トレハロース 10の神経保護効果

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オートファジー活性剤 トレハロース(認知症・アルツハイマー)

概要

自然界に広く存在するトレハロース

トレハロースとは、植物、昆虫、酵母、真菌、無脊椎動物など、脊椎動物以外の生物の中に広範囲に見出すことができる天然の糖質。

酵母、線虫、ショウジョウバエの体液の主要な糖質でもある。

キノコ、昆虫などの成分としても見出されるが、それ以外の一般的な食材にはトレハロースはほとんど含まれていない。

トレハロースの特性

二糖類

グルコースがグリコシド結合によって結合された二糖類、結合の仕方の違いによりマルトースとはわずかに異なる。

分解酵素トレハラーゼによって分解されるが、トレハラーゼが存在しない場合グルコースへの分解は容易ではない。

Preservation of Membranes in Anhydrobiotic Organisms: The Role of Trehalose - PubMed
Trehalose is a nonreducing disaccharide of glucose commonly found at high concentrations in anhydrobiotic organisms. In the presence of trehalose, dry dipalmito
非還元性

トレハロースは還元基同士が結合しているため、グルコースと違って還元性をもたない。

グルコースは還元性をもち、タンパク質を糖化させる。これによって生成される生成物(AGEs)は組織の老化にも関わる。

高い水和能力・膜脂質の安定性

水和能力が高く、水分子を周囲に配置することで膜脂質の安定性を向上させることができる。

その他いくつかのメカニズムからタンパク質の変性を防ぐ作用があり、熱、凍結、酸化、乾燥、脱水などのストレスに対して様々な保護効果をもつ。

保湿能力の高さから加工食品、点眼薬や化粧品などの外用として用いられたりする。

Hydration of Oligosaccharides: Anomalous Hydration Ability of Trehalose - PubMed
The disaccharide trehalose extensively exists in anhydrobiotic organism and is considered to play an important role in preserving the integrity of biomembrane.

トレハロース利用の進化の歴史

トレハロース利用からグルコース利用へ

生態利用におけるトレハロースのデメリットは、エネルギー源として利用する際、トレハラーゼ分解酵素が特異的に必要となること。

グルコースは利用効率がトレハロースよりも高いため、高エネルギーが必要とされる脊椎動物などの大きな脳ほどグルコース利用が高まる。

そのため脊椎動物への進化の段階でトレハロース利用からグルコース利用への転換が起きたものと考えられている。

インスリン機能の進化

しかし、トレハロースが高濃度で保持することが可能であるのに対して、グルコース利用は糖化によってタンパク質に障害を与える可能性がある。

脊椎動物は一般に寿命も長いため、その障害の影響は少なくない。

(昆虫のトレハロース濃度は1~2%、ヒトのグルコース濃度は0.1%)

ヒトでは糖化を防ぐために血中グルコース濃度を狭い範囲の保つ必要性に迫られた。

そのために、その後インスリン機能の進化が始まったものと考えられている。

トレハロースは古代人の主要糖質エネルギー?

トレハロースは現代人の主要なエネルギー補給源ではないが、昆虫や無脊椎動物を食していた古代人では、トレハロースが数千年もの間、大きな糖質補給源であった可能性がある。

Trehalose: A Review of Properties, History of Use and Human Tolerance, and Results of Multiple Safety Studies - PubMed
This paper contains a review of the history, natural occurrence, human consumption, metabolism, manufacture, and the results of eight standardized animal safety

 

トレハロース分解酵素トレハラーゼ

脊椎動物はトレハロースを合成、貯蔵しないにもかかわらず、トレハロースを分解する酵素トレハラーゼは、脊椎動物の腸粘膜、腎臓、肝臓など特定の部位に存在する。(小腸が最も活性が高い)

