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オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略

リコード法 36項目 オートファジーの活性

※ 免責事項をお読みください。

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オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略

マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

オートファジーの役割

オートファジーとは、細胞に備わっている細胞内の不要なタンパク質を分解する仕組みのひとつ。

・異常なタンパク質を分解して蓄積を防ぐ

・過剰に合成されたタンパク質の分解

・栄養飢餓などによりタンパク質をリサイクルしてアミノ酸を供給

・細胞質内に侵入した病原微生物の排除

など、生体の恒常性維持に関与する。

ja.wikipedia.org/wiki/オートファジー

3つの主要なオートファジー

マクロオートファジー

オートファジーとだけ書かれるとき、通常このマクロオートファジーを意味する。

細胞質成分やオルガネラを包んだオートファゴソームがリソソームと融合してオートリソソームを形成し、包んだ内容物を分解する。

ミクロオートファジー

オートファゴソームを介さず、直接リソソームの膜から細胞質成分を取り込み内部で分解する。

シャペロン介在性オートファジー

シャペロンと分解基質の複合体をリソソーム膜上の受容体(LAMP-2A)が認識してリソソーム内に取り込み分解する。

「マクロオートファジー シャペロン マイクロオートファジー」の画像検索結果

square.umin.ac.jp/molbiol/proffessional2.html

神経変性疾患におけるオートファジー

アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、家族性パーキンソン病などの疾患では、オートファジー経路に異常が生じており、疾患の発症機序に多くの影響を与えている。

オートファジーがタウ凝集体、アミロイドβの蓄積と関連して、アルツハイマー病の進行に対する保護因子として機能することは、これまでの研究で実証されてきている。

オートファジーの複雑なネットワーク

オートファジーには基盤的な180のタンパク質候補が関与しており、相互作用により複雑にオートファジーネットワークが築かれていることがわかってきた。

神経変性疾患におけるオートファジー経路への介入としてmTORが第一世代の標的として知られているが、オートファジーの複雑な仕組みが解明されるにしたがってより多くの薬物標的が必要となることが強調されてきている。

オートファジーの診断

オートファジーの臨床的に有用なバイオマーカーはまだ研究されていない。

オートファジーの光と闇

アルツハイマー病初期のオートファジー

アルツハイマー病におけるオートファジーの役割にはまだ議論の余地がある。

多くの研究が、オートファジーの活性によるアミロイドβおよびアミロイドβ発現の低下を報告している。

アルツハイマー病の初期の段階では、適度に活性化されたオートファジー-リソソーム系は損傷したオルガネラを処理し、ニューロンの生存を促進する。

そのため、アルツハイマー病初期でのオートファジー誘導剤は新しい有効な治療を提供する可能性がある。

対照的にアルツハイマー病後期においてオートファジーを活性化させることは、アミロイドβ産生の加速により疾患の重症度を高める可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15657430/

アルツハイマー病進行後のオートファジー

進行性のアルツハイマー病では、疾患の酸化ストレスによる過剰なオートファジーにより、リソソーム分解に障害が生じる可能性がある。

加齢によっても増加するリソソームの分解障害は、アミロイドβの過剰蓄積を引き起こしアポトーシスを誘導する可能性がある。

オートファジー-リソソーム系は、健康なニューロンと病的なニューロンでは異なる役割を果たすことが見出される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15528435/

逆行性輸送の欠陥

アルツハイマー病ではオートファゴリソソームの成熟と逆行性輸送が妨げられる。これは、神経変性ニューロン内にオートファジーの中間体の大量の蓄積をもたらす。

このことはアルツハイマー病におけるオートファジー誘導がアミロイドβのクリアランスに失敗によって蓄積を引き起こす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032783/

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はkaup-13-05-1291114-g001.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28318364

リソソームの抑制

オートファジー制御に基づく治療は、オートファジープロセスの標的化に関して慎重な特定を必要とする。

リソソームの消化能力が抑制されることで、アミロイドβや他の有毒物質のリソソーム内蓄積を防ぎ、細胞の生存を促進する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22108004/

オートファジーと関連する経路

MAPK経路

ERKシグナル伝達

JNKシグナル伝達

p38シグナル伝達

DUSP1(二重特異製ホスファターゼ1)

Beclin1

遺伝学的には、オートファジーの主要な役割を担うBeclin-1の発現レベルが、アルツハイマー病の疾患の初期において低下していることが報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497889/

Beclin1の欠乏は、ハンチントン病の原因とされるハンチントンの蓄積の増加と関連する。

タウオパチー

オートファジー阻害によるタウの凝集

オートファジーの阻害は、タウクリアランス速度の低下およびタウの凝集を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294209/

