アルツハイマー病のケトジェニックダイエット

強調オフ

KD論文-ADケトーシス

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Ketogenic Diet in Alzheimer’s Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6720297/

要旨

現在、壊滅的な神経変性疾患であるアルツハイマー病の有病率が増加している。その根底にある病態のメカニズムは完全には解明されていないが、ここ数年でその理解に大きな進展が見られている。これには以下が含まれる。アミロイド斑におけるアミロイドβペプチドの進行性沈着、神経原線維のもつれとしての細胞内での高リン酸化タウタンパク質の沈着、神経細胞の喪失、グルコース代謝の障害などである。

効果的な予防および治療戦略の欠如のために、新たなエビデンスは、食事療法および代謝介入が潜在的にこれらの問題を標的とする可能性があることを示唆している。ケトジェニックダイエットは、ケトーシスの状態に体をもたらす絶食のような効果を持っている非常に高脂肪、低炭水化物の食事療法である。

ケトン体の存在は、老化した脳細胞に神経保護的な影響を与える。さらに、それらの生産は、ミトコンドリア機能を強化し、炎症性およびアポトーシスメディエーターの発現を減少させる可能性がある。そのため、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療薬として注目されている。このレビューでは、アルツハイマー病の進行におけるケトジェニックダイエットの役割を検討し、アルツハイマー病の治療戦略としての食事介入の実装のための根拠を提供する栄養プロファイルの特定の側面を概説することを目的としている。

キーワード

アルツハイマー病、ケトジェニックダイエット、アミロイド、タウタンパク質、神経炎症、認知症、ケトン体療法

1. はじめに

アルツハイマー病は、世界で約5,000万人が罹患する認知症の最も重要な原因である[1]。これは異質で多因子性の障害であり、進行性の記憶力の低下、見当識障害、自己管理能力の低下、人格の変化を伴う認知機能障害が特徴である[2,3]。アルツハイマー病の初期にみられる最も一般的な症状は、日常活動に影響を与える短期記憶障害と関連している[3]。ニューロンの喪失から生じる認知障害は、大脳辺縁系、皮質下層構造、大脳皮質および大脳新皮質に位置する神経原線維変性、および進行性のシナプス機能障害の影響を受けやすい[4]。病理学的には、アルツハイマー病はアミロイド斑としてのアミロイドβ-ペプチド(アミロイドβ)の進行性沈着、神経原線維のもつれ(NFT)としての細胞内の高リン酸化タウタンパク質、および海馬における神経細胞の喪失を伴う[2]。さらに、アルツハイマー病患者はミトコンドリア機能障害や脳内グルコース利用障害(グルコース低代謝)などの代謝変化を呈している[5]。

ミトコンドリア機能障害と呼吸鎖機能の低下は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の処理を変化させ、病原性アミロイドβフラグメントの産生につながる[6,7]。一方、グルコース取り込みの減少と非効率的な解糖は、アルツハイマー病患者の脳内グルコーストランスポーターGLUT1のダウンレギュレーションのために、進行性の認知障害と強く関連している[8] [9]。臨床研究は、マウス[10,11,12,13,14]とヒト[15]で高血糖食と脳アミロイド沈着の増加との関連を実証しており、脳組織のインスリン抵抗性がアルツハイマー病の発症に寄与する可能性があることを示唆している[16]。

現在までに、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンなど、FDAに承認されている薬剤はわずかである。神経伝達物質の活性を調節し、行動症状を部分的に改善する薬剤である[17]。もう一つの治療法としては、能動的・受動的免疫、抗凝集剤、γ-およびβ-セクレターゼ阻害剤などがある[18]。現在のところ、アルツハイマー病発症のリスクを予防したり、アルツハイマー病の進行を修正したりする有効な治療法はない。したがって、前臨床研究および臨床研究からの新たな結果は、食事および生活様式の変更がアルツハイマー病の治療に潜在的な関心を持つ可能性があることを示している[19]。これらの推奨事項には、トランス脂肪および飽和脂肪、乳製品の摂取量を最小限に抑え、野菜、果物、豆類、豆類(豆類、エンドウ豆、レンズ豆全粒穀物の消費量を増やすことが含まれている)[19,20]。さらに、ケトジェニックダイエット(ケトジェニックダイエットカロリー制限(CR地中海式ダイエット(MedDi高血圧を止めるための食事療法(DASHおよび神経学的遅延のための地中海-DASHダイエット介入(MIND)[20]を含む、アルツハイマー病の神経病理学的特徴を減らすために、様々な食事パターンが提案されている。

ケトジェニックダイエットは、難治性てんかん治療に使用するために1920年代に最初に確立されたものである[21,22]。今日に至るまで、アルツハイマー病 [10,23]、パーキンソン病[24]、筋萎縮性側索硬化症[25]、2型糖尿病[26]のインスリン抵抗性などの神経変性疾患の潜在的な治療法として関心を集めていることを示す証拠の断片がある。さらに、ブドウ糖代謝が変化するため、例えば緑内障[27]や胃がん[28]などでは、抗腫瘍効果があると考えられている。食事療法が効くというエビデンスが増えているにもかかわらず、その保護活性の正確なメカニズムは不明のままである。

このレビューでは、ケト原性食がその神経保護特性のために、アルツハイマー病の潜在的な治療オプションであり得ることを示唆する実験データおよび臨床データを要約している。