摂取したトレハロースは、腸内においてトレハラーゼによって急速に分解される。

トレハラーゼ不耐症

トレハラーゼ濃度が低いと、乳糖不耐症のように吸収不良、下痢、胃腸症状などを引き起こす。

Trehalose: A Review of Properties, History of Use and Human Tolerance, and Results of Multiple Safety Studies - PubMed
This paper contains a review of the history, natural occurrence, human consumption, metabolism, manufacture, and the results of eight standardized animal safety

 

トレハロース不耐症の患者にプロバイオティクスS.boulardiiを経口投与することで、トレハラーゼ活性が増加し、消化器症状を改善した。

Characterization of Alpha,alpha-Trehalase Released in the Intestinal Lumen by the Probiotic Saccharomyces Boulardii - PubMed
Our data suggest that alpha,alpha-trehalase deficiency is more common than is believed and that oral administration of S. boulardii could be beneficial in patie

 

トレハロース不耐症は基本的にまれであり、(1%を遥かに下回る)多くのヒトでは50gのトレハロースを悪影響なくトレハラーゼによって消化する事が可能であることが、これまでの研究で示唆されている。

ただし、日本ではトレハロースの耐性能力がわずかに低いことが報告されており、イヌイットのグループでは10~%がトレハロース不耐症であるという報告もあり、トレハロースの摂取能力には民族によって違いもある。

Carbohydrate Absorption and Malabsorption - PubMed
Carbohydrate Absorption and Malabsorption

 

トレハロースを含む食品

はちみつ 0.1~1.9%

みりん 1.3~2.2%

ビール 0.01~5%

パン酵母 15~20%

キノコ 8~17%

エビ、カニ、ロブスターなどの無脊椎動物

トレハロースの甘み

濃度によって異なるトレハロースの相対的甘さ

トレハロースはスクロースの甘みに対して38~45%程度。

しかし、トレハロースの知覚的な甘みはトレハロースの溶液濃度に依存し、濃度が下がるほど同濃度のスクロースよりも甘味が相対的に減少する。

Trehalose: A Review of Properties, History of Use and Human Tolerance, and Results of Multiple Safety Studies - PubMed
This paper contains a review of the history, natural occurrence, human consumption, metabolism, manufacture, and the results of eight standardized animal safety
好まれる甘さ

メーカーの味覚テストでは、85%の参加者でトレハロースの甘味がスクロースの甘味よりも好ましいと評価された。(日本)

Trehalose: A Review of Properties, History of Use and Human Tolerance, and Results of Multiple Safety Studies - PubMed
This paper contains a review of the history, natural occurrence, human consumption, metabolism, manufacture, and the results of eight standardized animal safety

アルハカシュガー

トレハロースは非還元糖であるためいわゆる白砂糖と比べればその有害性は少ないが、ステビアや羅漢糖のようなカロリーのほとんどない甘味料としての代替にはならない。

トレハロースの大量使用はリコード法で推奨されるケトンダイエットでのケトン値上昇を白砂糖同様阻害してしまうため積極的には推奨されない。

 

一方で、どうしても白砂糖を使ってしまうという家庭では、次善の策としてトレハロースを代替に使うことには多くのメリットがあるだろう。

ただ上記で述べたようにトレハロースは白砂糖と比べて甘味が弱く、砂糖代わりにトレハロースをを用いると数倍の量が必要となり、結果ケトンダイエット目的としては不向きな面もある。

 

そこで、ステビアなどのカロリーレスの甘味料を一定の割合で混合することで使い勝手をよくするという方法を紹介したい。

一般家庭での白砂糖の使用量は大さじ一杯に満たないため、通常の使用量の範囲において糖質量の食品計算が行われていれば、以下のアルハカシュガーでケトンダイエット上許容できる量となる。

アルハカシュガー割合

トレハロース1kg:ステビア6~8g(100%)

※ステビアの量は製品の希釈率による。

トレハロースの神経保護効果

認知機能の改善

ADマウスへ2%トレハロース溶液を投与、認知機能を有意に改善、(オートファジー、アミロイドβ減少とは独立した経路の可能性)

Trehalose Improves Cognition in the Transgenic Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease - PubMed
This study assessed the therapeutic utility of the autophagy enhancing stable disaccharide trehalose in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer's disease

