COVID-19戦略フェーズ5　重症化

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フェーズ5　重症期

フェーズ5　重症期

このフェーズへの移行は全員ではなく、リスクの高い一部の患者でのみ起こりうる。病気の初期段階では、ウイルスは直接的な細胞障害を引き起こすが、この段階では、免疫系、補体系、止血系によって増幅され、ほぼ自分自身で自殺に近い反応を引き起こす。

5.0　局所および全身の炎症

局所および全身の炎症は、SARS-CoV-2感染者の約15%で起こる。（病期分類ではフェーズ3）

呼吸器症状を示している時期はほとんどがウイルス複製による直接的な肺損傷を起こすのに対し、この炎症促進期は、局所的（すなわち肺）または全身的な病原体に対する異常な宿主の過剰反応を起こすため、重症敗血症および重症炎症反応症候群（SIRS）の病態に近い。

このようなウイルスに対する不均衡な宿主反応の発症の正確なメカニズムはまだ部分的に解明されていないが、SARS-CoV-2が樹状細胞および単球/マクロファージ系の細胞に感染すると、インターロイキン（IL）-6などの膨大な数の炎症性サイトカインが活性化され、活発に分泌されることが認められている。

IL-2、IL-7、単球化学吸引性タンパク質1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質1-α（MIP 1-α）、顆粒球コロニー刺激因子（GSF）、C-X-Cモチーフケモカイン10（CXCL10）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）(13,14)。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）もまた、この段階で非常に関連のある役割を果たしている。

宿主細胞の表面でのSARS-CoV-2の受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）への結合は、アンジオテンシンII（Ang II）の活性の増加およびアンジオテンシン1,7（Ang 1,7）の活性の低下を頂点とするRAASの深遠な異常と関連している可能性があり、その結果、血管収縮性、炎症性、酸化性および線維性の傷害を助長する。

SARS-CoV-2はCD4+およびCD8+ Tリンパ球に感染することが可能であり、その結果、直接的な細胞病理学的効果をもたらし、さらには完全に制御不能なサイトカインパターンの生成に寄与することを示唆する証拠があるため、ウイルスと宿主免疫系との間の相互作用はさらに複雑であるかもしれない。[R]

リンパ球減少症の進行はまた、抗ウイルスおよび免疫調節性免疫の欠陥と関連している可能性がある[R]。この高度に異常な免疫炎症反応は、現在、普遍的に「サイトカインストーム」と定義されており、複数の臓器および組織における様々な局所的な傷害を伴う。

より具体的には、肺の病理組織学的検査では、活性化された肺細胞、毛細血管のうっ血、炎症性浸潤、内皮傷害、タンパク質を濃縮した間質性浮腫およびびまん性肺胞損傷の存在が明らかとなっており、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症する。

この疾患の段階では、直接的なウイルス傷害および炎症性浸潤に起因する典型的な細胞病理学的徴候が、心臓、腎臓、肝臓、腸などの他の多くの臓器および組織にも見られる。

図１

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694793/

高用量で重症化を軽減する可能性のある栄養化合物

個人で他に医療手段が得られず自宅などで緊急的に行う重症期の治療は、治療というよりは致死率、重症化率を少しでも下げることを目的とする。おそらくそういった効果を得る可能性のあるサプリメント類の多くは、予防用量を大幅に超える用量を投与しなければ効果を発揮することが難しい。

またその多くは断片的な証拠に基づいて行うことになるため、例えば感染予防対策として推奨される用量のビタミンD補充といった安全なアプローチと比較すると、相対的にはリスクが高まるかもしれない。（安全性が実際的には低くなくても、リスクとベネフィットに対するバランス感覚や使用方法に対する理解度の伝達においての障壁がある）

とはいえ、重症度を少しでも軽減できる可能性がある場合、後の後遺症や後遺症からの回復に影響を及ぼす可能性も高いため、（図１）これらの栄養素や化合物の使用方法や安全性を理解している人にとっては、けして無意味ではなくむしろ有用だろう。そうではない多くの人にとっては、いかに予防、軽症段階で食い止めるかが、現実的な方法になる。

メラトニン　高用量　100～400mg
N-アセチル-システイン　標準用量　1200mgを2回に分けて/日[R]
リポソーム・グルタチオン　高用量　2～3g
ビタミンC　高用量　静脈内投与（経口ではリポソームVCを数g以上）
ビタミンD　高用量　数万IU～
αリポ酸　高用量　数g
高用量葉酸　5mg～[R]