2. アルツハイマー病の病因形成

アルツハイマー病の病因はまだ完全には説明されていないが、遺伝的危険因子と環境的危険因子の両方が関与していることが提案されている。したがって、アルツハイマー病の病因は、代謝低下 [29,30]、ミトコンドリア機能不全 [31]、炎症 [32,33]、および酸化ストレス [21]と関連している。アルツハイマー病神経病因性に関連するいくつかのより多くの細胞イベントは、カルシウムホメオスタシスの障害と障害されたオートファジー[32]が含まれている。脳組織レベルでは、神経細胞の喪失、脳の萎縮、および脳アミロイド血管症が挙げられる[32]。また、システムレベルでのアルツハイマー病の特徴としては、血液脳関門(BBB)異常、脳動脈の動脈硬化、脳の低灌流などが挙げられている[32]。さらに、ゲノムワイド関連研究(GWAS)により、20以上の遺伝子座がアルツハイマー病発症のリスクに関与している可能性があることが明らかになった[34]。一次遺伝子はアポリポ蛋白E(ApoE)であり、ApoEのε4(E4)変異体はアルツハイマー病発症リスクを高めることが判明した[34]。インスリン抵抗性と2型糖尿病はアルツハイマー病の必須危険因子である[3]。

アルツハイマー病脳の神経病理学的特徴は、細胞外びまん性アミロイド斑と老人性アミロイド斑、細胞内神経原線維のもつれである。アミロイド斑は、β-およびγ-セクレターゼによる神経細胞膜糖タンパク質(APP)の切断によって生成される38~43アミノ酸からなるアミロイドβペプチドを含んでいる[32]。アミロイドβの主なアイソフォームが区別されている。β-セクレターゼは、APP の細胞外ドメインを切断し、可溶性の N 末端を細胞外に放出することで、アミロイド生成経路を開始する。その後、APPのC末端はγセクレターゼによって切断され、最終的にはアミロイドβとAPP細胞内ドメイン(AICD)が生成される[35]。実際のところ、非アミロイド性処理では、α-セクレターゼによるAPPの開裂により、可溶性神経保護タンパク質APPαが細胞外空間に放出されるため、アミロイドβの産生には至らない。最後に、γセクレターゼは残りのC末端断片C83を切断し、P3とAICDを生成する。アミロイドβの濃度の上昇は神経毒性と神経細胞の喪失をもたらす。興味深いことに、脳内の低濃度のアミロイドβは神経新生と可塑性を促進し、神経栄養機能を発揮し、カルシウムの恒常性、抗酸化プロセス、金属イオンの酸化還元隔離に影響を与えると考えられている。アミロイドβの生成量が増加すると、クリアランスの低下を伴い、アミロイドβの蓄積とそれに続く神経毒性が生じることが明らかになった。蓄積されたアミロイドβ1-42は凝集を受け、最終的には不溶性オリゴマーおよび線状配列の形成につながり、最終的には老人性アミロイド斑となる[36]。

NFTは、神経細胞内に存在する異常にリン酸化されたタウタンパク質で構成されている[36]。微小管の組み立てと安定化にはタウタンパク質が必要であり、細胞骨格や軸索に沿った小胞や小器官の輸送に重要な役割を果たしている。さらに、微小管はシナプス可塑性とシナプス機能の調節にも関与している[37]。生理的条件下では、キナーゼによるタウタンパク質のリン酸化はホスファターゼによる脱リン酸化でバランスがとれているが、タウタンパク質が高リン酸化されると構造が変化する。ペアらせん状フィラメント(PHF)および/またはNFTの発生により、微小管の不安定化を引き起こし、シナプスや神経細胞の障害を引き起こす[36]。

3. ケトジェニックダイエット

ケトジェニックダイエットは、消費エネルギーの≤10%に炭水化物を減らす、非常に高脂肪と低炭水化物の食事を想定している。この制限は、エネルギー[38]の基質としてアセト酢酸(アセト酢酸)とβ-ヒドロキシ酪酸(β-OHB)などのケトン体(ケトン体s)を産出する脂肪酸(脂肪酸)の代謝に向かってグルコースの代謝から全身のシフトをトリガーする。成人脳の基礎代謝の約20%は、24時間かけて100-120gのグルコースの酸化によって提供される[39]。ケトジェニックダイエットは成長と発達のために十分なタンパク質を提供するが、代謝に必要な炭水化物の量は不足している[40]。したがって、エネルギーは、ほとんどが食事中に送達された脂肪と体脂肪の利用によって得られる[40]。ケトジェニックダイエットは、中枢神経系(中枢神経系)のためにグルコースを置き換えるために支配的な燃料源としてケトン体を利用するために臓器を促進する絶食の生化学的モデル[41]である[42]。

食事療法を開始してから数時間以内に、血漿ケトン体s、グルコース、インスリン、グルカゴン、および脂肪酸sのレベルの変化が観察される[43]。グルカゴン濃度の上昇は、その肝臓資源からのグルコースの動員と関連している。したがって、糖新生の阻害とグルコースの貯蔵量が脂肪の酸化過程で不足するようになる[44]。2~3日の絶食後、エネルギーの主な供給源は、肝細胞のミトコンドリアマトリックスで産生されるケトン体である[45]。血液中のケトン体sの高濃度化と尿を介した排泄により、ケトン血症およびケトン尿症が引き起こされる[45]。生理的条件下では、ケトン体sの血中濃度は、グルコース濃度〜4mMと比較して<0.3mMから、長時間の空腹時には6mMまでの範囲である[46]。ケトン体が4mM以上の濃度に達すると、中枢神経系のエネルギー源となる。糖尿病性ケトアシドーシスでは、ケトン体は、グルコース濃度の上昇(>300 mg/dL)および血中pHの低下(pH<7.3)を伴うインスリン欠乏症の結果として、25 mMのレベルに達することがある[39]。