ドーパミン作動性の改善

トレハロースは、オートファジー活性を通じて、パーキンソン病マウス線条体のドーパミン作動性を改善させる。

Trehalose Ameliorates Dopaminergic and Tau Pathology in Parkin deleted/tau Overexpressing Mice Through Autophagy Activation - PubMed
Tauopathies are neurodegenerative diseases, sporadic or familial, mainly characterized by dementia and parkinsonism associated to atrophy of the frontotemporal

リン酸化タウの減少

トレハロースは、in vivoで、オートファジーが阻害されてもタンパク質を分解する。

αシヌクレイン、タウタンパク、ハンチントンがトレハロースによって分解されることが示されている。in vitro

Trehalose Supplement — Health Benefits, Dosage, Side Effects
Trehalose is a sugar which, on a cellular level, appears to have therapeutic mechanisms by regulating protein unfolding. Practically, its low oral absorption in
Trehalose ameliorates dopaminergic and tau pathology in parkin deleted/tau overexpressing mice through autophagy activation
Tauopathies are neurodegenerative diseases, sporadic or familial, mainly characterized by dementia and parkinsonism associated to atrophy of the front…

トレハロース処理によってラットのタウとリン酸化タウレベルが有意に低下

BAG3 facilitates the clearance of endogenous tau in primary neurons
Tau is a microtubule associated protein that is found primarily in neurons, and in pathological conditions such as Alzheimer disease (AD) it accumulates and con

トレハロース投与でマウスのタウが劇的に減少

 

 

Novel autophagy inducers lentztrehaloses A, B and C
Trehalose has widespread use as a sweetener, humectant and stabilizer, and is now attracting attention as a promising candidate for the treatment of neurodegene

アミロイドβからの保護効果

トレハロースはアミロイドβオリゴマーの毒性障害からニューロンを保護する

Ac-LPFFD-Th: A Trehalose-Conjugated Peptidomimetic as a Strong Suppressor of Amyloid-β Oligomer Formation and Cytotoxicity - PubMed
The inhibition of amyloid formation is a promising therapeutic approach for the treatment of neurodegenerative diseases. Peptide-based inhibitors, which have be

トレハロースはAPPの代謝を変化させ、C末端フラグメントの分解を減少させた。in vitro

Trehalose Alters Subcellular Trafficking and the Metabolism of the Alzheimer-associated Amyloid Precursor Protein - PubMed
The disaccharide trehalose is commonly considered to stimulate autophagy. Cell treatment with trehalose could decrease cytosolic aggregates of potentially patho

αシヌクレイン凝集の減少

トレハロースの経口投与はレビー小体型認知症モデルマウスのオートファジー、シャペロンを誘導し、αシヌクレインレベルを抑制することが見出された。

Trehalose Intake Induces Chaperone Molecules Along With Autophagy in a Mouse Model of Lewy Body Disease - PubMed
The accumulation of mis-folded and/or abnormally modified proteins is a major characteristic of many neurodegenerative diseases. In Lewy body disease (LBD), whi

抗プリオン効果

トレハロースがプリオンに感染した神経細胞においてオートファジーが誘導されることが実証されている。

Autophagy Induction by Trehalose Counteracts Cellular Prion Infection - PubMed
Prion diseases are fatal neurodegenerative and infectious disorders for which no therapeutic or prophylactic regimens exist. In search of cellular mechanisms th

血管機能の改善効果

ランダム化比較試験、50~77歳の健常被験者、トレハロース100g/日を摂取。一酸化窒素が増加、微小血管機能を有意に改善。マルトース投与群では改善が見られなかった。

Oral Trehalose Supplementation Improves Resistance Artery Endothelial Function in Healthy Middle-Aged and Older Adults - PubMed
We hypothesized that supplementation with trehalose, a disaccharide that reverses arterial aging in mice, would improve vascular function in middle-aged and old

