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間欠断食、SARS-CoV-2感染に対する宿主防御のための可能性のあるプライミングツール。カロリー制限、オートファジー、免疫応答のクロストーク

間欠断食、SARS-CoV-2感染に対する宿主防御のための可能性のあるプライミングツール。カロリー制限、オートファジー、免疫応答のクロストーク

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165247820303497

ハイライト

・免疫抑制された人は特にSARS-CoV-2感染のリスクが高い。

・断続的な断食は宿主の免疫系を活性化させる可能性がある。

・断食はオートファジーを活性化させ免疫力を高める細胞監視システムである。

・間欠的な断食は COVID-19 に対する有望な予防戦略となる可能性がある．

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）は、世界中の公衆衛生への大きな脅威として浮上した致命的なコロナウイルス感染症-19（COVID-19）パンデミックの原因病原体である。COVID-19の発生率には、性別や社会経済的な差別はないが、高齢者および/または併存疾患を有し、免疫力が低下している人は、本疾患に感染するリスクが比較的高いとされている。

特定の薬剤はまだ発見されていないため、健康的な生活を維持しながら免疫力を強化することが、この病気を乗り切るための最良の方法である。健康的な実践として、いくつかの臨床現場における間欠的断食（間欠断食）の形でのカロリー制限は、免疫応答のプライミングを含むいくつかの健康上の利点を促進することが報告されている。

この食事制限はまた、免疫力を高める細胞監視システムであるオートファジーを活性化させる。宿主防御のプライミングにおけるこれらの優勢な意味で、間欠断食は、今回の大パンデミックの中でSARS-CoV-2感染症を撃退するための潜在的な戦略である可能性がある。

現在のところ、COVID-19の予防に間欠断食が有効であるとするレビューはない。したがって、SARS-CoV-2感染症に対する防御の可能性の根底にある免疫とオートファジーにおける絶食の有益な役割を強調するために、包括的なレビューが計画されている。

また、COVID-19の発症機序と宿主免疫応答への影響についても簡単に概説した。本レビューは，COVID-19 に対する有望な予防アプローチを構成する可能性のある間欠断食の免疫調節能の可能性を再検討することを目的としている。

キーワード

SARS-COV-2カロリー制限オートファジーサイトカインストーム免疫応答COVID-19

1. 序論

中国・武漢で初めて報告されたCOVID-19は、現在、世界的なパンデミックとして浮上している。2020年6月23日現在、COVID-19の確認症例数は合計9,210,002人で、全世界での死亡者数は474,799人となっている[1]。持病（糖尿病、高血圧、慢性気管支炎、がんなど）[2]や免疫系が低下している[3]個人は特に本疾患にかかりやすい。

今回の集団発生の致死率（約2%）は，2002年～2004年のSARS（約10%）や2015年のMERS（約34%）に比べて低いが[4]，感染率という点ではすでに過去2回を上回っている[1]．懸念されるのは，過去2回の発生は収束したものの，今回の発生を抑制するための適切な方法がまだ見つかっていないことである。また，新たに出現したCOVID-19に対する適切な治療法はまだ発見されておらず，本疾患の病態についても明確な概念はない。

しかし、COVID-19の患者さんは、SARSやMERSなど以前に発生した感染症と同様の症状（咽頭痛、高熱の持続、重篤な呼吸困難など）を呈することから、本疾患の病態は、大規模なサイトカインストームを伴うコロナウイルス感染症と類似している可能性が高いと考えられている[6,7]。さらに、免疫系がすでに損なわれている場合には、この病気は致命的なものになる可能性があるというのがコンセンサスである。

免疫系はSARS-CoV-2感染を撃退する上で重要な役割を果たしているが、免疫応答が緩和されると、免疫病理や肺機能の低下を引き起こす可能性がある[7,8]。

オートファジーは、自然免疫[9]と適応免疫[10]の両方の制御において極めて重要な役割を果たす潜在的な細胞監視システムである。オートファジーの誘導は免疫系を促進する可能性がある [11,12]。免疫系だけでなく、免疫を調節する細胞プロセス（ここではオートファジー）を標的とすることで、SARS-CoV-2感染症に対する戦略的な手段を提供できる可能性がある。