ケトジェニックダイエットでは、総カロリー収入の90%が脂肪からのものであり、タンパク質(6%)と炭水化物(4%)からのものよりもはるかに低い[21]。これは、4:1の多量栄養素比(1gのタンパク質と炭水化物ごとに4gの脂肪)のために、達成される可能性がある[21]。したがって、それは、毎日の食事で炭水化物を脂肪で置き換えることを含む[41]。最も一般的なケトジェニックダイエットの形態は、主に長鎖脂肪酸を含むが、ケトジェニックダイエットは食習慣の変化を必要とし、これを維持することは困難であり、特に長期的な観点からは[44]。そこで、ケトジェニックダイエットの新しい形態が提案された。中鎖トリグリセリド(MCT)に基づく食事は、食事中に炭水化物が存在していたとしても、血中ケトン体の濃度を増加させることにより、同様の効果をもたらす[44,47]。ケトジェニックダイエットの別のバージョンは、炭水化物が食事中のエネルギーの5%に制限されているアトキンスダイエットである[44]。

すでに述べたように、グルコース代謝の制限のために、ケトジェニックダイエットは、脂肪組織の脂肪酸からエネルギーを取得する必要がある。驚くべきことに、脳は、エネルギー源として脂肪酸を利用する能力が低下しているため、代わりにケトン体を使用しなければならない。アセチル-CoAを生成する脂肪酸のミトコンドリアのβ酸化を介してケトン体は、肝臓で合成される[7,48]。残ったアセチル-CoA分子の一部は、クレブスサイクルで利用されたり、アセト酢酸を生成したりすることがあり、さらにβ-OHB脱水素酵素(BDH)[7,48,49,50]によってアセトンまたはβ-OHBに自然に変換される。その後、ケトン体は血流に入り、脳、筋肉、心臓で利用可能となり、ミトコンドリアで細胞のためにエネルギーを生成する [51]。β-OHBおよびアセト酢酸は、プロトン結合したモノカルボン酸トランスポーターを介してBBBを横断し、脳に代替基質を提供することができる。それらの発現はケトーシスのレベルに関連している[52]。飢餓の長い期間の間、ケトン体は脳のエネルギー要件の70%まで提供することができる[46]。ケトン体が十分な濃度で存在する場合、ケトン体は基底(非シグナリング)ニューロンのエネルギー必要量を維持し、活性依存性の酸化的ニューロンの必要量の最大50%まで維持することができる[53]。

研究では、ケトン体はグルコースと比較してより効率的なエネルギー源を提供することが示唆された。グルコースよりも速く代謝され、グルコースが解糖を受ける必要があるのに対し、ケトン体は直接クレブスサイクルに入ることで解糖経路をバイパスすることができる[7,46,54]。脂肪酸を介したペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)の活性化につながるため、解糖および脂肪酸が阻害される[50,55]。したがって、ケトン体は、解糖ATP産生を減少させ、ミトコンドリアの酸化によってATP生成を上昇させる[50]、これは有益な下流の代謝変化をもたらす酸化的ミトコンドリア代謝を高める。これは、ケトーシス、より高い血清脂肪レベル、およびアポトーシスおよび壊死による神経細胞の損失からの保護に寄与するより低い血清グルコースレベルを含む。Boughら[56]は、ケトジェニックダイエットがミトコンドリアおよびエネルギー代謝酵素をコードする海馬遺伝子のアップレギュレーションを調節することを発見した[56]。したがって、治療的ケトーシスは、代替エネルギー基質を提供することにより、代謝療法の一形態と考えることができる。このような代謝変化により、脳の代謝が改善され、ミトコンドリアでのATP産生が回復する。さらに、活性酸素(ROS)産生の減少、抗酸化作用、炎症反応の低下、神経栄養因子の活性亢進などが観察される[7]。もう一つの影響は、クレブスサイクル中間体のレベルの増加、GABA-グルタミン酸比の増加、およびATP感受性カリウムチャネルの活性化を介して、ニューロン間のシナプス活動の安定化を含む[7]。アルツハイマー病の開発にケトジェニックダイエットの有益な影響の根底にあると思われるメカニズムは、図1に示されている。

図1

ケトジェニック・ダイエット(ケトジェニックダイエット)がアルツハイマー病発症に影響を与える仮説的なメカニズム。↓減少;↑増加。参考文献[7]に基づく。

3.1. ケトジェニックダイエットのアミロイドおよびタウタンパク質への影響

ミトコンドリアおよび呼吸鎖機能の欠陥は、APPの処理を変化させ、その結果、神経毒性のあるアミロイドβを産生する可能性がある[57]。ケト原性食は、脳の代替代謝基質としてケトン体を提供することにより、ブドウ糖代謝障害の影響を緩和する可能性がある[8,58]。また、この食事は、アミロイドβ(1-42)毒性を逆転させることにより、アミロイドプラークの沈着を減少させるのに役立つかもしれない[58,59]。研究は、ケトジェニックダイエットがアルツハイマー病で観察される神経病理学的および生化学的変化に影響を与える可能性があることを示唆している。ケトジェニックダイエット、外因性β-OHB、およびMCTで処理されたげっ歯類は、脳のアミロイドβレベルの低下、アミロイドβ毒性からの保護、および改善されたミトコンドリア機能を表示する[10,30]。ADモデルのトランスジェニックマウスでは、わずか40日後にケトジェニックダイエットが脳内の可溶性アミロイドβ沈着物レベルを25%低下させることが観察された[60]。また、ヒトでは、この過程はApoE4遺伝子型の有無によって決まると考えられているが、ApoE4遺伝子型の存在はアルツハイマー病発症の危険因子とされている[23,47]。