ビタミンA、マグネシウム、亜鉛、セレンは予防・軽症時の用量と同量～倍程度まで。鉄は摂取しない。漢方・ハーブ類の重症期の摂取はさらに慎重な判断が求められる。

5.1　ACE / ACE2　RAAS不均衡

ウイルスはACE2をダウンレギュレートし、高いACE/ACE2比の炎症性環境を悪化させる。膜結合型ACE2は抗炎症的な役割を持っており、バランスの悪い高いACE/ACE2比ではなく低いACE/ACE2比を目指す。

ACE阻害剤（ACEi）
AT1R遮断剤（ARB）　ロサルタンなど
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRB）
ビタミンD

COVID-19　アンジオテンシン変換酵素(ACE・ACE2)に作用する化合物・栄養補助食品

ACE2のアップレギュレーションクルクミンレスベラトロール高脂肪食の消費はマウスのACE2遺伝子発現を下方制御する。オスマウスでのみ、高脂肪食が腎臓のACE2活性低下を引き起こした。ラットへのレスベラトロール投与は、ACE2の増加を示しており、食事からのレスベラトロール

5.2　免疫系の調節

トール様受容体

トール様受容体が検出する病原体関連分子パターンには、ウイルス、細菌、真菌などのタンパク質、脂質、核酸、リポタンパク質などが含まれており、細胞膜、リソソーム、エンドソームなどの細胞内の他の部位でも病原体関連の分子パターンを検出する。

炎症性メディエーター発現の刺激は、TLR3によって活性化される転写因子NF-kBやMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路によって引き起こされる。これにより、コロナウイルス複製時に二本鎖RNAに対する免疫応答が部分的に発生する。

二本鎖RNAはTLR3受容体を感作し、これはNF-κB、IRFs、およびMAPKなどのシグナル伝達経路のカスケードを活性化させ、プロ炎症性サイトカインおよびI型インターフェロン（IFNs）を産生する。I型IFNsは、感染していない細胞を保護する抗ウイルスタンパク質の分泌を増強する。

IL-17

COVID-19の肺炎患者では、CD4+またはCD8+ T細胞が試験管内試験（in vitro）でIL-17を産生し、炎症反応を強化し、好中球を活性化する能力が増加していることがわかっている。

好中球細胞外トラップ（NET）

アポトーシス壊死とは異なるプログラムされたタイプの細胞死。細胞毒性活性のため、NETは病原体の拡散を防ぎ、炎症部位での抗菌因子の蓄積を促進する。しかし、十分に制御されていない場合、NETは炎症状態と微小血管血栓症を伝播させる能力を示す可能性があり、その結果、ウイルス性肺炎から急性呼吸窮迫症候群または多臓器不全への進行に寄与する[R]

ジピリダモール
アセチルサリチル酸
アセトアミノフェン

好中球細胞外トラップ（NET）とダメージ関連分子パターン（DAMP）　COVID-19治療のための2つの...

Neutrophil Extracellular Traps (NETs) and Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Two Potential Targets for COVID-19 Treatment 要旨 COVI

細胞外核酸

ウイルス感染時の細胞損傷の進化的に保存されたシグナル伝達機構であり、自然免疫の強力な誘導因子となる可能性がある。

抗体依存性亢進（ADE）

現在の感染（または最初の感染の直後に発生した再感染）に対する免疫応答を調節し、サイトカインストーム、肺の炎症の増強、および重症化した症例または死亡例の大部分で観察されるリンパ球減少症を誘発することができる。

COVID-19　抗体依存性感染増強（ADE）

フライパンから火の中へ？　COVID-19のADEのためのデューデリジェンスが保証されている。 Out of the frying pan and into the fire? Due diligence warranted for ADE in COVID-19 Antibo

5.3　全身性炎症／サイトカイン抑制

SARS-CoV-2に感染した患者は、高レベルの炎症性サイトカインおよびケモカイン（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IP-10、MIP-1A、TNF-α）を示す。

サイトカイン放出症候群/マクロファージ過剰活性化症候群

マクロファージ活性化症候群とサイトカインストームは、重症のSARS-CoV-2感染症患者でのT細胞の減少を直接的に媒介している可能性がある。

COVID-19　サイトカインストーム

コロナウイルス　サイトカインストーム放出症候群サイトカインストームの証拠はまだない重度のCOVID-19は、典型的なARDSおよびサイトカイン放出症候群の炎症反応とは一致しない。サイトカイン遮断薬の使用は無作為化された証拠がなければ、懐疑的に見るべき。血管障害と炎症調節不全と