血液脳関門の修復

トレハロースは、タイトジャンクションを修復することにより、MPTPによって引き起こされる血液脳関門の損傷を減少させることが実証されている。

The Accumulation of Neurotoxic Proteins, Induced by Proteasome Inhibition, Is Reverted by Trehalose, an Enhancer of Autophagy, in Human Neuroblastoma Cells - PubMed
Neurodegenerative diseases like Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and others are due to accumulation of abnormal proteins which fol
Trehalose, a Novel mTOR-independent Autophagy Enhancer, Accelerates the Clearance of Mutant Huntingtin and Alpha-Synuclein - PubMed
Trehalose, a disaccharide present in many non-mammalian species, protects cells against various environmental stresses. Whereas some of the protective effects m

インスリン抵抗性の改善

トレハロースの経口投与は、マウスの脂肪細胞の肥大を防ぎインスリン抵抗性を緩和する。

Trehalose Prevents Adipocyte Hypertrophy and Mitigates Insulin Resistance - PubMed
Trehalose has been shown to evoke lower insulin secretion than glucose in oral saccharide tolerance tests in humans. Given this hypoinsulinemic effect of trehal
Trehalose prevents neural tube defects by correcting maternal diabetes-suppressed autophagy and neurogenesis | American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism
Preexisting maternal diabetes increases the risk of neural tube defects (NTDs). The mechanism underlying maternal diabetes-induced NTDs is not totally defined,

抗アポトーシス

Modulation of PARP-1 and PARP-2 Expression by L-carnosine and Trehalose After LPS and INFγ-induced Oxidative Stress - PubMed
Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) play a crucial role in DNA damage surveillance through their nick sensor functions. Since PARPs' over activation leads to a

腸への作用を通した神経保護効果

経路1

トレハロースは、腸内細菌への影響による樹状細胞の免疫活性化、神経伝達物質、迷走神経ペプチド分泌などによる迷走神経の調節を介して、脳にシグナルを送り脳機能へ影響をおよぼす。

The Microbiota-Gut-Brain Axis: Neurobehavioral Correlates, Health and Sociality - PubMed
Recent data suggest that the human body is not such a neatly self-sufficient island after all. It is more like a super-complex ecosystem containing trillions of

マウス実験では、腹腔内の注射ではなくトレハロースの経口摂取において脳内のオートファジー誘導が示されている。

Trehalose Intake Induces Chaperone Molecules Along With Autophagy in a Mouse Model of Lewy Body Disease - PubMed
The accumulation of mis-folded and/or abnormally modified proteins is a major characteristic of many neurodegenerative diseases. In Lewy body disease (LBD), whi
経路2

トレハロースが脳へ輸送され、直接脳機能に影響をおよぼす経路。

マウス海馬でトレハロースが検出されており、トレハロースがニューロンの血管形成に必要なことが示されている。

Biosynthesis of Astrocytic Trehalose Regulates Neuronal Arborization in Hippocampal Neurons - PubMed
Trehalose is a nonreducing disaccharide that has recently attracted much attention because of its ability to inhibit protein aggregation, induce autophagy, and

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は41419_2018_749_Fig4_HTML.jpgです。

 

トレハロースとオートファジー

シャペロン特性

トレハロースはエネルギー源だけでなく、多くの機能をもつ。

とくに低酸素状態、高温、脱水、酸化ストレスなどの際に、タンパク質や細胞膜の変性を防ぐシャペロンの役割があると考えられている。

HSP70の過剰発現に対するトレハロースの抑制効果

Favorable Effects of Trehalose on the Development of UVB-mediated antioxidant/pro-oxidant Imbalance in the Corneal Epithelium, Proinflammatory Cytokine and Matrix Metalloproteinase Induction, and Heat Shock Protein 70 Expression - PubMed
Trehalose favorably influenced the oxidative damage of the cornea caused by UVB rays. Trehalose suppressed proinflammatory cytokine induction. It is suggested t