断食とは、一定期間食事を控えることであり、宗教的な儀式として実践されており、免疫力の向上、ストレスへの抵抗力の強化、老化の進行を遅らせること、顕著な副作用なしに長寿を増加させることなど、無数の健康上の利点があることが知られている[[13], [14], [15]]。

また、断食はオートファジーを活性化することが示されており[16,17]、これにより免疫力が促進される[18]。COVID-19は特異的な治療法を欠いているため、宿主の防御を促進することができる予防策は、この病気を封じ込めるのに役立つ可能性がある。

オートファジーと免疫における絶食の制御的役割を考慮すると、絶食がCOVID-19に対する予防戦略になる可能性があると予想される。本レビューでは、宿主免疫応答、オートファジー、SARS-CoV-2感染症の病態形成など、多様な病態生理現象に関与する可能性のある重要なメディエーターとしての断食に関する現在の知見を再検討する。

断食の生理的影響をよりよく理解することは、SARS-CoV-2感染症の新たな予防法としての断食に関する研究をさらに発展させるために重要である。

2. SARS-CoV-2に関連した免疫発生、宿主免疫応答、免疫回避

SARS-CoV-2感染は、SARS-CoVおよびMERS-CoVを含む他の病原性コロナウイルスと共通の病態生理を有する[19]。SARS-CoV-2は、肺胞上皮細胞で優勢に発現しているアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と結合して宿主細胞に感染する [20,21]。

細胞内に入ると、ウイルスは宿主細胞の機械を乗っ取って増殖し、感染した細胞にダメージを与える。SARS-CoV-2の感染と損傷を受けた肺細胞は、感染に応答するためにマクロファージと単球をリクルートする局所免疫応答を誘発する[22]。

ほとんどの場合、ウイルス感染後の免疫反応は容易に治まり、患者は最終的に回復する。しかし、重症例では、患者は、免疫応答の機能不全、すなわち、大規模な炎症性細胞の浸潤、およびウイルス感染に対する自然免疫に応答して、プロ炎症性サイトカインおよびケモカイン（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、GM-脳脊髄液、IP-10、MCP-1、およびTNF-α）の上昇および持続的なレベルを伴う肺炎を含む致命的な結果を経験する可能性がある[7,23]。

これらの大規模なサイトカインの急増は、「サイトカインストーム」と呼ばれる重篤な免疫病理学的状態を引き起こし、その結果、広範な肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器不全を含む複数の病理学的結果をもたらす可能性がある[7,24]。

自然免疫に加えて、ウイルス感染に遭遇した宿主体は適応免疫応答を発現し、ウイルス特異的Tリンパ球およびBリンパ球をそれぞれリクルートして細胞媒介免疫応答および体液性免疫応答を刺激する。これらの免疫応答は、炎症を増強するか、侵入したウイルスを中和する。マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）は、ヒト白血球抗原（HLA）を介してT細胞にウイルス抗原を提示する[3]。

活性化されると、T細胞は複数の形態に変化し、細胞を媒介とする免疫応答と体液性免疫応答の両方を活性化する [3]。

CD8 + T細胞はウイルスに感染した細胞を直接破壊するが [25]、CD4 + T細胞はCD8 + T細胞とB細胞の両方を活性化するために重要である。CD4+の2つのサブセットのうち、Th1細胞はナチュラルキラー細胞またはCD8+T細胞を活性化するか、またはメモリーT細胞として残る。

一方、CD4 + Th2細胞はB細胞を刺激して血漿中のB細胞に変換し、SARS-CoV-2特異的抗体（主にIgMとIgG）を産生する [3]。これらの抗体はSARS-CoV-2と結合し、中和する。B細胞の一部は免疫メモリーを形成することがある。

他の多くの病原性微生物と同様に、SARS-CoV-2もまた、宿主免疫系の回避を助けるメカニズムを進化させる。そのような戦略の一つは、マクロファージにおけるカスパーゼ-1活性およびインターロイキン（IL）-1βおよびIL-18分泌などのプロ炎症性サイトカインを誘導する自然免疫系の構成要素であるNLRP3（NACHT、LRR、およびPYDドメイン含有タンパク質3）インフラマソームの持続的活性化である[26]。

