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コロナウイルス 高度の影響 保護効果
高地に住む人々
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569904820301221
SAR-CoV-2ウイルスの発症に及ぼす高度の影響には注意が必要である。
Arias-Reyesら（Arias-Reyesら、2020年）は最近、高地での生活がSAR-CoV-2感染に関して保護的である可能性があるという興味をそそらせる仮説を論じた。
彼らは、例示的な高地（チベット、ボリビア、エクアドル）におけるCOVID-19パンデミックの重症度の低下と有病率の低下の兆候を示し、高地に関連した環境因子がどのように機械的に-紫外線照射による直接的な、あるいはアンジオテンシン変換酵素（ACE）系の生理学的適応を介した間接的な-ウイルス感染および拡散からの保護を効果的に作用させるかについての示唆を提供している。
標高の高い地域で皆無の死亡例の報告
現在（2020年5月5日）までに、ネパールやブータンのような高地の国だけでなく、カリブ海や太平洋の島々のような低地の国でもSAR-CoV-2による死亡例は報告されていない（https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries、2020年5月5日アクセス）。
COVID-19パンデミックとは無関係に、利用可能なデータは、中程度の高地に居住することが、心血管疾患や特定のタイプの癌による死亡率の低下と関連していることが説得力を持って示されている（Burtscher, 2014; Burtscher, 2016; Faehら, 2009）。
対照的に、高地に住むことは呼吸器疾患による死亡率に悪影響を及ぼす可能性があり、下気道感染症や疾患の進行に悪影響を及ぼすことを指摘する指標もある(Burtscher, 2014)。
因果関係証明のむずかしさ
しかし、高地での生活には多くの適応や条件の変化が伴うため、高地がもたらす恩恵との因果関係を解明することは困難である。同程度の緯度の低地での生活と異なる最も明白な要因は、気温の変化、放射線への曝露量の変化、そしてもちろん気圧の低下による低酸素症である。さらに、社会経済的条件や様々な生活様式の要因も、低地での生活とは異なる可能性がある。
多次元での要因
これらの要因は、それ自体、あるいは組み合わせによって、病原体に直接影響を与えたり、人間の感受性や抵抗性に様々なレベルで影響を与えたりする。
(i) 構造的なレベルでは、高地での生活は、人口密度、生活必需品へのアクセス、臨床ケア、「社会的距離」に影響を与えるかもしれない。
(ii) 行動的には、人々は適切な服装、住居などによって、例えば気象条件や放射線に適応する。高高度居住はまた、COVID-19患者の主要な危険因子として知られる、より高いレベルの身体活動（Burtscher, 2016）およびより低い肥満有病率（Milletら, 2016）と関連している（Sattarら, 2016）
（iii）分子レベルでは、これらの条件は、急性または慢性の高度被曝時の生理学的適応をもたらし、高高度居住の世代後の遺伝的適応を伴う可能性がある。
Arias-Reyesらの研究（Arias-Reyesら、2020年）では、高地における人口密度の低下（Cohen and Small、1998年）のような、ウイルスの拡散に重要な構造的要素は、ラパスとラサではあまり関係がないかもしれないが、世界レベルでは確かに重要である。
さまざまな要因が介在するCOVID-19への高地の保護効果
もし確認された場合、高地の住民のウイルス感染症全般および特にSAR-CoV-2に対する脆弱性の低下は、多くの要因によって説明される可能性がある。
紫外線
Arias-Reyesらが述べているように、高地での紫外線やその他の環境パラメータの上昇は、暴露されたウイルス粒子の生存率を低下させる可能性がある。
ビタミンD
また、高所でのUV-B光への曝露の増加は、理論的にはビタミンDレベルの上昇をもたらし（Kimlin, 2008）、その結果、ウイルス感染感受性を低下させる可能性がある（Grant et al.
