オートファジーを活性させる50の方法

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オートファジーによるアルツハイマー病治療

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アルツハイマー病のオートファジー経路と障害

オートファジーを活性化させる50の方法

マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー リソソーム障害と神経変性疾患

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

シャペロン介在性オートファジー(CMA)と神経変性疾患

オートファジー障害 治療標的

PI3K/Akt/mTOR経路
  • ラパマイシン
  • クルクミン
  • レスベラトロール
  • ラトレピルジン
  • オリーブリーフ
  • メマンチン(非mTOR依存性を含む)
  • 他多数
AMPK/Ulk1経路
  • リチウム
  • トレハロース
  • ポリフェノール
  • ケルセチン
  • カテキン
  • ナリンゲニン
  • ベルベリン
  • クルクミン
  • セレノメチオニン
  • 他多数
Bcl-2/Beclin-1 経路
  • ベルベリン
  • ブロメライン+Nアセチルシステイン
  • アルマエキス
  • エモジン
  • サルビアノール酸B
  • CB2受容体アゴニスト(CBDオイル)
p53-AMPK-TSC2-mTOR
  • メチレンブルー

認知機能と記憶を改善するメチレンブルー

IP3受容体
  • リチウム
  • トレハロース
  • ラパマイシン
  • クロニジン
PP2A
  • フォルスコリン
  • EGCG
  • カルノシン酸
  • ビタミンE(αトコフェロール)
  • ベタイン
  • パルミチン酸
  • メラトニン
  • プロゲステロン
  • メマンチン

プロテインホスファターゼ2A(PP2A)を活性させる16の方法

カテプシン活性
  • Hsp70
リソソーム膜安定剤
  • 抗酸化剤
  • コレステロールの調節
  • カルパイン阻害剤
  • TFEB活性剤
  • スフィンゴ脂質合成阻害剤
  • プレグネノロン
  • ビタミンA
シャペロン活性

シャペロン介在性オートファジー(CMA)と神経変性疾患

UCHL1
カルパイン阻害剤
  • シルデナフィル
  • サルビアノール酸A
  • エポキシスクシニル
pH 酸性化
  • GSK-3β阻害剤(バルプロ酸、リチウム)
  • cAMP増強剤(フォルスコリン)
  • ホスホジエステラーゼ阻害剤
  • ニコチンアミド

cAMPとcGMP PDE阻害剤(認知症・アルツハイマー病)

TFEB
  • 絶食
  • エクササイズ
  • クルクミン
  • オリーブリーフ(オレウロアグリコン)
  • ナリンゲニン
  • タウリン
  • トレハロース
  • アスピリン
  • メトホルミン
  • ラパマイシン
  • イカルガマイシン
  • カズキカズラ

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

MAPT
  • HDAC6阻害剤
軸索輸送障害の回復

軸索輸送障害

早期治療・生活改善

これまでのオートファジー誘発物質によるマウスモデルの疾患発症の成功例は、早期においての薬物投与である。

このことは、オートファジーによる薬物療法が安全性を有する必要があることを示唆する。

オートファジーはとりわけ、栄養素、成長因子、エネルギー代謝の変化に対する恒常性反応であることから、食事療法、カロリー摂取の調整が長期的に安全にオートファジーを増強させることが可能になる。

The role of autophagy in neurodegenerative disease. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2013 Aug;19(8):983-97. doi: 10.1038/nm.3232. Epub 2013 Aug 6. Research Support, N.I.H., Extramural; Review

オートファジー活性アプローチ

運動

有酸素運動

トレッドミル運動が、オートファジーの誘導、PGC-1α活性、SIRT1活性、によりαシヌクレインを除去する。

Treadmill Exercise Attenuates α-Synuclein Levels by Promoting Mitochondrial Function and Autophagy Possibly via SIRT1 in the Chronic MPTP/P-Induced... - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2017 Oct;32(3):473-486. doi: 10.1007/s12640-017-9770-5. Epub 2017 Jun 27.
Protein Clearance Mechanisms of Alpha-Synuclein and Amyloid-Beta in Lewy Body Disorders
Protein clearance is critical for the maintenance of the integrity of neuronal cells, and there is accumulating evidence that in most—if not all—neurodegenerati...