NLRP3 インフラマソームの活性化とそれに続く炎症は宿主の抗ウイルス免疫応答に重要な役割を果たしているが、異常な NLRP3 インフラマソームの活性化や慢性炎症は、実験動物が I 型インターフェロンの増加と持続的な NLRP3 インフラマソームの活性化を伴う重度の肺損傷を経験したインフルエンザ A ウイルス感染モデルで明らかになったように、重度の病理学的転帰をもたらす可能性もある[27]。

SARS-CoV感染には、オープンリーディングフレーム3a（ORF3a）によるNLRP3インフルアソームの持続的活性化も関与している[26,28]。したがって、NLRP3 インフラガソームを標的とすることは、ウイルス感染を抑制するための有望な戦略となる可能性がある[29]。

3. オートファジーと免疫応答

オートファジーは、細胞の恒常性を維持するために、機能不全、致死的、変異体の生体分子、小器官、および侵入してきた病原体を分解し、リサイクルする、リソソソームに依存する進化的に保存されたプロセスである[[30], [31], [32]]。

オートファジーでは、二重膜小胞であるオートファゴソームが、糖、ヌクレオシド/ヌクレオチド、アミノ酸、および脂肪酸を生成するために、カーゴを分解してリサイクルする細胞質要素を巻き込み、融合させる[31,33]。これらの重要な成分は、細胞利用のために他の代謝経路にチャネルすることができる[34]。

さらに、オートファジーは、細胞の生存、細胞死、老化、免疫などの様々な病態生理学的プロセスと関連している[35,36]。オートファジーは、病原体（例えば、ウイルス）成分の免疫系への抗原性提示に関与している[37,38]。

オートファジーは、TおよびBリンパ球、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞を含む免疫系の構成要素を調節する [39]。

自然免疫反応と適応免疫反応において、オートファジーは生存、恒常性、増殖、活性化、分化を維持するように刺激する [11]。

また、オートファジーは免疫を媒介する細胞が抗体やサイトカインを放出するのを促進する。自然免疫時には、オートファジーは、自然免疫の受容体であるnod様受容体やtoll様受容体（TLR7）を刺激することで、下流の受容体認識のパターンとして作用し、サイトカイン産生、NK T細胞の活性化、貪食などのエフェクター反応を誘発する[41]（図1）。

図1

図1. オートファジー依存性の自然免疫応答。オートファジーは、Toll様受容体7（TLR7）を含むエンドソームにウイルス核酸を送達することで自然免疫を誘導することができ、これにより1型インターフェロン（間欠断食N）の産生が刺激され、免疫細胞が感染部位に引き寄せられる。

適応免疫の間、オートファジーは主要組織適合性複合体（MHC）-抗原提示、リンパ球の発達、胸腺選択、炎症性シグナル伝達、サイトカイン調節において重要な役割を果たしている[10]。

適応免疫反応は、CD4+およびCD8+ T細胞によって制御される [42]。T細胞受容体は抗原提示細胞と一緒に作用し、抗体の成熟を促進する [43]。

オートファジーは抗原提示によって増強され、オートファジー活性化はATG8/LC3（オートファジー関連8/軽鎖3）を病原体関連分子パターンの受容体に囲まれたファゴソーム膜にリクルートし、ファゴソームとリソソームとの融合を改善し、ファゴソーム内容物の変質を促進する[44]。これらのイベントは、抗原提示と適応免疫の増加に寄与している。

APCにおけるオートファジーは、CD4+ T細胞によって認識されるMHC IIを介した内因性抗原の提示において重要な役割を果たしている[45]。

オートファゴソーム膜に局在するATG8（オートファジー関連遺伝子8）ファミリータンパク質LC3-IIへのウイルス抗原の融合は、CD4+ T細胞への提示を増加させる。オートファジー誘導因子であるカロリー制限（CR）は抗原提示の増加をもたらす[46]。

オートファジーは、CD8+ T細胞を刺激するMHCクラスI制限抗原の提示においても機能する。したがって、APCにおけるオートファジーは、MHC IおよびII依存性の抗原提示の両方を介して、T細胞サブセットの応答に大きな影響を与えることができる[47]。

