクルクミンの臨床使用は、吸収率の低さ、広範な生体内変換、および迅速な排泄に起因するその低い生物学的利用能によって制限されてきた。[404]。生物学的利用能を高めるために、様々なクルクミン類似体や薬物送達システムが研究されている。[404]。臨床研究は限られているが、有望な結果を示しているものもある。多発性骨髄腫患者では、標準治療にクルクミンを追加することで、寛解率が上昇し、炎症マーカーが減少した。[413]。転移性大腸がんでは、化学療法の補助療法としてのクルクミンが全生存期間を改善した。進行膵がんでは、クルクミンのフィトソーム複合体が奏効率と病勢コントロール率を示した。[414,415]。進行転移性乳がんでは、クルクミンをパクリタキセルと併用した静脈内投与により、有意に高い客観的奏効率が得られた。[416]。用量漸増試験では、乳がんおよび前立腺がん患者において、1日量10gまでのクルクミンが良好な忍容性を示した。

3.5.3. 投与

クルクミン（ウコン）は、大腸がん、肺がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、胃がん、脳腫瘍、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、リンパ腫、食道がん、骨髄腫など、さまざまな種類のがんに有益である可能性がある。[87,415,416]。その臨床使用は、溶解性、吸収性、生物学的利用能が低いために制限されてきた。[412,417]。クルクミンをナノキャリア製剤に配合することで、これらの制限を克服し、治療効果を高めることができる。[418]。製品の品質を確保するために、USPグレードのサプリメントを使用することが推奨される。一般的な治療用量は1日当たり400～600mgである[90]。クルクミンは一般的に8～10g/日までの用量で安全であるが、1日の用量が4gを超えると下痢を起こすことがある。[419]。長期的な使用は、潜在的な肝毒性について監視する必要があり、クルクミンは、抗凝固薬や抗生物質などの特定の薬物と相互作用する可能性がある[417,420]。

3.6. メベンダゾール

3.6.1. メカニズム

メベンダゾール（MBZ）は、もともと寄生虫を治療するために開発された薬剤であり、異常ながん細胞において細胞の微小管形成を破壊し、チューブリン重合、血管新生、生存促進経路、マトリックスメタロプロテアーゼ、薬剤耐性タンパク質などの腫瘍進行因子を阻害する。[421,422]。MBZは癌幹細胞を標的とし、ヘッジホッグ経路を阻害し、Bcl-2の不活性化とカスパーゼの活性化を通じてアポトーシスを活性化し、MAPK経路を調節する。[423,424]。MBZはがん細胞の解糖依存性代謝を阻害し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害する。MBZは血液脳関門を通過し、神経膠腫の成長を遅らせ、化学療法や放射線療法に対する感受性を高める。[425]。MBZはまた、従来の治療法に対してがん細胞を感作することができるため、従来の化学療法と併用する補助療法としての可能性もある。低用量化学療法と併用すると、MBZは腫瘍に関連するマクロファージ細胞を破壊し、癌の増殖に不利な環境を作ることもできる。[426]。

3.6.2. 臨床的証拠

がんにおけるベンズイミダゾールの使用に関する臨床研究は、少数の症例報告 [92,93]と小規模のケースシリーズ [94]に限られている。メベンダゾールは、METRICS研究 [427] で使用された多剤カクテルの一部である。ベンゾイミダゾール、特にフェンベンダゾールの使用は、フェンベンダゾールとナノクルクミンの服用により広範な転移を伴う非小細胞肺がんから明らかな寛解を得たJoe Tippensの報告 [428]を受けて、がんに対する再利用薬として注目されている。しかし、これらの治療法の有効性と安全性を確認するためには、さらなる研究が必要である。