睡眠

海馬のオートファジータンパク質の概日リズムは、睡眠の断片化によって鈍化する。

Circadian rhythm of autophagy proteins in hippocampus is blunted by sleep fragmentation. - PubMed - NCBI
Chronobiol Int. 2016;33(5):553-60. doi: 10.3109/07420528.2015.1137581. Epub 2016 Apr 14. Research Support, N.I.H., Extramural

食事・ダイエット

低タンパク質ダイエット

12ヶ月間の低タンパク質ダイエットによる、7名のCOL6筋障害患者のオートファジー活性研究。低タンパク質の食事後1時間後にオートファジーのマーカーを増加させた。

1.3g / kg /日 → 0.63g / kg /日

オートファジーの増加は筋繊維アポトーシスの発生率を低下させ、ミトコンドリア機能を改善させた。

血液中の白血球は筋肉のオートファジーを反映する。

Autophagy activation in COL6 myopathic patients by a low-protein-diet pilot trial
A pilot clinical trial based on nutritional modulation was designed to assess the efficacy of a one-year low-protein diet in activating autophagy in skeletal mu...
ケトジェニックダイエット
Ketone bodies stimulate chaperone-mediated autophagy. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Jul 8;280(27):25864-70. Epub 2005 May 9.
間欠断食
Short-term fasting induces profound neuronal autophagy. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2010 Aug;6(6):702-10. Epub 2010 Aug 14. Research Support, N.I.H., Extramural
カロリー制限

 

食品

ブロッコリー(スルフォラファン)
Sulforaphane induces autophagy through ERK activation in neuronal cells. - PubMed - NCBI
FEBS Lett. 2014 Aug 25;588(17):3081-8. doi: 10.1016/j.febslet.2014.06.036. Epub 2014 Jun 18. Research Support, Non-U.S. Gov't
Current potential health benefits of sulforaphane
Sulforaphane-induced autophagy flux prevents prion protein-mediated neurotoxicity through AMPK pathway. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2014 Oct 10;278:31-9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.07.072. Epub 2014 Aug 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
トレハロース

トレハロース 10の神経保護効果

IP3濃度を低下させる薬剤(リチウム、トレハロース、ラパマイシン)とラパマイシンと組み合わせによる相乗効果

スペルミジン

ポリアミン、特にスペルミジンが、オートファジーを介してショウジョウバエの加齢による記憶障害への保護効果を示す。

Spermidine-triggered autophagy ameliorates memory during aging. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2014 Jan;10(1):178-9. doi: 10.4161/auto.26918. Epub 2013 Nov 15.
MCTオイル
Ketone bodies stimulate chaperone-mediated autophagy. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Jul 8;280(27):25864-70. Epub 2005 May 9.
緑茶
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a green tea polyphenol, stimulates hepatic autophagy and lipid clearance. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Jan 29;9(1):e87161. doi: 10.1371/journal.pone.0087161. eCollection 2014. Research Support, Non-U.S. Gov't
コーヒー
Coffee induces autophagy in vivo. - PubMed - NCBI
Cell Cycle. 2014;13(12):1987-94. doi: 10.4161/cc.28929. Epub 2014 Apr 25. Research Support, Non-U.S. Gov't

栄養化合物

メラトニン
Melatonin-induced autophagy protects against human prion protein-mediated neurotoxicity. - PubMed - NCBI
J Pineal Res. 2012 Sep;53(2):138-46. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.00980.x. Epub 2012 Feb 16. Research Support, Non-U.S. Gov't