COVID19におけるサイトカインストーム：神経仮説

COVID19におけるサイトカインストーム：神経仮説概要 COVID-19におけるサイトカインストームは、宿主の免疫系の異常によって引き起こされるSARS-CoV-2に対する過剰な炎症反応によって特徴づけられる。我々は、SARS-CoV-2を媒介とした、脊髄核（NTS）の炎症

COVID-19　サイトカインストームと新しい真実

COVID-19 cytokine storm and novel truth 序論世界は新規コロナウイルス疾患（nCoV）2019/COVID-19で未曾有の危機に直面しているが、有効性が証明された薬理学的薬剤は存在しない。 2019年12月に中国の武漢で重症急性呼吸器症候群

JAK/STAT経路
COX阻害剤
PPAR
mTOR

アテローム性動脈硬化症[R]

IL-6

IL-6は、他の高炎症性指標を有する重症COVID-19患者の76%において、軽症患者の30%と比較して強く上昇している。[R]

抗IL-6

トシリズマブ
アンドログラフォライド[R]

※多くの薬用植物は抗炎症作用、抗IL-6作用をもつが、トシリズマブのような強力な阻害剤の代替にはならない、このフェーズでは支持療法としても厳しい。

TNF-α・CRP

コロナ感染者の重症例では、ESR（沈降速度）、CRP（C反応性蛋白）、TNF-αの持続的な上昇が報告されており、ARDS、播種性血管内凝固（DIC）、血小板減少を伴う高凝固、四肢壊疽、血栓症などのリスクの増加と関連していることが明らかになっている。

NF-κBk

ケモカイン

ケモカインは、免疫系における細胞シグナル伝達において主要な役割を果たすタンパク質であり、7つの膜貫通型Gタンパク質受容体を介して作用する。

最初に、ウイルスは樹状細胞に存在する形質細胞サブセットを刺激してIFN-αを産生し、炎症性ケモカインであるCCL3の産生を誘導する。

ウイルス感染の発生における免疫調節の一般的なカスケードは、サイトカインからケモカインへ、そして再びサイトカインへという概念を持っている。

CCL3

CXCL10

インフラマソーム

NLRP3は自然免疫の構成要素であり、マクロファージ、カスパーゼ1活性、IL-1β、IL-18などのプロ炎症性サイトカインによって誘導される。SARS-CoV2ウイルスは、これらのプロ炎症性サイトカインを回避するメカニズムを有している。しかし、異常なNLRP3インフラマソームの活性化や慢性戦勝は、Ⅰ型インターフェロンの増加などに伴い、重毒の肺損傷をもたらす可能性もある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7324760/

COVID-19　NLRP3インフラマソーム

炎症誘導因子NLRP3インフラマソーム（認知症・アルツハイマー病）

炎症誘導因子NLRP3インフラマソームの抑制（作成中）概要自然免疫応答に関わる複合体タンパク質インフラマソームとは微生物感染や細胞障害によって生じる刺激因子に応答して、炎症を制御する細胞内の分子複合体。自然免疫細胞を中心に発現する。微生物感染に対する宿主防御がその役割。 N

スタチン

COVID-19　スタチン　古くからの友人はCOVID-19との戦いを助けてくれるだろうか？

スタチン古くからの友人はCOVID-19との戦いを助けてくれるだろうか？概要重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされたCOVID-19パンデミックは、少なくともCOVID-19の重症度を軽減するための治療法の迅速な開発を必要とする医療

デキサメタゾン

COVID-19　デキサメタゾン

コロナウイルスの進歩：デキサメタゾンは命を救うことが示された最初の薬である。コロナウイルスの躍進：デキサメタゾンが命を救う初の薬剤であることが示された。大規模な試験では、安価で広く入手可能なステロイドが、COVID-19を持つ重篤な患者の間で死亡を3分の1に削減した。デキサ

コルヒチン

UDCA

COVID-19　ウルソデオキシコール酸

ウルソデオキシコール酸・胆汁酸 COVID-19関連サイトカインストームを緩和および／または予防するための候補治療薬としてのウルソデオキシコール酸新型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、未曾有の世界

ニコチン療法

アルツハイマー病の治療薬候補であるニコチンが作用する経路が、COVID-19の抗炎症経路として仮説が提案されており、ニコチン補充療法などが抗炎症治療の候補としてあがっている。これは重症期に重要になってくる経路だが、軽症フェーズでも役立つと考えることのできる理論的機序はある。

COVID-19　ニコチン・喫煙の影響

コロナウイルス　喫煙とニコチンニコチン性アセチルコリン作動系疾患仮説 COVID-19はニコチン性コリン作動系の疾患である可能性がある中国の入院中のCOVID-19患者の喫煙率が低いという所見は、すべての研究で一貫しており、米国のケースシリーズとも一致していた。この仮説は、