3.6.3. 投与

メベンダゾールは、NSCLC、副腎皮質がん、大腸がん、化学療法抵抗性黒色腫、多形性膠芽腫、結腸がん、白血病、骨肉腫/軟部肉腫、急性骨髄肉腫、乳がん（ER+浸潤性乳管がん）、腎がん、卵巣がんなど、広範ながんにおいて潜在的な有益性を示している。[96,421,422,426]。メベンダゾールの推奨用量は100～200mg/日であり、インドの国際的な調剤薬局からより手頃な価格で入手できる（100mg錠で27c） [96]。

3.7. オメガ3

α-リノレン酸（ALA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）を含む多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、心血管疾患、神経変性疾患、がんなど、さまざまなヒトの疾患に対する治療効果について幅広く研究されてきた。[96]。これらの研究は、これらの天然物質の臨床的有用性と安全性を示している。最近の研究では、オメガ3系FAが、ある種の癌の予後を改善し、化学療法の有効性と忍容性を高め、QOL指標を改善する可能性も示されている。さらに、オメガ3系FAsは、がん悪液質に好影響を与えることが判明している。[96]。

3.7.1. メカニズム

オメガ-3脂肪酸（オメガ-3 FA）は、4つの主要な抗腫瘍活性を示すことが提唱されている：シクロオキシゲナーゼ（COX）活性の調節、膜動態および細胞表面受容体機能の変化、細胞酸化ストレスの増加、およびレゾルビン、プロテクチン、マレシンなどの新規抗炎症性脂質メディエーターの産生である[97,429]。オメガ3系脂肪酸は、オメガ6系脂肪酸（オメガ6系脂肪酸）、特にリノール酸（LA）と競合し、オメガ6系脂肪酸は炎症性反応と関連している。食事中のオメガ3系脂肪酸とオメガ6系脂肪酸のバランスは癌の進行に影響し、オメガ3系脂肪酸は腫瘍細胞の自己破壊を促進し、癌の拡大を抑制するが、LAは腫瘍細胞の生存を支持する。オメガ3系FAは、がん細胞の複製、細胞周期、細胞死に影響を与え、抗がん剤に対して腫瘍細胞を感作することが示されている[430]。また、NF-κB、ノッチ、ヘッジホッグ、Wnt、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を含む様々なシグナル伝達経路を調節し、炎症性プロスタグランジンの形成を抑制することで、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、血管新生、および転移に影響を及ぼす[431,432]。オメガ3系FAは、乳がん細胞のアポトーシスを誘導し、結腸がん幹細胞の活性を阻害し、潜在的な抗がん作用を示すことが判明している[433]。

3.7.2. 臨床的エビデンス

臨床研究では、がん患者のがん発症リスクの低下および転帰の改善におけるオメガ-3脂肪酸（オメガ-3 FA）の有益な効果について、有望な結果が示されている。プロスペクティブ・ランダマイズ比較試験（RCT）およびコホート研究により、オメガ3系脂肪酸の摂取が乳がん、大腸新生物、および前立腺がん関連死のリスク低下と関連することが実証されている。[102,434,435,436]。さらに、オメガ-3 FA、特にエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の補給は、乳がんおよび非小細胞肺がん患者における化学療法の有効性を高め [437]、白血病およびリンパ腫患者の生存を改善し、がん性悪液質の症状を改善し、QOLおよび生存期間の改善につながることが示されている。[438,439,440]。これらの知見は、オメガ3 FAががん管理における補完療法または補助療法の役割を果たす可能性があることを示唆している。

3.7.3. 投与

オメガ-3脂肪酸は、1日2～4gの摂取で、乳がん、結腸直腸がん、白血病、胃がん、膵がん、食道がん、前立腺がん、肺がん、頭頸部がんに有益である可能性があるが、出血の潜在的リスクがあるため、抗凝固薬を服用している患者では注意が必要である。[102]。