オートファジーはまた、T細胞の生存および増殖を調節する。各T細胞サブセットの分化は、特定のサイトカイン、例えば、TH1細胞ではIL-12、TH2細胞ではIL-4、調節性CD4+ T細胞ではTGFβ[48]、TH17細胞ではTHF-β、IL-1、IL-6などの他のT細胞サブセットのためのサイトカインの組み合わせによって駆動される[48]。

エフェクターと調節性CD4+ T細胞の両方が宿主免疫応答において重要な役割を果たしており、これらの免疫経路の欠損は多くの炎症性疾患と関連している。オートファジーは、TH2細胞の分化において抑制的な役割を果たす一方で、TH1細胞の分化と機能を活性化することが知られている[49]。

したがって、サイトカイン誘導オートファジー活性化は、各CD4+ T細胞サブセットの分化および機能の調節において、差動的な役割を持つことが知られている[50]。

オートファジーは、B細胞の発生と生存においても重要な役割を果たしている。オートファジーが障害されたB細胞は、抗体やサイトカインの産生に失敗する [51]。オートファジーは、抗原提示を促進することで、血漿細胞の分化と特異的抗体産生を促進する[51]。さらに、血漿細胞は抗体を持続的に産生するためにオートファジーを必要とする[52]。

4. 断食とオートファジー

オートファジーは、燃料が豊富な高分子をリサイクルすることで細胞に栄養とエネルギーを供給する役割を果たすため、ストレスや飢餓状態の期間にのみ重要である[53]。オートファジーは、環境中の栄養素レベルを感知できるラパマイシン（mTOR）の仕組み的標的によって制御されているUnc-51様キナーゼ（ULK）複合体[54]の引き金となって開始される[55]。

栄養価の高い条件下では、mTORはULK1/2をリン酸化し、オートファジーを阻害する。逆に、絶食や飢餓状態では mTOR は ULK 複合体から剥離し、オートファジーを活性化させる [54]。

さらに、AMP 活性化プロテインキナーゼは mTOR をネガティブに制御し、ULK1 複合体を直接活性化することで、栄養不足に反応してオートファジーの正のレギュレーターとして作用する。絶食はまた、Atg6, Atg7, Atg8, LC3-II, Beclin1, p62, Sirt1, LAMP2, ATG101などの他のいくつかのオートファジー関連タンパク質をアップレギュレートし、オートファジーを調節する可能性がある[17]。

オートファジー阻害は、ウイルスの複製または病原性に正の影響を与える[[56], [57], [58]]。多くのウイルスは、オートファジー誘導経路であるAKT1/BECN1などを阻害することでオートファジーを阻害し、ウイルスの複製を促進する [58,59]。

最近の研究では、SARS-CoV-2感染もオートファジーを抑制することが検証されている[60]。この研究では、オートファジー誘導を目的とした薬理学的介入がこの感染症に対しても有効であることが示された[60]。

同様に、最も強力な生理学的オートファジー刺激因子として知られている栄養不足を引き起こす断続的な絶食（間欠断食）は、オートファジーを誘導することができる[17,61]。ある研究では、24-46時間飢餓状態のラットでは、ほとんどすべての重要な組織の細胞のほとんどがオートファゴソームの数が増加していたことを発見した[62]。

オートファジーを阻害すると、絶食のアンチエイジング効果が消失し、絶食がオートファジー誘導を媒介していることが示された[63]。別の研究では、栄養欠乏がサーチュイン-1依存性のオートファジー誘導を介して長寿を促進することが示された[64]。

絶食を介したオートファジー促進の有益な役割は、多くの臓器や組織の機能的恒常性維持においても報告されている[17]。宿主免疫系のプライミングに加えて、絶食誘発オートファジーは、細胞の代謝緩衝能力を高めることにより、ストレスに対する細胞の抵抗力を向上させ、その結果、様々なストレスに対処するための人体の準備を整えることができる（図2）。

図2

図2. 断食はオートファジーを媒介する。オートファジーはmTORとAMPKのような2つの代謝センサーを介して絶食シグナルを受け取る。栄養不足の条件下では、mTORはULK1複合体から剥離し、オートファジーを活性化する。

一方、AMPKはmTORをネガティブに制御し、ULK1複合体を直接活性化することで、栄養不足に応答してオートファジーをポジティブに制御している。Beclin1複合体は、mTORによってネガティブに制御されるもう一つのオートファジー活性化因子である。オートファジーが開始されると、リサイクルされるべき細胞質要素（カーゴ）は、オートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞に取り込まれ、リソソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこでカーゴが分解される。