臓器移植のさいの、臓器保存液の成分のひとつとしても使われる。

mTOR非依存性のオートファジー経路活性

トレハロースはmTOR抑制とは独立した仕組み(FoxO1の活性によるものと思われる。)で細胞内のオートファジーを増加させる。

そのため、ラパマイシンのようなmTOR阻害剤との組み合わせにより、相加的にオートファジーを促進する効果をもつものと思われる。

トレハロースーはそのオートファジー増加させる特徴から、ALSへの治療研究が行われている。

JBC : Journal of Biological Chemistry
FOXO1

トレハロースは、試験管モデルにおいて筋萎縮側索硬化症(ALS)の異常タンパク(SOD1)を分解することが示されている。

オートファジー活性化に重要な役割を果たすFOXO1の核移行の増強によるメカニズムが示唆されている。

Trehalose Delays the Progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis by Enhancing Autophagy in Motoneurons - PubMed
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motoneuron disease with no current effective treatment. Accumulation of abnormal protein inclusions containing SO

プロテアソーム活性

トレハロースは、オートファジー誘導を介さないプロテアソーム活性によって、グルコース欠乏による神経細胞死によって引き起こされるタンパク質凝集を阻害することが示された。

Trehalose Inhibits Protein Aggregation Caused by Transient Ischemic Insults Through Preservation of Proteasome Activity, Not via Induction of Autophagy - PubMed
Protein aggregation has been proved to be a pathological basis accounting for neuronal death caused by either transient global ischemia or oxygen glucose depriv

ストレス顆粒

ストレス顆粒の長期的な蓄積は神経変性疾患の病因となりえる。

トレハロースはストレス顆粒の分解を促進することにより、神経保護効果を発揮しうる可能性が示唆される。

Modulation of p-eIF2α Cellular Levels and Stress Granule assembly/disassembly by Trehalose - PubMed
Stress granules (SGs) are an important component of cellular stress response. Compromised assembly of SGs as well as their premature or delayed disassembly affe

グルコーストランスポーターの阻害

トレハロース(レンツトレハロース)は、グルコーストランスポーターの阻害によるグルコース取り込み抑制によりオートファジーを誘導する。

レンツトレハロースによるオートファジー誘導機構の解明と神経変性疾患治療薬の開発
トレハロースタイプのオートファジー誘導物質を新たに数十種、発見または合成した。このうちTRH-Xは大量生産が可能な見込みで、更なる誘導体の合成原料としても適した化合物である。誘導体化合物の中には、トレハロースや他の誘導体に比べて強力なオートファジー誘導効果を示すものが複数あり、神経細胞内での異常タンパク質凝集の解消を作

高濃度で阻害されるオートファジー

熱ショック後の変性タンパク質は、トレハロースの存在下で効率的に折り畳まれる(リフォールディング)。

しかし、トレハロースが持続的に存在する場合は、タンパク質のリフォールディングが妨げられた。

 

トレハロースは細胞内輸送を変化させ、エンドリソソーム内のAPP C末端断片の分解を減少させる

Trehalose Alters Subcellular Trafficking and the Metabolism of the Alzheimer-associated Amyloid Precursor Protein - PubMed
The disaccharide trehalose is commonly considered to stimulate autophagy. Cell treatment with trehalose could decrease cytosolic aggregates of potentially patho

リソソーム阻害剤

トレハロースは神経細胞へ直接投与された場合、オートファジーフラックスの阻害剤として振る舞う。

Is Trehalose an Autophagic Inducer? Unraveling the Roles of Non-Reducing Disaccharides on Autophagic Flux and Alpha-Synuclein Aggregation - PubMed
Autophagy is a pivotal intracellular process by which cellular macromolecules are degraded upon various stimuli. A failure in the degradation of autophagic subs
Mechanism of neuroprotection by trehalose: controversy surrounding autophagy induction
Trehalose is a non-reducing disaccharide with two glucose molecules linked through an α, α-1,1-glucosidic bond. Trehalose has received attention for the past fe