3.8. ベルベリン

3.8.1. メカニズム

ベルベリンは、がん細胞の増殖抑制、転移防止、アポトーシス誘導など、複数の抗がん機序を示す。[441]。また、DNA修復タンパク質との相互作用を介して化学療法薬に細胞を感作することにより、他のがん治療の効果を増強する可能性もある。[441]。ベルベリンは、miR-214-3pのアップレギュレーションやSCTタンパク質レベルのダウンレギュレーション、テロメラーゼ活性の阻害、MAPKシグナル伝達の不活性化、AMPK-p53、PI3K/ACT/mTOR、miR19a/TF/MAPK経路の調節など、様々な経路を通じてこれらの効果を発揮する。[442,443,444]。さらに、ベルベリンは、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比と特定の細菌の相対的存在量を増加させることにより、腸内細菌叢に影響を与える。これらの作用は抗菌性に寄与し、腫瘍微小環境にさらに影響を及ぼす。[445]。放射線感受性や、シスプラチン、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ニラパリブ、イコチニブなどの抗がん剤の効果を増強するベルベリンの能力は、がん治療の効果的な補助療法としての可能性を強調している。[446]。

3.8.2. 臨床的エビデンス

ベルベリンの有益性に関する臨床データは限られているが、ランダム化二重盲検試験では、ベルベリン300mgを1日2回投与することで、ポリープ切除後の大腸腺腫の再発リスクが有意に低下することが実証された。[447]。

3.8.3. 投与

ベルベリンは、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がんなど、さまざまながん種で抗がん作用を示す。[441]。1日1000～1500mgを1日中分割して摂取することが推奨されている。ベルベリンと特定の薬物との併用には注意が必要であり、[448]、シクロスポリンとの併用は避けるべきである。[449]。特にメトホルミンなどの他の糖尿病治療薬と併用する場合は、血糖値の定期的なモニタリングが重要である。[403]。手術を予定している患者は、手術の1週間前にベルベリンの使用を中止する必要がある場合があるため、ベルベリンの使用について麻酔チームに報告すべきである。[442]。

3.9. アトルバスタチン

3.9.1. メカニズム

スタチンは、コレステロール産生酵素HMG CoAを阻害することにより直接的な抗がん作用を発揮し、急速に増殖する腫瘍において細胞膜形成に必要なコレステロールの利用可能性を低下させる。[450,451]。このような細胞増殖の制限は、癌の増殖と転移を妨げる可能性がある。スタチンはまた、遺伝子発現を調節し、カスパーゼの再活性化とPPARγのアップレギュレーションを通じてがん細胞死を促進し、細胞表面のグルコース受容体を減少させ、がん細胞の増殖と転移を制御するのに重要なイソプレノイドを枯渇させる。[452,453]。

3.9.2. 臨床的エビデンス

臨床研究では、シンバスタチンなどの親油性スタチンが、前立腺、乳房、結腸直腸、肝細胞、肺などの様々ながんの発生率と死亡率を減少させることが一貫して示されている。[111,116]。スタチンの使用は、さまざまながん種における無再発生存率の改善およびがん特異的死亡率の低下と関連している。[113,118]。

3.9.3. 投与量

研究では、アトルバスタチンの用量として40mg 2x/日を用いている。[326]。別の方法として、シンバスタチンの用量として20mg 2x/日がある。[330]。

3.10. ジスルフィラム

ジスルフィラム（DSF）はアルデヒド脱水素酵素を阻害するため、アルコールを摂取するとアセトアルデヒドが蓄積し、不快な作用が現れる。

3.10.1. メカニズム

ジスルフィラム（DSF）は、NF-kBシグナル伝達、プロテアソーム活性、ALDHの阻害、小胞体ストレスとオートファジーの誘導、がん幹細胞の標的化など、複数の抗がん経路を示す。[454]。DSFの細胞毒性は銅（Cu）に依存しており、DSF/Cuは活性酸素の産生を誘導し、NF-κBを阻害し、アポトーシス促進経路を活性化する一方で、抗アポトーシス経路をダウンレギュレートする。[124,455]。DSFはまたCuと複合体を形成し、DNA修復経路のダウンレギュレーションを引き起こす。[456]。臨床試験では、DSF/Cuが頭頸部扁平上皮がん、神経膠芽腫などの様々ながんで抗腫瘍効果を発揮し、がん細胞にアポトーシスを効果的に誘導し、併用投与することで従来の化学療法薬の有効性を相乗的に高めることが示されている[457,458]。