メラトニンはロテノン誘発によるオートファゴソーム膜発現の増加を阻害する。オートファジープロセスの特定部分を阻害することで神経保護効果を発揮する。

Melatonin protects against rotenone-induced cell injury via inhibition of Omi and Bax-mediated autophagy in Hela cells. - PubMed - NCBI
J Pineal Res. 2012 Jan;52(1):120-7. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00926.x. Epub 2011 Aug 25. Research Support, Non-U.S. Gov't
ビタミンD
Vitamin D induces autophagy of pancreatic β-cells and enhances insulin secretion. - PubMed - NCBI
Mol Med Rep. 2016 Sep;14(3):2644-50. doi: 10.3892/mmr.2016.5531. Epub 2016 Jul 19.
リチウム

リチウムの神経保護作用(認知症・アルツハイマー)

リチウムは、イノシトールモノホスファターゼ(IMPase)を阻害することにより、mTORに依存しない方法でオートファジーを刺激する。

ラパマイシンとリチウムの併用療法により、オートファジー作用を大きく増強することができる。

A rational mechanism for combination treatment of Huntington's disease using lithium and rapamycin. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2008 Jan 15;17(2):170-8. Epub 2007 Oct 6. Research Support, Non-U.S. Gov't
Autophagy and misfolded proteins in neurodegeneration
The accumulation of misfolded proteins in insoluble aggregates within the neuronal cytoplasm is one of the common pathological hallmarks of most adult-onset hum...
Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. - PubMed - NCBI
J Cell Biol. 2005 Sep 26;170(7):1101-11. Research Support, Non-U.S. Gov't
Lithium and autophagy. - PubMed - NCBI
ACS Chem Neurosci. 2014 Jun 18;5(6):434-42. doi: 10.1021/cn500056q. Epub 2014 Apr 30. Review
Inositol and IP3 levels regulate autophagy: biology and therapeutic speculations. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2006 Apr-Jun;2(2):132-4. Epub 2006 Apr 6. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
リチウムとバルプロ酸の併用療法
Combined lithium and valproate treatment delays disease onset, reduces neurological deficits and prolongs survival in an amyotrophic lateral sclero... - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2008 Aug 26;155(3):567-72. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.06.040. Epub 2008 Jun 21. Research Support, Non-U.S. Gov't
セレノメチオニン

AMPK / mTORシグナル伝達経路を介したオートファジーフラックスの強化により、3×Tg-ADマウスの認知機能低下を改善し、リン酸化タウクリアランスを促進した。

Selenomethionine Mitigates Cognitive Decline by Targeting Both Tau Hyperphosphorylation and Autophagic Clearance in an Alzheimer's Disease Mouse Mo... - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2017 Mar 1;37(9):2449-2462. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3229-16.2017. Epub 2017 Jan 30. Research Support, Non-U.S. Gov't
ブロメライン+N-アセチルシステイン

ブロメラインとNアセチルシステインの併用療法による、抗アポトーシスBcl-2の発現とAkt、オートファゴソームマーカーLC3-II、オートファジー関連タンパク質(Atg3、Atg5、Atg7、Atg12、Beclin 1)の検出。

Bromelain and N-acetylcysteine inhibit proliferation and survival of gastrointestinal cancer cells in vitro: significance of combination therapy. - PubMed - NCBI
J Exp Clin Cancer Res. 2014 Nov 12;33:92. doi: 10.1186/s13046-014-0092-7.
ニコチンアミド

ニコチンアミドは、ミトコンドリアの完全性を保ち、リソソーム/オートリソソームの酸性化を強化し、オートファゴソームの蓄積を減らすことにより、オートファジーとリソソームの融合を改善した

Nicotinamide forestalls pathology and cognitive decline in Alzheimer mice: evidence for improved neuronal bioenergetics and autophagy procession
Impaired brain energy metabolism and oxidative stress are implicated in cognitive decline and the pathologic accumulations of amyloid β-peptide (Aβ) a…

ハーブ

レスベラトロール
Resveratrol inhibits breast cancer stem-like cells and induces autophagy via suppressing Wnt/β-catenin signaling pathway. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Jul 28;9(7):e102535. doi: 10.1371/journal.pone.0102535. eCollection 2014. Research Support, Non-U.S. Gov't