リソソーム形成誘導

リン酸化タウはオートファジーの基質であることが示されている。

剖検ではオートファジー関連タンパク質であるAtg8(LC3)およびp62/SQSTM1はリン酸化タウと共局在しており、おそらくこれらのタンパク質はオートファゴソームに包まれたままリソソームによっては分解されていないことを示唆する。

このことからリソソーム形成の誘導は、タウオパチーに対する効果的な治療戦略であると考えられている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26936765

メトホルミン

臨床試験 メトホルミンによるTORC1阻害、PP2A活性を介したタウリン酸化阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21098287/

トレハロース・メチレンブルー

トレハロースおよびメチレンブルーはタウ凝集体を減少させ、タウオパチーマウスモデルにおいてニューロンの生存を改善することが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22361619/

オートファジー

オートファジーを高めることによるタウオパチー治療の可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5382950/

www.researchgate.net/figure/Proteolytic-degradation-of-a-synuclein-Wild-type-monomeric-a-synuclein-is-predominantly-d_296335850

αシヌクレイン

αシヌクレインの排出(クリアランス)が、レビー小体型認知症、パーキンソン病の鍵

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015436/

αシヌクレインのクリアランスは、凝集形態により異なり

・シャペロン媒介性オートファジー、

・マクロオートファジー

・ユビキチン-プロテアソーム系

モノマー、オリゴマー、凝集物、沈着物によって、それぞれ適切なオートファジーによる分解除去を必要とする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25874605

マクロオートファジーへの抵抗生

αシヌクレイン凝集体は、マクロオートファジーによる分解に抵抗性を示す。

αシヌクレイン凝集体は、オートファゴソームクリアランスを減少させることによって全体のマクロオートファジーを損なう。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532841

ラパマイシン

オートファジー刺激剤ラパマイシンによってαシヌクレインのクリアランスが増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719433

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20174468

トレハロース

αシヌクレインに対するトレハロースの効果 (A53Tα-Syn)

トレハロースはA53Tα-Synのクリアランスを促進するが、WTα-Syn(野生型)は除去しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707286

カギカズラ 釣藤鈎(ちょうとうこう)
(Uncaria rhynchophylla)Isorhynchophylline

東アジアで伝統的に神経疾患に使われていた中国漢方薬(Isorhynchophylline)

抑肝散にも含まれる。

www.tokyo-shoyaku.jp/f_wakan/wakan2.php?id=163

オートファジー誘導剤 分化したヒトドーパミン作動性ニューロンにおける野生型およびA53Tαシヌクレインの発現レベルを低下させる。

Isorhynchophyllineによって誘発されたオートファジーは、mTOR経路とは無関係であったが、Beclin1の機能に依存していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22113202

www.asianscientist.com/2011/07/pharma/chinese-herb-uncaria-rhynchophylla-parkinsons-disease/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24522518

リソソーム

bsd.neuroinf.jp/wiki/リソソーム

「マクロオートファジー シャペロン マイクロオートファジー」の画像検索結果

神経変性疾患におけるリソソーム機能不全

オートファジーの障害は、特定のリソソーム蓄積障害(ライソゾーム病)と関連している。

※リソソーム蓄積症(LSD)はリソソーム機能の突然変異によって引き起こされる代謝障害。

いくつかのリソソーム蓄積障害では、広範囲の神経変性、細胞内のタウタンパク質凝集体、神経炎症などアルツハイマー病と病理学的な類似性を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18067990

脂質組成はアルツハイマー病患者で有意に変化している。

パーキンソン病におけるリソソーム枯渇

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20844148

スフィンゴ脂質の蓄積のオートファジーへの影響

スフィンゴ脂質の蓄積は、オートファジーの誘発を促進する一方で、オートファジーの効率的な代謝回転を損ないスフィンゴ脂質の蓄積を増加させる。

スフィンゴ脂質の蓄積は、APP C末端フラグメント(APP-CTF)のリソソームによる分解を減少させ、γセクレターゼ活性が刺激される。

これにより、アミロイドβの分泌と産生の両方が増加する。

www.jneurosci.org/content/31/5/1837

リソソーム障害の改善

リソソームクリアランスの重要性

少なくともインビトロにおいて、リソソームクリアランスが損なわれると、オートファジーの誘導による病理が悪化する。そのため

・リソソームクリアランスの阻害因子を緩和する。

・または、疾病のより早期の段階においてオートファジーを刺激することにより、リソソームクリアランスの阻害因子を前もって除去する。

ことが、アルツハイマー病などの脳疾患におけるオートファジー誘導治療を成功させるための前提となる。

セントロフェノキシン

老化または疾患により蓄積したリポフスチンは、リソソーム系の効率を低下させる可能性がある。

リポフスチン分解剤として知られるセントロフェノキシン(メクロフェノキサート)は、よりリソソーム系の改善に役立つ可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2506844