オートファジーは、(1)開始、(2)膜の核生成とファゴフォア形成、(3)ファゴフォアの伸長、(4)リソソソームとのドッキングと融合、(5)分解を含む多段階のプロセスであり、これらはオートファジー関連タンパク質（ATG）によって制御される。

5. 空腹時と免疫応答

間欠断食は炎症を減少させるので、炎症反応が決定的に関与している肥満、喘息、関節リウマチなどの特定の疾患状態において、いくつかの有望な健康上の利点を提供する可能性がある[65]。断食はインスリン感受性を高め、細胞のストレス抵抗性を促進し[66]、免疫応答の回復力を進化させるのに役立つ。

間欠断食は喘息患者の臨床転帰を改善し、炎症のバイオマーカー（血清TNF-α）と酸化ストレスのバイオマーカー（8-イソプロスタイン、ニトロチロシン、プロテインカルボニル）の低下をもたらした[67]。

ラマダンの聖月（明け方から日没までの30日間、毎日14時間以上）の間、イスラム教徒による古くからの義務的な習慣である間欠断食は、代謝、DNA修復、免疫系の主要な調節タンパク質のアップレギュレーションを引き起こし、炎症や関連する生活習慣病から保護する血清プロテオームをもたらした[68]。

絶食の潜在的な分子メカニズムは、今後の過酷なストレスに立ち向かうために宿主の防御を促進し、病原性を打ち消す適応的な細胞ストレス反応の引き金となることを含む[65]。

脂肪量の減少は、血清中の炎症性サイトカインの減少と相関しており、これは、脂肪減少を促進するように設計されたアプローチが、特に肥満に関連する炎症性疾患を克服し、有益な結果をもたらす可能性があることを示している[69]。

そのようなアプローチの一つとして、プロ炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、およびTNF-α）を抑制し、脂肪量および白血球の循環レベルを低下させることにより、全身の炎症状態を正常化するのに役立つ間欠断食が考えられる[70]。

これらの知見を裏付ける別の研究では、間欠CRは野生型雌C57BL6マウスの血清サイトカイン（IL-6およびTNF-α）およびアディポカイン（レプチンおよびIGF-I）レベルを低下させることで、プロ炎症性サイトカイン経路を積極的に修飾することが示されている[71]。

CRは脂肪分解を誘導し、その結果、脂肪細胞のサイズを減少させ、アディポネクチンの分泌を増加させ、白色脂肪組織におけるレプチン、IL-1β、IL-6、VEGF-α、MCP-1、およびCD-68の発現を減少させる [72]。また、CRはマウスの機能的ベージュ脂肪を増強する [73,74]。

CRは、健康なヒトおよびマウスにおいて、循環単球数を減少させるとともに、単球の代謝および炎症活性を低下させる[75]。さらに、絶食は、M2マクロファージの分極（抗炎症）に重要な2型サイトカイン（Il-4、Il-5、Il-13）の遺伝子発現をアップレギュレートする[76]。

さらに、NLRP3のウイルスORF3a媒介の持続的活性化を伴うSARS-CoV-2の潜在的な免疫回避機構もまた、間欠断食によって調節され得る。間欠断食の間、従来のエネルギー代謝は、好ましくは瞬間的なエネルギー源としてのケトン体の生産を伴う脂肪異化に切り替わる[77]。

β-ヒドロキシ酪酸（BHB）は、空腹時/飢餓時に多くの重要な臓器を燃料とする主要なケトン体である[78]が、NLRP3の炎症ソームの過剰活性化をブロックすることにより、炎症を緩和するのに役立つ可能性がある。実験モデルで明らかになったように、BHBはヒト単球ではNLRP3インフラマソームを介したIL-1βとIL-18の産生を減少させ、マウスではカスパーゼ-1の活性化とIL-1βの産生を抑制した[79]。

これらの知見は、CRの抗炎症効果が、BHBが媒介するNLRP3炎症性疾患の抑制と機械論的に関連している可能性を示唆しており、NLRP3が媒介する炎症性疾患に対する循環BHBを上昇させる介入、例えば間欠断食の使用の可能性を示唆している[79]。