低用量カロリー制限との併用

Calorie restriction combined with resveratrol induces autophagy and protects 26-month-old rat hearts from doxorubicin-induced toxicity. - PubMed - NCBI
Free Radic Biol Med. 2014 Sep;74:252-62. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.011. Epub 2014 Jun 26. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, No...
Resveratrol inhibits TIGAR to promote ROS induced apoptosis and autophagy. - PubMed - NCBI
Biochimie. 2015 Nov;118:26-35. doi: 10.1016/j.biochi.2015.07.016. Epub 2015 Jul 23. Research Support, Non-U.S. Gov't
ウルソル酸

西洋食を与えられたマウスへの、ウルソル酸治療は、マクロファージのオートファジーを増加させ、アテローム性動脈硬化病変のサイズを著しく減少させた。

ウルソル酸がマクロファージのオートファジーを促進によりIL-1β分泌を抑制し、コレステロール流出を促進させ、マウスのアテローム性動脈硬化を減弱させることを示唆する。

これにより、オートファゴリソソームでのコレステロールエステルの加水分解が増加し、遊離コレステロールが細胞膜に提示される。

Ursolic acid enhances macrophage autophagy and attenuates atherogenesis. - PubMed - NCBI
J Lipid Res. 2016 Jun;57(6):1006-16. doi: 10.1194/jlr.M065888. Epub 2016 Apr 10.
クルクミン
Curcumin induces autophagy via activating the AMPK signaling pathway in lung adenocarcinoma cells. - PubMed - NCBI
J Pharmacol Sci. 2013;123(2):102-9. Epub 2013 Sep 18. Research Support, Non-U.S. Gov't
高麗人参(ジンセノサイド)
The ginsenoside 20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol induces autophagy and apoptosis in human melanoma via AMPK/JNK phosphorylation. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Aug 19;9(8):e104305. doi: 10.1371/journal.pone.0104305. eCollection 2014. Research Support, Non-U.S. Gov't
オレウロペインアグリコン(オリーブリーフ)
Potential Therapeutic Effects of Oleuropein Aglycone in Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
Curr Pharm Biotechnol. 2016;17(11):994-1001. Review
サルビアノール酸A

カルパイン阻害剤

Salvianolic acid A inhibits calpain activation and eNOS uncoupling during focal cerebral ischemia in mice. - PubMed - NCBI
Phytomedicine. 2017 Feb 15;25:8-14. doi: 10.1016/j.phymed.2016.12.004. Epub 2016 Dec 12.
ベルベリン

ベクリン1誘導剤

Berberine improves cognitive impairment by promoting autophagic clearance and inhibiting production of β-amyloid in APP/tau/PS1 mouse model of Alzh... - PubMed - NCBI
Exp Gerontol. 2017 May;91:25-33. doi: 10.1016/j.exger.2017.02.004. Epub 2017 Feb 20. Research Support, Non-U.S. Gov't

Ulk1経路を標的とするオートファジー誘導因子であるリチウムおよびベルベリンは、ADマウスにおいて、APPプロセシングの調節およびアミロイドβレベルの減少を介して、オートファジーを誘導し、神経保護効果を発揮することが示された。

Lithium improves hippocampal neurogenesis, neuropathology and cognitive functions in APP mutant mice. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2010 Dec 20;5(12):e14382. doi: 10.1371/journal.pone.0014382. Research Support, Non-U.S. Gov't
Berberine ameliorates β-amyloid pathology, gliosis, and cognitive impairment in an Alzheimer's disease transgenic mouse model. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2012 Dec;33(12):2903-19. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.02.016. Epub 2012 Mar 27. Research Support, Non-U.S. Gov't
エモジン
Blockade of emodin on amyloid-β 25-35-induced neurotoxicity in AβPP/PS1 mice and PC12 cells through activation of the class III phosphatidylinosito... - PubMed - NCBI
Planta Med. 2015 Jan;81(2):108-15. doi: 10.1055/s-0034-1383410. Epub 2015 Jan 15. Research Support, Non-U.S. Gov't