リソソーム蓄積症の治療戦略
  • スフィンゴ脂質合成阻害剤
  • アロプレグネノロン
  • 神経炎症の低減
  • 薬理学的シャペロン
  • オールトランスレチノイン酸
  • リチウム
  • CLEARネットワーク

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153126/

オートファジー標的

TORC1阻害剤

  • ラパマイシン
  • クルクミン
  • レスベラトロール
  • ラトレピルジン

AMPK活性剤

  • リチウム
  • トレハロース
  • ポリフェノール
  • ケルセチン
  • カテキン
  • ナリンゲニン
  • ベルベリン、クルクミンなどのアルカロイド

複数のオートファジー標的

  • PP2A調整剤
  • フィンセチン
  • メトホルミン

カテプシン活性

  • Hsp70

リソソーム膜安定剤

  • 抗酸化剤
  • コレステロールの調節
  • カルパイン阻害剤(シルデナフィル)
  • TFEB活性剤(クルクミン)

pH 酸性化

  • GSK-3β阻害剤(バルプロ酸、リチウム)
  • cAMP増強剤(フォルスコリン)
  • ホスホジエステラーゼ阻害剤

cAMPとcGMPの活性 PDE阻害剤

ドーパミン受容体D2・D3

ドーパミン受容体サブタイプD2、D3はオートファジーの正の調節因子

D1、D5は負の調節因子

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29786666

オートファジー誘導

mTOR経路

mTORシグナル伝達は、アルツハイマー病初期に起こる。

アミロイドβはPI3K-Akt-mTOR軸を過剰活性することが報告されており、これらはMCIおよびアルツハイマー病被験者において見出された。(前臨床期アルツハイマー病では見られなかった)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25645581/

アミロイドβ

アミロイドβはPI3K/Akt経路の活性化因子であり、その次にmTORを活性化する。アミロイドβは用量依存的にmTOR活性を増加させるが、著しくアミロイドβレベルが増加すると、mTORシグナル伝達を減少させると考えられている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15953364

画像

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jnc.13037

アミロイドβクリアランス

mTORはオートファジーの負の調節因子であり、mTORシグナル伝達の活動亢進はアルツハイマー病内のアミロイドβクリアランスを減少させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18670193

タウ

mTOR阻害剤であるラパマイシンは、タウ、CRMP2などのタンパク質翻訳を抑制することで軸索形成を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19648118

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19210753

ラパマイシン投与によるタウ病理の改善

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20178983

mTORC1

mTORC1は、栄養センサーであり細胞の成長と増殖の中心的な制御因子。mTORC1は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、L-ロイシンなどの特定のアミノ酸と誘導体、酸化ストレス、身体運動などの刺激によって調節される。

AMPKはmTORC1を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18439900/

mTORC2

ラパマイシン非感受性MTOR(ラパマイシンはmTORC2に対して長期間の曝露による特定の細胞がにおいてのみ阻害作用をもつ。)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16603397/

mTORC2の破壊は、耐糖能の低下およびインスリン感受性低下の糖尿病様症状を引き起こす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3324089/

アルツハイマー病患者脳(剖検)のmTORC1は、活性されており患者の認知障害の重症度と相関していた。しかしmTORC2では変化していないことが観察された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23979023/

mTORC2の刺激はアルツハイマー病におけるインスリン抵抗性の克服に有益であることを提案する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5577393/

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms163782f2.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2821969/

シナプス可塑性

mTORは単なるタンパク質合成の翻訳オンオフスイッチとして作用するのではなく、異なる時間帯において間翻訳速度を細かく調節するバルブとして作用している可能性が高いことが示唆される。

mTOR活性によるタンパク質の過剰産生および産生減少の両方が、学習および記憶の障害に寄与しているとみられる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2821969/

Ulk1経路

mTORと独立したオートファジー誘導経路

ULK1キナーゼ-AMPK経路は、mTORとは独立して、cAMP-IP3経路またはカルパイン-G刺激タンパク質(Gsα)経路の刺激を介してオートファジーをアップレギュレーションすることが可能

「ulk1」の画像検索結果

www.researchgate.net/figure/Regulation-of-and-by-the-ULK1-complex-during-autophagy-activation-Amino-acid-glucose_fig2_311781331