3.10.2. 臨床的証拠

乳がん患者を対象とした二重盲検試験において、ジチオカルブナトリウム（ジエチルジチオカルバメート）による治療は、プラセボ群と比較して全生存率（81% vs 55%）および無病生存率（76% vs 55%）を有意に改善した。[459]。第2b相臨床試験では、シスプラチンとビノレルビンの併用療法にDSFを追加することで、新たに非小細胞肺がんと診断された患者の生存期間が延長することが示され、テモゾロミドにDSFと銅を追加することで、膠芽腫患者の無病生存期間が延長するようであった。[128,460]。

3.10.3. 投与

DSFは、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、肝がん、および卵巣がん、ならびに急性骨髄性白血病、膠芽腫、および黒色腫の治療に有益である可能性があり、特に膠芽腫患者において重要な役割を果たす。[124,454]。DSFの推奨用量は、一般に80mgを1日3回または500mgを1日1回であり、銅は2mgを1日3回加えるべきである。[128,129]。

3.11. シメチジン

3.11.1. 機序

潰瘍や胃食道逆流症の治療によく用いられるシメチジンは、H2受容体を遮断しアポトーシスを誘導することによる抗増殖作用、免疫抑制細胞を減少させナチュラルキラー細胞活性を増加させることによる免疫調節作用、抗細胞接着作用、血管新生促進因子のダウンレギュレーションによる抗血管新生作用など、複数の抗腫瘍作用を示す。[461,462]。

3.11.2. 臨床研究

がん患者におけるシメチジンの臨床的有用性については広範に研究されておらず、ほとんどの研究が大腸手術後の患者に焦点を当てている。[421]。しかしながら、大腸がんの根治的外科的切除の補助としてシメチジンを処方された421人の患者を含む5件の研究のコクランメタ解析では、全生存率の有意な改善（HR 0.53;95%CI 0.32～0.87）が示された。[132]。さらに、シメチジンとインターフェロンの併用療法を受けた黒色腫患者の2つの小規模シリーズでは、完全退縮、部分退縮、病勢安定の延長など、良好な臨床効果が示された。[463]。さらにデンマークの報告では、シメチジンを1日2回400mgの用量で2年間経口投与した胃がん患者の生存期間中央値は、プラセボ群と比較して延長し（450日 vs 316日、p = 0.02）、シメチジン投与群では1年後の相対生存率が高い（45% vs 28%）ことが認められた。[131]。

3.11.3. 投与

シメチジンは、大腸がん、黒色腫、胃がん、膵がん、卵巣がん、前立腺がん、カポジ肉腫、唾液腺腫瘍、腎細胞がん、乳がん、膠芽腫、および膀胱がんの患者に有益である可能性がある。[421]。シメチジンの標準用量は1回400mg、1日2回であり、一般に忍容性が高く、最も一般的な副作用は女性化乳房である。[134]。

3.12. ヤドリギ

ヤドリギ（Viscum album L.）は、がん患者の補助的治療としてヨーロッパ大陸で一般的に使用されており、ヤドリギ抽出物を皮下または静脈内に投与することで、疾患および治療に関連する症状を軽減し、QOLを改善する。[464]。

3.12.1. メカニズム

ヤドリギ抽出物は、抗腫瘍作用、アポトーシス作用、抗増殖作用、免疫調節作用など、さまざまな抗がん作用を示す。これらの効果は、レクチン、フラボノイド、ビスコトキシン、多糖類などの生物学的に活性な分子の存在に起因しており、これらの分子は免疫学的活性を媒介し、ナチュラルキラーの細胞毒性を高め、アポトーシスを誘導し、がん細胞におけるタンパク質合成を阻害する。[135,465,466,467]。さらに、ヤドリギはシスプラチン感受性と耐性の両方の卵巣がん細胞において化学感受性を増強することが分かっており、抗血管新生作用を有する可能性がある。[136,468]。