6. COVID-19に対する断食の展望と今後の方向性

COVID-19の症状は既往症があり、免疫力が低下している人ほど重篤であることから、予防策としては、既往症の抑制と免疫力の向上が考えられる。ここで既に提案されているように、間欠断食はSARS-CoV-2感染を予防するのに有効なアプローチである可能性がある。

この食事制限の戦略は、直接的に（免疫応答を活性化させることにより[80]）、または間接的に（オートファジーを誘導することにより[16,17]）、体の監視システムを刺激して免疫力を高め、直面するストレスに対処するための宿主の防御を促進することができる。

しかし、現在のところ、SARS-CoV-2感染症に対する断食の効果を説明した実験的証拠はない。また、この病気の予防戦略として断食を提案したレビューもなかった。

本レビューでは、断食が宿主の防御システムに及ぼす生理的影響をいくつか取り上げ、間欠断食を観察することで得られるSARS-CoV-2感染症に対する潜在的な効果についての洞察を示している（図3）。

しかし、既往症のある人は、CRが病状を悪化させる可能性があるため、間欠断食の合併症の可能性に注意が必要である。さらに、一見健康な人であっても、計画外の断食は時に予期せぬ結果を招くことがある。

COVID-19の患者には、免疫系に不可欠な栄養不足のリスクにさらされる可能性があるため、感染症の進行中は断食をしないことを強く勧める。断食の健康増進効果はいくつかの実験的証拠によって裏付けられているが、SARS-CoV-2感染予防における断食の利点を十分に活用するためには、適切な実験モデルを用いた詳細な調査が必要である。

図3

図3. SARS-CoV-2感染に対する介入手段としての絶食。絶食は、免疫応答やオートファジーを含む複数の生理学的プロセスを活性化することで、宿主の防御システムを活性化することができる。

免疫応答の場合、SARS-CoV-2に感染した肺胞上皮細胞は、核酸などの損傷関連分子パターン（DAMP）を放出し、これが隣接する上皮細胞やマクロファージに認識され、プロ炎症性サイトカインやケモカイン（IL-6、IP-10、MIP1α、MCP1）の放出を誘発する。

これらのメディエーターは、マクロファージ、単球、およびT細胞を含む炎症性細胞を感染部位に引き付け、さらなる炎症を促進する。免疫応答の機能不全では、炎症細胞の大量浸潤とプロ炎症性メディエーター（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、G-脳脊髄液、IP-10、MCP-1、TNF-α）のさらなる蓄積が起こり、多臓器不全を引き起こす「サイトカインストーム」と呼ばれる免疫病理学的な状態になる。

一方、防御免疫応答では、抗原提示細胞（マクロファージや樹状細胞）がウイルス抗原をT細胞に提示し、細胞媒介免疫と体液性免疫の両方を刺激する。CD8 + T細胞はウイルスに感染した細胞を殺す。CD4+の2つのサブセットのうち、Th1細胞はナチュラルキラー細胞またはCD8+T細胞を活性化するか、メモリーT細胞として残る。一方、CD4 + Th2細胞からの刺激により、B細胞は、ウイルスを中和するSARS-CoV-2特異的抗体を産生する血漿B細胞に変換される。

もう一つの断食を介した細胞プロセスは、オートファジーであり、これはウイルス粒子を分解する（キセノファジー）か、または自然免疫および適応免疫を活性化する。MIP1α、マクロファージ炎症性タンパク質1α；MCP-1、単球化学吸引性タンパク質1；IP-10、インターフェロン-γ誘導性タンパク質10；G-脳脊髄液、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子。

間欠断食は様々な宗教で実践されており、その中には潜在的な健康上の利点があることが証明されているものもあるが、適切な断食計画はまた、個人ベースで調整することができる。

また、免疫力の向上に役立つ運動や瞑想など、他の健康に有益な実践も強く推奨されている。また、強い抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用を持つ機能性成分を豊富に含んだ健康的な食事を常に食事表に盛り込むべきである。

断食中は、免疫力や抗ストレス作用を高めるビタミンC、ビタミンD、亜鉛などの必須微量栄養素を十分に摂取するように気をつけよう。