ACE2
Arias-Reyesら（Arias-Reyesら、2020年）によって指摘されているACE2の潜在的な減少のような分子的高高度適応は、コロナウイルス感染症に関連している可能性がある。
ヘモグロビン濃度
しかし、急性および慢性の高地（恒常性および発生可塑性）適応は、トランスジェネレーション適応とは根本的に異なる可能性があることを強調することが重要である。例えば、チベットの高地では、高地への世代を超えた適応が発達しており、例えばヘモグロビン濃度がかなり「正常」であるのに対し、高地にさらされた低地の人々は、低酸素に対する代償的な適応としてヘモグロビン値の上昇を示している（Simonsonら、2010年）。
したがって、Arias-Reyesら（Arias-Reyesら、2020年）が言及した研究は、in vitroおよび動物モデルにおいて慢性低酸素に応答するACE2の個々の適応を明確に示しているが、高地集団における同等の分子的長期適応を確認するためには、ACE2に関連したヒトの研究（例えば、遺伝学）が必要である。
ネガティブ要因
機械論的には、重度のSAR-CoV-2感染に起因するものを含む呼吸器疾患は、肺胞低酸素を介して肺炎を引き起こし、肺液吸収を阻害し得る放射線および酸素分圧の低下の劇症的影響のために、高地ではより深刻に進行する可能性があり、したがって、呼吸器感染症の発症に寄与する可能性がある(Hwang et al., 2018)。
低温多湿や高風が頻繁に吹くなどの気候的要因も同様に負の発症に関与している可能性がある。高度と慢性下気道疾患や肺炎による死亡率との間の正の関連が実証された(Hwang et al., 2018)。したがって、高高度条件は、したがって、SAR-CoV-2感染に起因する急性呼吸窮迫症候群およびCOVID-19肺炎にも関連している可能性がある。
最後に、基礎となるウイルス感染症が異なっていたとしても、以前のパンデミックでは必ずしも高地での集団により有利な進行を示していたとは限らないようであり、逆の方向を示す報告もある。
例えば、メキシコで大流行した2009年のインフルエンザA（H1N1）ウイルス肺炎では、高地での居住はより多くの有害な転帰とリンクしていた（Perez-Padillaら、2013年）。後の著者らは、高地での低酸素血症の有害な影響を指摘している。
COVID-19パンデミックの解析において、高度を含むすべての環境因子が関心事であることに同意する一方で、SAR-CoV-2病原体の重症度低下と高高度居住の関連性の解釈には注意が必要であることを提唱する。特に、症例や死亡率に関する診断データの比較可能性と完全性に自信を持ち、生物学的、環境的、精神社会学的要因を考慮に入れることが重要である。
COVID-19 高地の住民の適応 感受性低下3つの要因
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720317497
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、2020年6月25日現在、世界で1000万人近くの確定症例と50万人近くの死亡者を出している。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）-2受容体を使用してヒト細胞に侵入する。
したがって、これらの受容体は、疾患の進行および予後において重要な役割を果たす。タイプIIのアピカル表面上皮細胞におけるACE-2受容体の高発現は、肺を感染の主な標的臓器とする。これにより、肺炎、急性苦悩症候群、死亡などの合併症の可能性が高まる。
一方、Zhouらは、インターロイキン（IL）6とフェリチンを感染者の致死的転帰と関連づけている[1]。さらに、集中治療室の患者の多くは、IL1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10およびIL18のレベルが高いことが知られている[2], [3]。IL1、IL-6、およびIL-10は、トランスフェリン受容体、およびフェリチンとヘプチジンの発現を調節することにより、細胞内の鉄分を調節している[4]。
その結果、利用可能な鉄分は変化し、酸素の取り込みと輸送に影響を及ぼす。これは、高地（海抜2500m以上）の住民の呼吸器系、循環器系、血液系が低気圧性低酸素症のようなストレス条件に適応しているため、SARS-CoV-2の影響が少ないことの説明になるかもしれない。Arias-Reyesら[5]は、高地に住む人はCOVID-19の重篤な症状を発症しにくいと報告している。
したがって、この集団がSARS-CoV-2感染症の場合に重篤な病理学的症状を発症しにくくするには、どのような要因が関与しているのだろうか？私たちの仮説では、これらの集団における感受性の低下には、以下の3つの要因が関与していると考えている。
・ACE-2受容体の発現は変動する。標高の高い地域に住む人々は、ACE-2受容体の発現量が低い [5]。その結果、これらの集団は、ウイルスが細胞内に侵入しにくくなるため、SARS-CoV-2に対する感受性が低くなり、その結果、感染者であってもCOVID-19の重篤な病理学的状態を発症する可能性が大幅に低くなると考えられる。