薬剤

ラパマイシン
メトホルミン
カルバマゼピン
クロニジン

サイクリックAMP(cAMP)により調節されるイノシトール経路

クロニジン 商品名「カタプレス」

高血圧の治療に用いられる薬剤。選択的α2受容体アゴニスト。

Novel targets for Huntington's disease in an mTOR-independent autophagy pathway. - PubMed - NCBI
Nat Chem Biol. 2008 May;4(5):295-305. doi: 10.1038/nchembio.79. Research Support, Non-U.S. Gov't
シルデナフィル

カルパイン阻害剤

Why calpain inhibitors are interesting leading compounds to search for new therapeutic options to treat leishmaniasis?
Leishmaniasis is a neglected disease, which needs improvements in drug development, mainly due to the toxicity, parasite resistance and low compliance of patien...
Calpain-mediated tau fragmentation is altered in Alzheimer’s disease progression
The aggregation of intracellular tau protein is a major hallmark of Alzheimer’s disease (AD). The extent and the stereotypical spread of tau pathology in the AD...
トレハロース、カルバマゼピン

トレハロースとカルバマゼピンの両方が、mTOR非依存性のオートファジーを介してADマウスに防御効果を及ぼすことが示された。

Trehalose rescues Alzheimer's disease phenotypes in APP/PS1 transgenic mice. - PubMed - NCBI
J Pharm Pharmacol. 2013 Dec;65(12):1753-6. doi: 10.1111/jphp.12108. Epub 2013 Aug 5. Research Support, Non-U.S. Gov't
Autophagy enhancer carbamazepine alleviates memory deficits and cerebral amyloid-β pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Curr Alzheimer Res. 2013 May 1;10(4):433-41. Research Support, Non-U.S. Gov't

ホルモン補充療法

エストロゲン

低すぎるまたは高すぎるエストロゲンおよびER(小胞体)ストレスはインスリン抵抗性を促進する。

エストロゲンは、オートファジーの小胞の成熟を促進する。

エストロゲンの減少は、リソソーム成熟の障害をもたらしえる。

プロゲステロン

プロゲステロンはオートファジーの活性化により神経保護効果を発揮する。

Autophagy activation and neuroprotection by progesterone in the G93A-SOD1 transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. - PubMed - NCBI
Neurobiol Dis. 2013 Nov;59:80-5. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.011. Epub 2013 Jul 26. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

Suppression of autophagic activation in the mouse uterus by estrogen and progesterone. - PubMed - NCBI
J Endocrinol. 2014 Mar 7;221(1):39-50. doi: 10.1530/JOE-13-0449. Print 2014 Apr. Research Support, Non-U.S. Gov't
オートファジーの性差

mTOR阻害によるアルツハイマー病への効果は男性と女性で異なる。動物実験で得られたデータに基づくと、性別によって異なる介入が必要であることが浮かび上がってきている。

インスリン抵抗性の増加はアルツハイマー病におけるオートファジー不全の特徴である。

女性の性ホルモンと関連するオートファジーの脆弱性が、女性に見られるアルツハイマー病病理の重症度の大きさに寄与する。

Sex Differences in Autophagy Contribute to Female Vulnerability in Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
Front Neurosci. 2018 Jun 22;12:372. doi: 10.3389/fnins.2018.00372. eCollection 2018. Review

オートファジー阻害要因

抗酸化剤

抗酸化剤はオートファジー阻害剤として作用し神経変性疾患において広く有害であるかもしれない。抗酸化剤は細胞、ニューロン、マウスのオートファジー作用を阻害する。フライモデルではラパマイシンによるオートファジー増強作用が抗酸化剤によって無効化される。

Autophagy and misfolded proteins in neurodegeneration
The accumulation of misfolded proteins in insoluble aggregates within the neuronal cytoplasm is one of the common pathological hallmarks of most adult-onset hum...

 

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