トレハロースはオートファジーの部分的阻害剤として作用している可能性がある。

トレハロースのその他の効果

運動へのエネルギー源

男性サイクリストにグルコース、ガラクトース、またはトレハロースを運動前に摂取してもらいタイムトライアルに挑戦してもらった。トレハロースを摂取した群ではインスリ反応を低下させ血糖値が低かったにも関わらず、タイムトライアルの成績には差がなかった。

Effects of Pre-Exercise Ingestion of Trehalose, Galactose and Glucose on Subsequent Metabolism and Cycling Performance - PubMed
The glycaemic and insulinaemic responses to different carbohydrates vary and these have been suggested to affect performance. The purpose of the present study w

ミトコンドリア機能

トレハロースがミトコドリアの乾燥耐性を上昇させる。

Trehalose loading through the mitochondrial permeability transition pore enhances desiccation tolerance in rat liver mitochondria
Trehalose has extensively been used to improve the desiccation tolerance of mammalian cells. To test whether trehalose improves desiccation tolerance …

トレハロースはAGEを形成しない

トレハロースはグルコースによって形成される日還元糖であり、加水分解に対する強い耐性があり、酸性または高温条件下であっても安定である。

Reducing sugar - Wikipedia

脂質代謝の調整

トレハロースはオートファジーを介して脂質代謝を調整する可能性がある。

脂質分解とオートファジーには類似性があり、相互に関連する。

オートファジーの阻害は脂質貯蔵が促進される。

Autophagy regulates lipid metabolism
The intracellular storage and utilization of lipids are critical to maintain cellular energy homeostasis. During nutrient deprivation, cellular lipids stored as

抗うつ作用

 

トレハロースのデメリット

低い生体吸収率

トレハロースはアポトーシス(細胞死プログラム)へ影響を与えることから、さまざまな治療目的で研究されてきた。

しかし、トレハロースを分解するトレハラーゼ分解酵素がヒトの腸壁内に存在しグルコースとへと分解されてしまうため、経口摂取をしてもわずかな量しか吸収されない。

Repeatability of the Sugar-Absorption Test, Using Lactulose and Mannitol, for Measuring Intestinal Permeability for Sugars - PubMed
Differential sugar-absorption tests for measuring intestinal permeability for sugars have been studied in a variety of gastrointestinal diseases. Their use in g

一方でヒトや動物へのトレハロース経口投与によって、インスリン抵抗性や血管内皮の改善が見られていることから、そのいくつかは腸を透過し生理的な作用をおよぼしていると考えられる。(経口トレハロースの生理学的影響は腸内での働きによるものという仮説も存在する)

 

血液脳関門を透過するトレハロース

トレハロースは血液脳関門をよく通過することがマウス研究で実証されており、静注、リポソーム化などによりいったん血中に入り込めば、脳への到達は容易であるものと考えられる。

https://alzres.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/alzrt57

 

自作リポソームサプリメント(ビタミンC・グルタチオン・トレハロース等)

 

細菌感染リスク?

トレハロースは細菌クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染流行トリガーの原因?

Dietary trehalose enhances virulence of epidemic Clostridium difficile
Two hypervirulent ribotypes of the enteric pathogen Clostridium difficile, RT027 and RT078, have independently acquired unique mechanisms to metabolize low conc
Dietary sugar linked to bacterial epidemics
The increasing frequency and severity of healthcare-associated outbreaks caused by bacterium Clostridium difficile have been linked to the widely used...

病院や長期滞在の介護施設でRT027またはRT078株によるクロストリジウム・ディフィシレのアウトブレイクが起きた場合、患者の食事に含まれるトレハロースの消費を制限するべき。

C. difficile epidemic caused by food additive
Clostridium difficile infections are on the rise, and they now routinely kill thousands of people every year. Find out which food additive is to blame.

 

RT027、RT078株のみが低濃度のトレハロースでも増殖することが可能。

Dietary trehalose enhances virulence of epidemic Clostridium difficile
Clostridium difficile disease has recently increased to become a dominant nosocomial pathogen in North America and Europe, although little is known about what h
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