3.12.2. 臨床的エビデンス

30以上のランダム化比較試験（RCT）を含む50以上のプロスペクティブ研究が、がん患者におけるヤドリギの役割を調査しており、QOLの改善、performance index、症状尺度、化学療法の有害作用の軽減などの有益性が示されている。[466]。2008年に発表された21の研究を含むコクラン・レビューでは、ヤドリギが患者の幸福のさまざまな側面にプラスの影響を及ぼすことが実証されている。[469]。その後のメタアナリシスにより、ヤドリギ抽出物が従来の治療法の補助として使用された場合、世界的なQOLを有意に改善し（SMD = 0.61,95%CI 0.41-0.81、p< 0.00001）、がん患者の生存に良好な影響を及ぼす可能性があることが明らかにされた。[470]。進行がん患者を対象にヤドリギエキスを静脈内投与した第1相試験では、23.8%の病勢コントロール率とQOL指標の改善が示された。ヤドリギは、生活の質を高め、化学療法の忍容性を向上させ、腫瘍の制御と生存の改善に寄与する可能性があるとして、統合腫瘍医によって一般的に使用されている。[139]。

3.12.3. 投与

ヤドリギは、乳がん、膀胱がん、婦人科がん（子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がん）、結腸直腸がん、胃がん、膵がん、神経膠腫、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、骨肉腫など、さまざまながん患者においてQOLの改善に有益であることが示されている。しかしながら、ヤドリギは非経口的（皮下または静脈内）に投与されるため、個別化された治療プロトコルの一環として、統合腫瘍専門医による監督が必要である。[471]。

3.13. アシュワガンダ

アシュワガンダ（Withania somnifera、WS）は、歴史的に地中海医学やアーユルヴェーダ医学で用いられており、潜在的な抗がん作用を有する機能性食品および薬用植物として機能している。[472]。ウィダノリドやアルカロイドなどの活性化合物が、その薬理作用を支えている。[140]。

3.13.1. メカニズム

前臨床研究では、サイトカイン、一酸化窒素、活性酸素種を標的として、ミトコンドリア機能を調節し、アポトーシスを促進し、炎症を緩和するアシュワガンダの能力が強調されている。[140,141,142]。アシュワガンダはアポトーシス誘導に大きく寄与し、細胞増殖と遊走を抑制し、[140,141,142]、神経膠芽腫細胞における細胞周期の停止とアポトーシスを促す。[473]。注目すべきことに、アシュワガンダの影響は、p53、インスリン/IGF、STAT3、ノッチなどの分子経路にまで及んでいる。[474,475,476]。アシュワガンダの抗炎症作用は、腫瘍の微小環境を著しく変化させ、血管新生と転移を抑制することができる。[477]。興味深い研究では、アシュワガンダ抽出物と断続的絶食を組み合わせることで、乳がん治療の有望なアプローチとして浮上する可能性があり、細胞増殖を効果的に抑制し、アポトーシスを誘導し、シスプラチンに関連する毒性を改善することが提案されている。[142]。