明らかに、アルツハイマー病神経病理はタウタンパク質の異常な高リン酸化と関連している。ミトコンドリア機能不全と神経細胞およびグリアのミトコンドリア代謝の低下は高齢者にみられる。ミトコンドリア機能障害は、グルコース/ピルビン酸の酸化によるエネルギー産生の低下をもたらし、アミロイドβの蓄積やタウタンパク質の機能障害を増加させる。その結果、異常なミトコンドリアは、スーパーオキシド生成の増加とそれに続く酸化的傷害、酸化的リン酸化の減少、そして最終的にはミトコンドリア電子輸送チェーンの障害によって特徴付けられる可能性がある[61]。

3.2. 炎症に対するケトジェニックダイエットの影響

炎症と酸化ストレスは、記憶と認知プロセス[21,62]を担当する脳領域に存在している神経細胞の損失につながる神経毒性メカニズムの基礎となる、アルツハイマー病の神経病理学で認識されている2つの本質的な要因である。それは、周囲の組織への損傷をもたらし、プロ炎症性サイトカイン、NO、およびニューロトロフィンの阻害を放出することを含む[62]。

免疫系の細胞(例えば、マクロファージまたは単球)の大部分が豊富なGPR109Aを発現しているため、ケトジェニックダイエットは実際に神経炎症メカニズムに影響を与える可能性がある[63]。脳組織で発見されたGPR109Aは、実は、ヒドロキシカルボン酸受容体2(HCA2)として知られるGタンパク質共役型受容体である[63]。さらに、β-OHBは、ミクログリア[63]、樹状細胞、マクロファージ[64]に発現するHCA2に直接結合する可能性がある。その活性化は、COX1によるPGD2産生に依存するマクロファージの神経保護サブセットを誘導する[64]。その結果、神経炎症は減少する [63]。

また、活性化B細胞の核因子κ-光鎖-エンハンサー(NF-kB)の活性化を阻害することにより、炎症過程に効果を発揮することが証明されている[65]。その結果、COX2のダウンレギュレーション、および誘導性一酸化窒素合成酵素の発現が低下し、免疫応答の増加と関連している[55]。さらに、IL-1b、IL-6,CCL2/MCP-1,TNF-αなどのサイトカインの活性が低下する[66]。さらに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)はNF-κBの発現を減少させることができるため、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)の興奮毒性によって引き起こされる神経細胞の損傷を緩和することができる[67,68]。

さらに、ケトジェニックダイエット食は、ミクログリア細胞の活性化を介して抗炎症作用に影響を与え[69]、プロアポトーシス特性、および神経保護メディエーター(ニューロトロフィン-3(NT-3脳由来神経栄養因子(BDNFグリア細胞線由来神経栄養因子(GDNF)を含むおよび分子シャペロン(ポリペプチドの潜在的に毒性のある分子への凝集を防止するタンパク質)の濃度を上昇させる[44,70]。

ケトジェニックダイエットのもう一つのメカニズムは、クロマチン構造やアクセス性の変化に関与するヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)の阻害である[21]。β-OHBは、試験管内試験でHDACs1,3,4(クラスIおよびIIa)を阻害し、記憶機能の改善やシナプス可塑性につながる[56,71]。また、ケトン類は、細胞からのK+の流出を制限することで、カスパーゼ-1の活性化を制御する自然免疫センサーNOD様受容体3(NLRP3)の炎症ソームや、IL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの放出を抑制することが知られている[42,50,72]。

また、β-OHBは炎症性サイトカインの発現増加を元に戻すことが観察されている[73]。Leeら[74]は、ラットの海馬においてサイトカインであるインターフェロンγの発現上昇を観察しており、これは興奮毒性から細胞を保護することにつながる[74]。最終的には、炎症を減少させることがケトジェニックダイエットの最も重要なアルツハイマー病修飾効果の一つである可能性がある。

3.3. 認知症に対するケトジェニックダイエットの影響

いくつかの神経変性疾患の主な症状は認知症であり、思考障害、記憶喪失、問題解決の障害を含む。アルツハイマー病患者における認知機能の進行性障害は、特にアルツハイマー病の遺伝的危険因子や陽性の家族歴が存在する場合、グルコースの取り込みと代謝の低下と関連していた[8]。別の可能性のあるメカニズムは、脳内のグルコース取り込みの低下がアルツハイマー病神経病理学の発達に寄与する可能性があるということである[45]。Vanitallieの研究[75]は、脳内グルコース代謝の初期の障害が、測定可能な認知機能の低下の前に検出できることを示している[75]。さらに、それはアルツハイマー病を持つ人々におけるグルコーストランスポーターGLUT1のダウンレギュレーションと相関している[76]。それは、高血糖食が増加したインスリン抵抗性とアルツハイマー病の開発[15]の高いリスクに関連付けられていることが観察される。MCTとケトジェニックダイエットの補充が認知パフォーマンスを改善することを実証した研究は少ない[23,47,77,78,79,80,81,82]。

脳組織の代謝低下は、慢性的な脳エネルギーの枯渇に続いて、神経細胞機能の障害、および認知パフォーマンスの進行困難と一緒にブドウ糖需要の低下の後の段階で、将来的に認知症の発症のリスクを示すことが言及されている[83]。さらに、認知症の進行は、脳内の血流と酸素消費量の減少と相関していた[84]。