リチウム、ベルベリン

Ulk1経路を標的とするオートファジー誘導因子であるリチウムおよびベルベリンは、ADマウスにおいて、APPプロセシングの調節およびアミロイドβレベルの減少を介して、オートファジーを誘導し、神経保護効果を発揮することが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21187954/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22459600/

リチウム

ラパマイシンとリチウムの併用療法により、オートファジー作用を大きく増強することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17921520/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186256/

トレハロース、カルバマゼピン

トレハロースとカルバマゼピンの両方が、mTOR非依存性のオートファジーを介してADマウスに防御効果を及ぼすことが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24236985/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23305067/

カルパイン阻害剤

カルパスタチン(カルパスタチンは内因性のカルパイン阻害剤)

シルデナフィル

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5300003/

シャペロン

タンパク質の折りたたみをサポートする分子シャペロンの多くはATPアーゼであり、アルツハイマー病と関連するベシクルATPアーゼ(V-ATPase)は以下の働きを有する。

・リソソーム成分の折りたたみや運搬を促進する。

・タンパク質分解を妨げる蓄積脂質を除去する。

薬理学にシャペロンを活性させることで、アルツハイマー病におけるV-ATPアーゼ、パーキンソン病におけるATPアーゼ ATP13A2などを標的とするアプローチが可能となるかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21331254

IP3抑制

リチウム

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24738557/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16874097

トレハロース・ラパマイシン

IP3濃度を低下させる薬剤(リチウム、トレハロース、ラパマイシン)とラパマイシンと組み合わせによる相乗効果

リチウムとバルプロ酸の併用療法

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640245

クロニジン

サイクリックAMP(cAMP)により調節されるイノシトール経路

クロニジン 商品名「カタプレス」

高血圧の治療に用いられる薬剤。選択的α2受容体アゴニスト。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18391949

抗酸化剤によるオートファジー阻害

抗酸化剤はオートファジー阻害剤として作用し神経変性疾患において広く有害であるかもしれない。抗酸化剤は細胞、ニューロン、マウスのオートファジー作用を阻害する。フライモデルではラパマイシンによるオートファジー増強作用が抗酸化剤によって無効化される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

オートファジー治療戦略

早期治療・生活改善

これまでのオートファジー誘発物質によるマウスモデルの疾患発症の成功例は、早期においての薬物投与である。

このことは、オートファジーによる薬物療法が安全性を有する必要があることを示唆する。

オートファジーはとりわけ、栄養素、成長因子、エネルギー代謝の変化に対する恒常性反応であることから、食事療法、カロリー摂取の調整が長期的に安全にオートファジーを増強させることが可能になる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921753/

ホルモン補充療法

エストロゲン

低すぎるまたは高すぎるエストロゲンおよびER(小胞体)ストレスはインスリン抵抗性を促進する。

エストロゲンは、オートファジーの小胞の成熟を促進する。

エストロゲンの減少は、リソソーム成熟の障害をもたらしえる。

プロゲステロン

プロゲステロンはオートファジーの活性化により神経保護効果を発揮する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23891729

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24443716

オートファジーの性差

mTOR阻害によるアルツハイマー病への効果は男性と女性で異なる。動物実験で得られたデータに基づくと、性別によって異なる介入が必要であることが浮かび上がってきている。

インスリン抵抗性の増加はアルツハイマー病におけるオートファジー不全の特徴である。

女性の性ホルモンと関連するオートファジーの脆弱性が、女性に見られるアルツハイマー病病理の重症度の大きさに寄与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29988365

オートファージー活性 ライフスタイル

運動

トレッドミル運動が、オートファジーの誘導、PGC-1α活性、SIRT1活性、によりαシヌクレインを除去する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28656548


www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3485523/

レビーでは、アミロイドβ毒性に対する防御機構に欠損があるかもしれない。


放出されたシヌクレインがエキソソームを含むことから、多小胞体がリソソームにより分解されていることを示唆。シヌクレインのオリゴマー形態が、より放出されやすくなっている可能性がある。

www.jneurosci.org/content/25/25/6016.long

低タンパク質ダイエット

12ヶ月間の低タンパク質ダイエットによる、7名のCOL6筋障害患者のオートファジー活性研究。低タンパク質の食事後1時間後にオートファジーのマーカーを増加させた。

1.3g / kg /日 → 0.63g / kg /日

オートファジーの増加は筋繊維アポトーシスの発生率を低下させ、ミトコンドリア機能を改善させた。

血液中の白血球は筋肉のオートファジーを反映する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5173266/