3.13.2. 臨床的エビデンス

がんの関連では、アシュワガンダは主に実験モデルを通じて研究されており、その有効性に関する臨床データは限られている。Biswellらは、乳がん患者を対象とした非盲検プロスペクティブ非ランダム化試験を実施し、化学療法とアシュワガンダの併用療法または化学療法単独療法を行った。ウィザニア・ソムニフェラ根エキスを投与された試験群では、疲労レベルが有意に低く、QOLスコアが改善した。24カ月全生存率は、対照群（56%）に比べて試験群（72%）の方が高かったが、その差は統計学的に有意ではなかった。[143]。がん治療におけるアシュワガンダの可能性とは別に、アシュワガンダは安全で効果的なアダプトゲンとして認識されており、ストレス軽減、認知機能強化、気分改善、睡眠の質の向上などの効果を示すランダム化比較試験によって裏付けられている。[307,308,309]。12の試験のメタアナリシスでは、プラセボと比較して、不安（p = 0.005）とストレスレベル（p = 0.005）の有意な減少が実証された。[144]。がんの転帰に対するアシュワガンダの影響はまだ証明されていないが、ストレス、睡眠、生活の質に対するプラスの効果は、がん患者に推奨される治療法としての可能性を示唆している。

3.13.3. 投与

アシュワガンダは、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がん、多形性膠芽腫、黒色腫、血液がんなどのがんに有効である可能性がある。[140,472]。アシュワガンダは、単独で、または他の化学療法剤と組み合わせて、がんの治療に使用することができる。[472]。

3.14. ホスホジエステラーゼ5阻害剤

シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの選択的ホスホジエステラーゼ5阻害薬は、勃起不全や肺動脈性肺高血圧症の治療に広く用いられている。[478]。これらの薬剤は、がん治療にも有効である。[479]。

3.14.1. メカニズム

シルデナフィルやタダラフィルなどのPDE5阻害薬は、様々な種類のがんにおいて有望な抗がん効果を示している。[432]。これらの阻害剤は、乳がん細胞においてアポトーシスを誘導し、Wnt/β-カテニンを介した転写を減弱させ、HSP90の発現に影響を及ぼしてがん細胞の増殖を抑制し、アフラトキシンB1によって誘発される肝細胞がんの発生と進行を抑制する。[480]。さらに、PDE5阻害剤は、上皮の恒常性を変化させ、ポリープ形成を減少させ、オートファジーを促進し、細胞毒性剤と併用することで細胞死を促進させる。[479,481]。PDE5阻害薬はまた、NSAIDs、プラチナ製剤ベースの化学療法剤、クルクミンと相加的以上に相互作用し、結腸直腸腫瘍や肺腫瘍の抑制効果を高めることが示されている。[482,483]。さらに、PDE5阻害剤は、MDSCの動員を阻害し、Tregと癌幹細胞を減少させ、PKAシグナルを誘導して癌幹細胞を排除することにより、大腸腫瘍形成を阻害することができる。[479,484,485]。

3.14.2. 臨床的エビデンス

PDE5阻害薬が抗がん作用を持つ可能性は、いくつかの研究で証明されている。192,661人の患者を対象とした大規模な研究では、PDE5阻害薬の使用は結腸がんの発症リスクの低下と関連し、良性の結腸直腸新生物を有する男性では、結腸直腸がんのリスク低下と関連することが示された。[486]。頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした臨床試験では、タダラフィルがMDSCsおよび制御性T細胞を減少させ、T細胞機能を改善することにより、免疫応答性および腫瘍特異的免疫を増強することが明らかにされた。[487,488]。大腸がんおよび前立腺がん患者において、診断後のPDE5阻害薬の使用は、がん特異的死亡率、転移、および生化学的再発のリスク低下と関連していた。[489,490]。

3.14.3. 投与

シルデナフィルやタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ5阻害薬は、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、神経膠芽腫、および白血病の治療に有益であろう。[479]。推奨される用量は、シルデナフィル1日20mgまたはタダラフィル1日5mgであるが、重篤な心血管副作用の可能性があるため、硝酸塩投与中または非動脈炎性前部虚血性視神経症の既往歴のある患者には注意が必要である。[149]。