・低酸素誘導因子の調節。高地の住民は低酸素誘導因子が活性化され、エリスロポエチン-エリスロポエシス産生に関するその後の遺伝子の過剰発現につながる[6]。さらに、このシグナル伝達経路はACE-2の発現を低下させる[7]。その結果、高地からの集団は感染時に低酸素の影響を受けにくくなると考えられる。
・高地における肺の適応。環境中の酸素分圧が低く、酸素の触発分圧が低いと、肺の生理学的および解剖学的適応が得られ [8]、肺の灌流と肺活量が改善される。その結果、高地に住むSARS-CoV-2感染集団は、低地に住む集団よりも肺の適応能力が高い。
上記の3つの因子は、SARS-CoV-2感染症の重篤な症状を発症しにくくするため、高地の住民では重要な役割を果たすと考えられる。また、ACE-2受容体の発現、インターロイキンの定量化、分子機構の解明が可能であることも特筆すべき点である。
低酸素誘導因子 HIF-1
低酸素誘導因子-1はCOVID-19から防御する 仮説
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464493/
COVID 19を引き起こす病原体であるSARS-CoV-2ウイルスは、世界保健機関（WHO）によってパンデミックとして認められている。COVID 19の最も恐ろしい合併症は、呼吸不全による低酸素血症である。COVID 19の肺障害と低酸素血症のメカニズムとしては、換気/灌流のミスマッチ、低酸素血管収縮の消失、凝固障害の増加などが挙げられる[1]、[2]、[3]。
SARS-CoV-2ウイルスは、肺、腎臓、心臓、動脈に存在するアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）を受容体として利用して細胞に結合し感染する[4]。ACEには肺内皮で相反して作用する2種類のACE（ACE-1とACE-2）があり、ACE-1が血管収縮剤として作用するのに対し、ACE-2は血管収縮剤として作用している[5]。
生理的条件下では、ACE-1 と ACE-2 の間には動的平衡が存在する。しかし、COVID-19感染のような低酸素血症条件下では、ACE-1は低酸素誘導因子-1（HIF-1）により発現が亢進し、一方でACE-2の発現は著しく低下している[6]。ACE-2の発現量の増加はCOVID-19感染との関連性が示唆されている[7]。
したがって、低酸素血症と関連するACE-2の発現亢進の両方がCOVID-19の臨床転帰を悪化させる可能性がある。実際、最近の研究では、COVID-19は高地（海抜2500m以上）では頻度が低く、これは低酸素への生理学的な順化（肺上皮におけるウイルスの主な標的であるACE-2の抑制を含む）によるものであった[5]。
前述のデータに照らして、我々は、貧血を治療するための新しいクラスの薬剤であるHIF-1安定化剤によるHIF-1安定化が、COVID-19感染における低酸素と有害な転帰の両方を様々なメカニズムによって減衰させる可能性があることを示唆している。
第一に、COVID-19感染時には、低酸素によりHIF-1のアップレギュレーションが起こり、ACE-2レベルがダウンレギュレーションされ、COVID-19感染が改善される可能性がある。
第二に、HIF-1安定化剤は、フェリチンに対する作用を介して保護されている可能性がある。重度のCOVID-19感染症では、血清フェリチンレベルが上昇し、リスク層別化に利用される可能性がある[8], [9]。
慢性炎症状態では、機能的な鉄欠乏が生じる。これは、十分な鉄貯蔵量にもかかわらず、貯蔵部位から鉄を十分に動員できないこと、トランスフェリン飽和度が低いこと、および血清フェリチンレベルが正常から高値であることによって特徴づけられるが、これは主にヘプシジンレベルの上昇によるものである[10]。実際、HIF-1安定剤はヘプチジンとフェリチンレベルをダウンレギュレーションし、鉄利用率と血清ヘモグロビンレベルを増加させる[11]。
これらの知見に照らすと、HIF-1安定化はフェリチン、ACE-2レベル、低酸素を減少させることでCOVID-19感染症の転帰を改善する可能性があることを示唆している。
血糖値の上昇は、HIF-1α/解糖依存性の軸を介して、SARS-CoV-2感染および単球応答に有利に働く
COVID-19は重度の肺障害を引き起こす可能性がある。ブドウ糖レベルが制御されていない糖尿病患者が COVID-19 の重症型を発症しやすい理由は明らかにされていない。SARS-CoV-2感染の根底にある分子機構や、重症COVID-19患者に見られるサイトカインストームの発症を決定するものは不明である。
単球およびマクロファージはCOVID-19患者の肺に最も多く存在する免疫細胞であり、本疾患の病原性に中心的な役割を果たしているようである。これらの細胞は感染時に代謝を適応させ、高度に解糖化し、SARS-CoV-2の複製を促進する。
感染はミトコンドリアの活性酸素産生を誘発し、これが低酸素誘導因子1α（HIF-1α）の安定化を誘導し、その結果解糖を促進する。
SARS-CoV-2感染による単球代謝のHIF-1α誘導変化は、T細胞応答を直接阻害し、上皮細胞の生存率を低下させる。HIF-1αを標的とすることは、COVID-19を治療するための新規薬剤の開発に大きな治療上の可能性を秘めていると考えられる。