グルコース代謝とミトコンドリア機能の変化は、高度な糖化最終生成物(AGEs)の蓄積に起因する可能性がある[85]。細胞や組織におけるAGEsの存在は加齢過程の特徴的な特徴であるが、アルツハイマー病の病態ではその存在が増強されている可能性がある。また、酸化ストレス、タンパク質の架橋、ニューロンの細胞喪失に起因するアミロイドプラークや神経原線維のもつれにもAGEs分子が見られる。まとめると、血糖値の低下は、アルツハイマー病 のこれらの病態生理的特徴を促進する可能性がある[45]。

3.4. 神経変性にケトジェニックダイエットの影響

アルツハイマー病は、グルコースの輸送と代謝の障害とミトコンドリアの機能不全によって引き起こされるエネルギーの不均衡と関連している。エネルギー欠乏は、異なる脳構造、特に海馬で観察されることがある[29]。アルツハイマー病神経病理学の中では、脳の代謝にシフトがあり、その結果、脳内グルコース利用率が低下している[86]。一方、加齢過程ではケトジェネシスの増加が観察される[86]。

ミトコンドリア機能不全と酸化ストレスは神経変性に重要な役割を果たしている。どちらのプロセスも、核酸、脂質、タンパク質の損傷を含むすべての細胞性高分子に有害な活性酸素を高濃度で発生させることが知られている[87]。したがって、ケトジェニックダイエットは、解糖阻害およびケトン体s形成の増加に起因する生化学的変化を介してミトコンドリア機能を改善することにより、神経保護的利益を提供する可能性がある。また、代謝性ケトーシスは活性酸素の産生を減少させ、ミトコンドリアの呼吸を改善し、複合体1の機能障害を回避することが観察されている[48]。

さらに、ケトジェニックダイエットは、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD+/NADH)の酸化型と還元型の比率を調節する。NAD+/NADH比の増加は、活性酸素に対する保護の役割を果たし、酸化還元反応、ミトコンドリア生合成、細胞呼吸を改善し、シナプス作用を安定化させる[56,88]。ケトジェニックダイエットを与えたラットの大脳皮質と海馬では、2日後にNAD+/NADH比の有意な増加が認められた[54]。結局のところ、ヒストンおよび非ヒストン標的の脱アセチル化に関連するさまざまなプロセスに関与する3型ヒストン脱アセチル化酵素であるサーチュイン1(SIRT1)を介して遺伝子発現を誘導する[89] [21,90]。また、SIRT1は、ヒートショックプロテインの合成を改善し[91]、フォークヘッド転写因子(FOXO)やタンパク質p53のDNA修復活性を促進し[92]、解毒遺伝子の主要な誘導因子である核内因子エリスロイド2関連因子2(Nrf2)の脱アセチル化を促進することで、酸化ストレスを制限する可能性がある[93]。さらに、Nrf2の活性化の増加は、ミトコンドリアにおける過酸化水素の産生の増加、および脂質過酸化生成物-4-ヒドロキシ-2-ノネナール(4-HNE)のレベルの上昇に起因する[94]。さらに、Nrf2は、グルタチオン還元酵素、ペルオキシレドキシン、チオレドキシンを誘導することができる[95]。

したがって、ケトジェニックダイエットはアンカップリング蛋白質(UCP)の発現増加を介して電子輸送鎖の効率を高め、電位依存性のナトリウムおよびカルシウムチャネルを遮断することで海馬でのその活性を高め[96]、神経細胞の膜受容体を調節する[97]。したがって、ミトコンドリアのエネルギー備蓄量が増加する可能性がある[70,96]。UCPはミトコンドリア膜電位を調節し、活性酸素や反応性窒素種(RNS)の産生を減少させる[98]。

さらに、ケトジェニックダイエットはスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)ミトコンドリア質量、およびSIRT1やミトコンドリア分裂1タンパク質(FIS1)などの調節因子のレベルを増加させる;したがって、γ-アミノ酪酸(GABA)A受容体サブユニットα1をアップレギュレートし、NMDA受容体サブユニットNR2A/Bをダウンレギュレートするようである[87]。

また、ケトン体は、カルシウム誘起膜透過性転移(mPT)を変化させてミトコンドリアのホメオスタシス状態を調節し、細孔の開孔を抑制する可能性がある[42,99]。また、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸などの選択された多価不飽和脂肪酸(PU脂肪酸s)は、活性酸素の産生を抑制し、炎症性メディエーターを減少させ、電圧依存性のナトリウムチャネルやカルシウムチャネルを遮断することで、神経細胞膜の興奮性を促進する可能性があると考えられている[100]。また、ケトジェニックダイエットは、活性酸素の生成に影響を与える主要な酵素である海馬のグルタチオンレベルとグルタチオンペルオキシダーゼ(GSH-Px)活性を増加させる[101]。

作用機序としては、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を含む細胞内シグナル伝達経路の調節が考えられる。研究では、ケトジェニックダイエットはインスリンレベルを低下させ、AktとS6のリン酸化を減少させ、その結果、mTORの活性化が減少することが示されている[42,102]。ケトジェニックダイエットはまた、脳のATPとリン酸クレアチン濃度の上昇につながり、ミトコンドリアの生合成を刺激するが、これは代謝効率の向上の観点から解釈される可能性がある[56]。最後に、神経細胞はストレスや代謝の課題に対する抵抗力や適応力が向上していると考えられる[50,56]。