高フェリチン血症

鉄キレート

COVID-19　鉄・クロロキン・鉄キレート

クロロキン/ヒドロキシクロロキンと鉄代謝 Sar-Cov-2感染に鉄の役割はあるのか？鉄はすべての生物にとって必須の元素である。これは、その酸化還元電位に起因しており、エネルギー生産、DNA複製、転写などの重要な細胞機能に関与するいくつかのタンパク質や酵素の必須補酵素となってい

ラクトフェリン

COVID-19　ラクトフェリン

ウイルスや細菌から身を守る鉄結合タンパク質、ラクトフェリンの生物学要旨ラクトフェリンは、古典的に哺乳類の乳に含まれる栄養素である。ラクトフェリンは鉄と結合し、様々な受容体を介して細胞、血清、胆汁、脳脊髄液へと移動する。免疫学的に重要な性質を持ち、抗菌・抗ウイルス作用がある。

ミトコンドリア機能

NAD+

COVID-19　NAD+/加齢による免疫反応の低下を防ぐニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

加齢に伴う免疫調節因子としてのNAD+のCOVID 19感染への影響仮説要旨加齢に伴う生体機能の低下は、人間の罹患率や死亡率の増加に大きく寄与している。これらの生体機能の低下のうち、心臓機能の低下、肺のガス交換機能の低下、免疫機能の低下が顕著である。加齢に伴い、体の上腕や細

COVID-19　ナイアシンと酸化ストレス

ミニレビュービタミンB3の生体サイクルと酸化ストレスへの影響を探る。さらなる分子的・臨床的側面 Minireview Exploring the Biological Cycle of Vitamin B3 and Its Influence on Oxidative Stre

コロナウイルス（COVID-19）敗血症：病態・加齢・炎症・死亡におけるミトコンドリア機能不全の再検討

Coronavirus (Covid-19) sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation, and mortality 要旨背景ミトコンドリア機能の低下は加

COVID-19　NAD+欠乏はSIRT1活性への影響により、高齢者、肥満者、2型糖尿病患者の死亡を引き...

COVID-19: NAD+ deficiency may predispose the aged, obese and type2 diabetics to mortality through its effect on SIRT1 activity 要旨 SARS-CoV-2

ミトコンドリア(mt)DNA

mtDNAは強い炎症促進作用を示し、テロメアDNAはそれに対して強力な抗炎症活性を発揮する。テロメアの短縮が特徴にある高齢者では、mtDNAの炎症促進作用に対して、テロメアDNAが対抗できず炎症を誘発すると推測できる。

テロメアを改善する２０のアプローチ（認知症・アルツハイマー）

テロメアの長さを増やす概要テロメアテロメアテロメア (telomere) は真核生物の染色体の末端部にある構造。染色体末端を保護する役目をもつ。これまでの臨床研究により、短いテロメア長は自己免疫疾患、代謝性疾患、癌、脳卒中、神経変性疾患を含む多くの疾患の発症となる可能性

抗酸化剤

ビタミンC

COVID-19　ビタミンC

アスコルビン酸の抗ウイルス・風邪への保護効果ビタミンCと免疫システムビタミンCは人間にとって必須の微量栄養素であり、電子を供与する能力に関連した多元的な機能を持っている。。ビタミンCは強力な抗酸化物質であり、生合成酵素や遺伝子調節酵素の一族の補酵素でもある。ビタミンCは、自

ビタミンD

COVID-19　ビタミンD関連論文

コロナウイルス　ビタミンDの免疫作用ビタミンD　疫学研究・メタアナリシス COVID-19とビタミンD欠乏の粗相関欧州各国のCOVID-19感染100万人の症例の平均ビタミンD値とCOVID-19死亡率との間に潜在的な粗相関があることを明らかとなった。 European Ca

ビタミンE

COVID-19　ビタミンE

コロナウイルス　ビタミンE 概説脂溶性ビタミンであるビタミンEは強力な抗酸化物質であり、宿主の免疫機能を調節する能力を持っている。ビタミンEの欠乏は、体液性免疫と細胞性免疫の両方を損なうことが知られている。しかし、ビタミンEの補給が感染症の発生率に有害な影響を及ぼす可能性がある

N-アセチルシステイン（NAC）

COVID-19　N-アセチルシステイン（NAC）

コロナウイルス　N-acetylcysteine (NAC) 関連記事 N-アセチルシステイン長期投与によるインフルエンザ様症状の軽減と細胞介在性免疫の改善要旨 N-アセチルシステイン（NAC）は、還元型グルタチオンの類似体であり前駆体であり、30年以上前から粘膜溶解薬として臨