3.15. イトラコナゾール

イトラコナゾールは、ラノステロール14α-デメチラーゼを阻害する定評のある抗真菌薬であるが、抗真菌作用とは無関係の機序で抗がん剤としての可能性を示している。

3.15.1. メカニズム

ラノステロール14α-デメチラーゼの抗がん活性には、P糖タンパク質が介在する化学療法抵抗性の逆転、ヘッジホッグ経路、mTOR経路、Wnt/β-カテニン経路の調節、血管新生およびリンパ管新生の阻害、がん-間質相互作用の潜在的阻害が関与している。[150]。メカニズム的には、P-糖蛋白質を阻害し、異常なヘッジホッグおよびWnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害し、血管新生を阻害し、自食作用を誘発する。[150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160]。イトラコナゾールはさらにPI3K/AKT/mTOR/S6K経路を抑制し、がん細胞の成長と増殖に影響を与え [151,155,491]、HER2のリン酸化を低下させることによりHER2/Aktシグナル伝達を阻害する。[492]。アポトーシスの誘導は、活性酸素経路の活性化とデスレセプター経路の刺激に起因する。[155]。この薬剤は、VEGF/VEGFR2相互作用と内皮細胞周期の進行を阻害することにより、血管新生を抑制する。[158,491]。イトラコナゾールの多面的な作用機序は、抗真菌特性を超えた革新的な抗がん治療としての可能性を示唆している。[150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,491]。

3.15.2. 臨床的エビデンス

イトラコナゾールは、前臨床および臨床データに基づき、単剤または併用療法において潜在的な抗がん作用を示す。[151,152,153,154,156,157,159,160,493,494,495,496,497,498,499]。注目すべきは、肺癌患者を対象とした第2相臨床試験で、イトラコナゾールと従来の化学療法（ペメトレキセド）の併用が無増悪生存期間と全生存期間を有意に改善することが示されたことであり、これは抗血管新生作用に起因するものであった。[151]。卵巣明細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、膵がん、胆道がんなどの難治性悪性腫瘍におけるイトラコナゾール治療の生存優位性は、レトロスペクティブ研究によって、過去の報告と比較して支持された。[493,497,498,500]。進行性膵癌と転移性去勢抵抗性前立腺癌を対象とした臨床試験では、イトラコナゾールをベースとした併用療法が良好な結果を示した。[156,497]。さらに、イトラコナゾールは非小細胞肺癌患者において濃度依存的な抗癌効果を示した。[499]。前立腺がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、髄芽腫、肝細胞がん、食道がん、胃がんなど、さまざまながんにおいて、イトラコナゾールのアジュバントとしての役割が確認された。[150,151,153,154,155,157,160,492,494,495,497]。

3.15.3. 投与量

イトラコナゾールとして400～600mg/日の投与が推奨される。イトラコナゾールは従来の抗真菌薬であり、FDAの承認を受けており、優れた安全性記録を持っている。[151]。しかしながら、イトラコナゾールにはいくつかの禁忌があり、特にリツキシマブやスタチンなど他のがん治療薬との相互作用が示唆されている。[501,502]。

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4. 可能性のある併用療法

併用療法は、がんの治療に使用できる可能性を示している。これらを表2および関連するインフォグラフィック図2にまとめた。

4.1. 腫瘍治療野

腫瘍治療電界（TTF）は、Optune®システムを介して投与される非侵襲的な交流電界であり、有糸分裂を破壊するために直交トランスデューサーアレイを介して経皮的に伝達される100～400kHzの交流電界を利用する。[244,503]。これにより有糸分裂の紡錘体集合チェックポイントが破壊され、細胞周期の停止、細胞死、老化が引き起こされる一方で、オートファジーや、STING経路の活性化、樹状細胞やマクロファージの活性亢進などの免疫学的効果も促進される。[244]。TTFは多形性膠芽腫（GBM）において広く研究されているが、NSCLC、膵臓癌、卵巣癌においてもその使用が評価されている[244]。GBMでは、TTFと維持療法であるテモゾロミドとの併用により、無増悪生存期間と全生存期間が有意に改善された。[504]。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）は、新たに膠芽腫と診断された患者と再発膠芽腫患者の両方に対して、TTFとテモゾロミドの併用療法を推奨しており、補助的な治療選択肢として示唆している。[505,506]。TTFの治療効果は、その適用中に活発に分裂するがん細胞に限定されるため、コンプライアンスが極めて重要である。[503]。