3.5. ケトジェニックダイエットの悪影響

ケトジェニックダイエット投与の副作用に関するデータは成人集団では限られているが、低血糖や脱水などの予測可能な副作用もある。その他の副作用はあまり一般的ではなく、長期治療後に発現する。

以前は、ケトン体は治療的ケトーシスと糖尿病性ケトアシドーシスとの関連に起因して毒性があると考えられていたが、これは20mMを超えるケトン濃度をもたらすが、これはインスリンの投与によって逆転させることができる[103]。インスリン欠乏に起因する高ケトン血症は、重度の場合には、重度のアシドーシスを引き起こし、さらには患者の死に至ることもある[45,104]。

てんかん患者がケトジェニックダイエットで頻繁に報告している副作用は、消化器系の副作用、体重減少、一過性高脂血症である[42]。消化器系の副作用には、便秘、吐き気、嘔吐、食欲低下などがある[42,105]。体重減少は、特に肥満患者においては歓迎すべき効果であるかもしれないが、それは規制され、モニターされるべきである。また、空腹時総血清コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールなどの脂質プロファイルの変化は、ケトジェニックダイエット治療の開始時に増加し、その後正常化する(~1年後)[106]。また、脱水症、肝炎、膵炎、低血糖、高尿酸血症、高トラアミナーゼ血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症などがケトジェニックダイエットの副作用として挙げられている[44,105]。一方、ケトジェニックダイエットの長期投与により、動脈硬化の亢進、心筋症、ネフローリチア症、肝機能障害、視神経障害、貧血、ミネラル骨密度の低下、ビタミン・ミネラル成分の欠乏等を引き起こす可能性がある[44]。

慢性的なケトジェニックダイエット治療は、異化作用の障害および機能性タンパク質(膜タンパク質、酵素など)の合成の低下を引き起こす可能性がある。食欲の喪失および器官的魅力の低下を考慮すると、エネルギー不足またはタンパク質摂取量の不足は健康に深刻な影響を及ぼす可能性があるため、ケトジェニックダイエット治療中の患者において適切なタンパク質およびエネルギーの供給を達成することは困難であろう[44,81]。ケトジェニックダイエットを24週間投与した場合、83人の肥満患者において、いかなる有意な副作用も観察されなかった[107]。さらに、アルツハイマー病患者では、ケトジェニックダイエットは、嗅覚や味覚の障害、無食欲、嚥下障害、摂食中の行動障害などの神経学的症状を介して、食物消費に有意な影響を与える可能性がある[44]。

4. ケトジェニックダイエットの神経保護作用のメカニズム

ケトジェニックダイエットの神経保護作用のメカニズムはまだ十分には解明されていないが(図2いくつかの研究では、ケトン体が神経細胞の損失に

(i)代謝レベル、
(ii)シグナル伝達レベル、
(iii)エピジェネティックレベル

の3つの異なるレベルで影響を与えていることが示されている。ケトジェニックダイエットが神経保護作用に寄与するメカニズムは数多く確立されている。ケトジェニックダイエットの有効性は限られた数の臨床試験で確認されている。しかし、基礎となる生物学的メカニズムを評価する試験管内試験または動物モデルの研究がある。アルツハイマー病治療の主な目標は、アミロイドプラークと神経原線維のもつれの蓄積に関連付けられている特定の神経病理学的損傷の予防が第一である。研究のもう一つの焦点は、脳代謝異常、神経細胞のシグナル伝達、およびミトコンドリアの恒常性が含まれている。ケトジェニックダイエットの活動は、炎症反応と酸化的損傷の減少に関連付けられている。血糖値の低下とケトン体の濃度上昇はケトジェニックダイエット治療の主な特徴である。

図2

ケトジェニックダイエットの神経保護作用につながる仮説的経路(参考文献[50,108]に基づく)。

脂肪酸-脂肪酸;GABA-γ-アミノ酪酸;PCr:Cr-ホスホクレアチン:クレアチン比;ROS-活性酸素種;UCP-アンカップリングタンパク質;増加(↑)または減少(↓)-矢印は変数間の関係の方向を示す。


ケトン体の効果はアセトンのレベルの上昇と関連しており、これはK2Pチャネルを活性化してニューロンを過分極化させ、ニューロンの興奮性を制限する可能性がある[50,108]。また、ケトン体は脳内のグルタミン酸やGABAなどの神経伝達物質の代謝にも影響を与える。さらに、脳特異的なUCPの活性が増加し、ミトコンドリア複合体Iによる活性酸素の発生を抑制し、神経細胞の機能障害を調節し、神経変性に後遺症を残すと考えられている[50,108]。ケトーシスは、核内転写因子PPARαとその共活性化因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ共活性化因子-1(PGC-1α)を介して作用することで、UCPの発現を誘導し、酸化的エネルギー代謝に関連する数十の遺伝子を協調的にアップレギュレートすると考えられている[50,108]。ケトーシスはミトコンドリアの生合成を刺激することが示されており、その結果、ATPの生成が増加し、シナプス活動を安定化させることが知られているエネルギー貯蔵量の増加につながる。おそらく、上昇したホスホクレアチン:クレアチン(PCr:Cr)エネルギー貯蔵量の比は、非常に可能性の高いケトーシスをトリガーに増加したGABA合成に関連付けられているGABA作動性出力を増強することがある[50,108]。ケトジェニックダイエットの間、減少したグルコースの利用可能性は、それに伴う脂肪酸の上昇を伴って、解糖フラックスを減らすことが示唆されている。その結果、それはさらに、ケトジェニックダイエット治療中に形成されたATPとクエン酸塩の高濃度によって抑制されたフィードバックであろう。したがって、K2Pチャネルが活性化されるであろう[50,108]。さらに、ケトジェニックダイエットは、腸-脳軸の関与に続くマイクロバイオームの変化を伴う[109]。Olsonら[109]は、ケトジェニックダイエットがいくつかの種類の発作に対する防御に必要な腸内細菌叢を変化させることを発表している[109]。