N-アセチル-L-システイン/NAC（認知症・アルツハイマー）

N-アセチル-L-システイン（NAC）概要 N-アセチル-L-システインとは N-アセチル-L-システイン（NAC）は、アミノ酸 L-システインをアセチル化したもので、数十年にわたって医療用途への探求が行われてきた栄養補助食品。 N-アセチル-L-システインは、最強の抗酸化物質

グルタチオン

COVID-19　グルタチオン

メラトニン

COVID-19　メラトニン

ケルセチン

COVID-19　ケルセチン

ケルセチンとビタミンC　SARS-CoV-2関連疾患の予防と治療のための実験的な相乗療法（COVID-19） Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and

セレン

COVID-19　セレン

抗ウイルス作用をもつセレンコロナウイルス感染症の予防におけるセレン補充（COVID-19）抄録セレン（Se）は、硫黄（S）に似たユビキタス元素で、地殻中の様々な有機物や無機物に含まれている。セレンの濃度は地域によって大きく異なる。その結果、食品中のセレンの含有量も変化する。

アスタキサンチン

COVID-19　アスタキサンチン

アスタキサンチン、COVID -19と免疫応答。酸化ストレス、アポトーシス、オートファジーに注目 Astaxanthin, COVID ‐19 and immune response: Focus on oxidative stress, apoptosis and autoph

5.5　低酸素症

COVID-19　内皮損傷／補体、HIF-1、ABL2

COVID-19による内皮損傷：補体、HIF-1、ABL2は損傷の潜在的な経路であり治療標的である要旨 COVID-19パンデミックは、世界中で何百人もの死者を出している主要な健康上の緊急事態である。報告されている罹患率の高さは、低酸素と炎症が内皮機能障害や小血管・大血管の異常

COVID-19　標高の高い地域・低酸素誘導因子-1（HIF-1）

コロナウイルス　高度の影響　保護効果高地に住む人々 SAR-CoV-2ウイルスの発症に及ぼす高度の影響には注意が必要である。 Arias-Reyesら（Arias-Reyesら、2020年）は最近、高地での生活がSAR-CoV-2感染に関して保護的である可能性があるという興味を

CPAP

肺損傷

肺炎期の仰向け以外の睡眠姿勢

肺炎により呼吸が苦しい場合、仰向けでずっと寝続けることを避け、うつぶせ寝を中心に横寝を含めて体位を体が楽なように位置を自力で（または補助してもらって）変更していく。（覚醒腹臥位）

重度ARDSにおいてECMOと腹臥位の併用を示唆するいくつかの研究もある。[R]

ARDSでの生存率を高める証拠はCOVID-19でも積み重なってきている。

COVID-19　治療/腹臥位（うつぶせ寝）

SARS-Cov2　プローニング概説 MEDCRAMの解説 COVID-19の主な死亡原因である重度の急性呼吸窮迫症候群(ARD)患者の寝ている姿勢を仰向けからうつぶに(17～18時間)することで、死亡率が33%から16%に低下。　(9分18秒あたりから) COVID-19患者

5.6　血栓症・凝固障害

微小血管血栓症および大血管血栓症

SARS-CoV-2感染者の約5%に発症する傾向にあり、（病期分類ではフェーズ4）局所的および/または全身的な炎症の亢進によって促進された微小血管および大血管血栓症の発症が特徴的。

内皮機能障害、プラーク不安定性、血小板の過剰活性化、補体系および血液凝固の活性化、低線溶化が包括的に検討されている。

最終的には微小血管血栓症と大血管血栓症を発症する。大規模な炎症性浸潤、微小血管血栓塞栓症、および肺胞上皮の完全な破壊の肺組織学的証拠を反映している。微小血管血栓症は疾患経過は早期に始まっており、重症化に至る肺障害に大きく寄与していると考えられいるため、、早い段階で適切な抗凝固薬や線溶療法を行うことで、重症化の進行を防ぐことができるかもしれない。

深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、in situ肺血栓症および/または急性冠症候群（ACS）などの大血管合併症も重症COVID-19患者では頻繁に観察される（22-25）。

若い患者（50歳未満）でも、大血管脳卒中（頸動脈および脳動脈に由来する）を含む有意な血栓性イベントが報告されている。

要約すると、COVID-19は、COVID-19患者の肺損傷と多臓器機能不全に大きく寄与する微小血管および大血管の血栓につながる高凝固状態を誘導する。