4.2. 光線力学的療法

光線力学的療法(PDT)は、光増感剤と酸素を組み合わせた可視光線による組織破壊である。[507]。光に曝されると、増感剤分子は高エネルギー状態に移行し、酸素と相互作用して活性酸素種を生成し、アポトーシス、ネクローシス、オートファジーによって細胞死を誘導する。[508]。治療目的での光の歴史的使用は数千年前にさかのぼり、特に白斑、乾癬、皮膚がんなどの症状を治療するために反応性化学物質と組み合わせて使用されてきた。紫外線B（UVB）と近赤外線（NIR）を含む太陽光は、ビタミンDの合成やミトコンドリアのメラトニン産生など、健康に多大な恩恵をもたらす。[509,510]。しかしながら、現代のライフスタイルでは、近赤外線への曝露が不足している。[510]。組織深部まで浸透するNIR-A線は、1918年のインフルエンザ流行時に有効性を示したが、最近の研究では、日光を避けることが全死因死亡率の上昇につながるとされている。[511,512]。PDTは、皮膚科医が光によって活性化される増感剤を優先的に蓄積させることで、 光線性角化症や非黒色腫皮膚がんなどに広く用いられているが、固形がんを含むより広範な応用の可能性がある。[507,508]。5-アミノレブリン酸やアミノレブリン酸メチルなどの局所光増感剤は、皮膚への適応に一般的に用いられるが、内臓腫瘍にはポルフィマーナトリウムのような薬剤が必要である[507,513]。実験的ながん細胞破壊におけるPDTの有効性は証明されているが、非皮膚悪性腫瘍におけるその有用性を支持する臨床的証拠は限られている。[513,514,515,516]。皮膚以外のがんおよび光生物調節におけるPDTの役割については、さらなる評価が必要である。ミトコンドリア機能を高めるためには、定期的な真昼の日光浴が推奨される（少なくとも週3回）。

4.3. 高気圧酸素

低酸素症は固形腫瘍の重要な特徴であり、細胞の生存、血管新生、解糖代謝、および転移の亢進と関連している。[246]。高気圧酸素治療（HBOT）は、低酸素症に関連した障害に対処するために何世紀にもわたって採用されており、血漿中の酸素濃度と組織への酸素供給を高めている。[246]。HBOTは高酸素状態と活性酸素種（ROS）の上昇を引き起こし、がん細胞の防御を圧倒して細胞死を誘発する。[517,518]。このプロセスには、プロテインキナーゼやRAGE、CXCR2、TLR3、TLR4などの受容体を介した複雑なシグナル伝達が関与している。[519]。がん増殖に対する直接的な影響は限定的であるが、HBOTは他の治療法と相乗効果を発揮する可能性がある。例えば、ケトジェニック食とHBOTの併用は有意な抗がん効果を示した。[12]。低酸素症は化学療法抵抗性の一因であり、アジュバントとしてのHBOTは試験管内試験と生体内試験の両方で効果の増強が証明されているが、特定の化学療法剤は相互に悪影響を及ぼす可能性がある。[246]。HBOTを併用した放射線療法は、特に頭頸部腫瘍の治療と放射線増感効果を目的としている。[246]。最近のCochraneレビューでは、HBOTは頭頸部腫瘍の局所腫瘍制御および死亡率を改善する可能性があるが、その利点は通常とは異なる分画スキームのため慎重に解釈すべきであると警告している。[520]。HBOTは、特に他の治療法との併用において抗がん介入として有望であるが、その有効性を支持する臨床データは依然として限られている。[246]。

AI：がんの種類別のアプローチ

補足資料

…www.mdpi.com/article/10.3390/nu15194245/s1、表S1：がん治療のための再利用薬の費用�

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