5. 前臨床試験と臨床試験

疫学的観察では、飽和脂肪酸が豊富な食事がアルツハイマー病のリスクを高める可能性があるという証拠を提供している[19]。また、脂肪分の多い食事を与えられたトランスジェニックマウスは、酸化ストレス、全身性炎症、およびアポトーシスによる神経細胞死の増加により、認知障害の加速を示す可能性がある[110,111]。同時に、ヒトを対象とした動物実験や臨床試験の増加により、アルツハイマー病におけるケトジェニックダイエット治療の有用性が示されている。前臨床試験と臨床試験の主な所見をまとめたものを表1と表2に示す。

表1 アルツハイマー病におけるケトジェニックダイエット治療の主な前臨床評価

表2 アルツハイマー病におけるケトジェニックダイエット治療の主な臨床評価

5.1. 前臨床試験

アルツハイマー病のトランスジェニックモデルでは、ケトジェニックダイエットを与えられたマウスは、健常なコントロールと比較して、より良好なミトコンドリア機能、アミロイドβ蓄積の減少、および酸化ストレスを示した[10]。Auweraら[10]は、炭水化物が低く、飽和脂肪が豊富なケトジェニックダイエットは、ロンドン変異(APP/V717I)を持つヒトAPP遺伝子を発現するトランスジェニックマウスのアミロイドβのレベルを減少させたことを報告した。この特定の変異は、可溶性脳アミロイドβの有意なレベル(早ければ生後3ヶ月)と12〜14ヶ月までの広範なプラーク形成をもたらす[10,115]。さらに、トランスジェニックマウスモデルでは、高脂肪食はアミロイドβペプチドの沈着を増加させる[116,117]。43日間ケトジェニックダイエットに曝露すると、脳ホモジネート中の可溶性アミロイドβ(1-40)とアミロイドβ(1-42)が25%減少したが、物体認識タスクのパフォーマンスには影響しなかった[10]。若くて健康なマウスを用いた別の研究では、ケトジェニックダイエットは脳血管機能に影響を与え、代謝プロファイルを改善し(血糖値の低下とケトン体sレベルの増加腸内マイクロバイオームを変化させる可能性があることを示している[118]。

ケトジェニックダイエット(低炭水化物、MCTが豊富な食事)の下でアルツハイマー病の様々なマウスモデル(APP/PS1,APPおよび/またはプレセニリン1の変異を運ぶ、アミロイドβ沈着のマウスモデル、およびTg4510,タウ沈着のモデルとしてのマウスモデル)は、血流中のケトン体sのレベルが上昇し、低下したグルコースレベルを持っていた[11,12]。この研究では、アミロイドβまたはタウタンパク質蓄積のいかなる減少も観察されなかった;しかしながら、Rotarod装置での運動性能の改善が存在した[11,12]。柏屋ら[30]は、中年マウス(8.5ヶ月齢)にケトンエステルを長期(8ヶ月)給餌したところ、認知機能が改善され、アミロイドβおよびタウタンパク質の病態が改善されたことを実証した[30]。ケトジェニックダイエットは、アポトーシスシグナル伝達に影響を及ぼすと考えられているカイニン酸誘導性クラスターチン蛋白質の蓄積を阻害することで、アポトーシスを緩和する可能性がある[59]。さらに、ケトジェニックダイエットおよびβ-OHBの投与は、ドーパミン作動性ニューロンを変性から保護する可能性がある[59]。

高齢ラットでは、ケトジェニックダイエットを3週間以上投与すると、学習能力と記憶力が改善された。ケトジェニックダイエットは血管新生や毛細血管密度の増加と関連しており、血管機能の改善を通じて認知をサポートする可能性が示唆されている[119]。さらに、MCTの前処理は、シグナル伝達経路の活性化を介してグルコース代謝に影響を与えるラットの皮質ニューロンにおけるアミロイドβ沈着の減少を示した[120]。また、老犬を対象とした研究では、MCT食は酸化過程を制御することでミトコンドリア機能を改善し、脳内のアミロイドβ濃度を低下させる可能性があることが示されている[121]。

5.2. 臨床試験

最初の無作為化比較試験では、MCIまたはアルツハイマー病患者20人がMCTの単回経口投与を受けた[23]。Regerら[23]は、MCTの急性投与がアルツハイマー病患者の記憶力を改善することを発見した[23]。さらに、記憶力の程度は、MCTの酸化によって生成された血漿中のβ-OHB濃度と正の相関があった。アルツハイマー病患者では脳のグルコース代謝に障害があることが示されており、これは神経毒性のあるアミロイドβや脂質のホメオスタシスの乱れが原因と考えられている[9]。さらに、アポリポ蛋白E4(ApoE4)遺伝子型はケトジェニックダイエット治療の転帰に影響を与える。ApoE4(-)対立遺伝子を持たない患者では、記憶、言語、注意力、および練習法のスクリーニングツールで短期的な認知パフォーマンスの改善が認められた[23]。さらに、β-OHB濃度の長期上昇による認知効果は、新規の治療戦略としてのMCTの実現可能性と有効性を物語っているかもしれない[23]。

Regerら[23]とHendersonら[47]は、プラセボと対照した二重盲検試験で記憶と認知に対するMCTの影響を比較した。両試験とも、血清β-OHBレベルの上昇が認知機能と記憶力の改善をもたらすことが明らかに示された。評価されたコホートでは、患者のApoE4の状態を評価するために、さらなるサブアナリシスが行われた。ApoE4(+)患者は、アルツハイマー病発症リスクの増加に関連する変異を有している。どちらの研究においても、ApoE4(+)はケトジェニックダイエットに対する反応性の低下と関連していた。

さらに、Krikorianら[77]は、6週間以上治療を受けたMCIの成人患者23人を対象に、低炭水化物食と高炭水化物食を比較した。低炭水化物食の方が、炭水化物制限群のケトン体sレベルと正の相関があり、より良い言語記憶能力を示した。それにもかかわらず、グループ間の認知機能に有意差は認められなかった[77]。著者らは、低炭水化物食の短期的な使用であっても、アルツハイマー病のリスクが高い高齢者の記憶機能に有益な影響を与える可能性があると結論づけている。しかし、そのメカニズムは炎症の低下やエネルギー代謝の亢進と関連している可能性がある。

Newportらによる事例研究[78]では、ケトンモノエステル(R)-3-ヒドロキシブチル-(R)-3-ヒドロキシブチレートを20ヶ月間、ケトーシスを刺激するために補充した成人アルツハイマー病患者を用いて、認知機能に対する効果が評価された[78]。実際に、患者は気分、感情、セルフケア、認知、日常活動能力の面で改善した[78]。別の3つの研究は、MCIまたは軽度から中等度のアルツハイマー病患者で行われた。少なくとも3ヶ月間の治療プロトコル(3~6ヶ月間)、プラセボと比較したMCTまたはケトジェニック製品の2つの無作為化研究と3ヶ月間ケトジェニックダイエットを投与する1つの観察研究)を使用して、ケトジェニックダイエット治療の認知的利益はApoE4(-)患者で最も高かったことが報告された[79]。観察研究では、軽度のアルツハイマー病を有するApoE4(-)患者に限定されていた[80]。これらの臨床研究は、ケトジェニックダイエットが代謝性ケトーシスを誘導することでアルツハイマー病患者の認知機能を改善する可能性を提案している。しかし、ApoE4(+)遺伝子型と疾患の進行度は、代謝性ケトーシスに対する身体の反応に影響を与える。

また、治療前後の脳内PET 11Cアセトアセテートのイメージングによって示されるケトン摂取量の増加は、MCTを1ヶ月以内に補充した軽度から中等度のアルツハイマー病患者で明らかになった。MCTからのケトンは、アルツハイマー病患者の脳組織のグルコース欠損を補うことができることを示唆することができる[84]。臨床的証拠は、ケトジェニックダイエットがアルツハイマー病患者の認知を改善する可能性があるという仮説を支持しているようである。しかし、データは厳密にはアルツハイマー病の病期、その進行、および食事投与に対する反応を決定するApoE4遺伝子型に関連しているかもしれない[84]。

追加試験は、軽度・中等度アルツハイマー病患者15名を対象とした単群パイロット試験で、MCTを補完した≥1:1の割合のケトジェニックダイエットを3ヶ月間投与した。この試験では、試験を終了し、ケトーシスを達成した10人中9人の患者で認知機能の改善が示された[81]。さらに、ケトジェニックダイエットの保持と実現可能性試験と呼ばれる別の研究では、MCT補完ケトジェニックダイエットは15 アルツハイマー病患者(脂肪としてのエネルギーの〜70%)に提供された。ケトーシスが達成されたとき、ケトジェニックダイエット中にADAS-cogテストが有意に改善された[81]。

最近の研究では、MCTは12週間にわたって軽度から中等度のアルツハイマー病患者20人の日本人に投与された[82]。摂取120分後にケトン体sレベルが上昇し、8週間後には、患者はベースラインスコアと比較して、即時記憶テストと遅延記憶テストで有意な改善を示した[82]。

6. 結論

近年、様々な疾患へのケトジェニックダイエットの利用の視点が高まってきている。アルツハイマー病で観察されるグルコース代謝の異常取り込み、ミトコンドリア関連の脳エネルギー代謝の低下、神経伝達物質の放出の変化、炎症反応の増加は、重要な病態生理学的代謝変化である。さらに、ケトジェニックダイエットは、神経変性疾患の病態生理の基礎となる代謝およびシグナル伝達変化の幅広い配列を調節する可能性がある。限られた動物実験や臨床試験に基づいて、ケトジェニックダイエットはミトコンドリア機能や細胞代謝を向上させる有益な効果を持っている。また、高齢者のアルツハイマー病患者さんの認知機能の改善と関連している。認知的転帰の改善はケトーシスのレベルと期間に依存する。ケトジェニックダイエット治療の最良の結果は、アルツハイマー病の初期の症状前段階で期待される。しかし、それには実用的な診断アプローチが必要である。

今後の研究では、動物モデルや異なる疾患を持つ患者さんを対象に、神経変性疾患の根底にあるブドウ糖代謝・エネルギー代謝異常を回復させるケトジェニックダイエットの正確な作用機序を探っていく必要がある。また、ケトジェニックダイエットの栄養状態、全身状態、アルツハイマー病の進行状況に対する長期的な効果については、さらなる研究が必要である。しかし、このような新しい代謝治療法は興味をそそられるものであり、アルツハイマー病の進展のための更なる臨床研究に値するものである。

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