アスコルビン酸の抗ウイルス・風邪への保護効果

ビタミンCは人間にとって必須の微量栄養素であり、電子を供与する能力に関連した多元的な機能を持っている。。ビタミンCは強力な抗酸化物質であり、生合成酵素や遺伝子調節酵素の一族の補酵素でもある。

ビタミンCは、自然免疫系と適応免疫系の両方の様々な細胞機能をサポートすることで、免疫防御に貢献する。ビタミンCは病原体に対する上皮バリア機能をサポートし、皮膚の酸化物質消去活性を促進し、それによって環境の酸化ストレスから保護する可能性がある。

ビタミンCは好中球などの貪食細胞に蓄積され、化学走性、貪食、活性酸素の発生、最終的には微生物の死滅を促進する。また、マクロファージによる感染部位からの使用済み好中球のアポトーシスやクリアランスにも必要であり、それによって壊死／ネットーシスや潜在的な組織損傷を減少させる。

リンパ球におけるビタミンCの役割はあまり明らかにされていないが、ビタミンCはB細胞およびT細胞の分化および増殖を促進することが示されており、これはおそらくその遺伝子調節作用によるものと考えられている。

ビタミンCの欠乏は免疫力の低下を招き、感染症にかかりやすくなる。また、感染症は炎症や代謝要求の亢進により、ビタミンCレベルに大きな影響を与える。

さらに、ビタミンCの補給は、呼吸器感染症および全身性感染症の予防と治療の両方に有効であるように思われる。感染症の予防には、細胞や組織のレベルを最適化する血漿レベル（100-200mg/日）が飽和していない場合でも、少なくとも十分な量のビタミンCを摂取できる食事療法が必要である。

対照的に、確立した感染症の治療では、炎症反応や代謝需要の増加を補うために、かなり高い（グラム）量のビタミンを必要とする。

疫学的研究によると、低ビタミンＣ症は欧米の集団ではまだ比較的一般的であり、ビタミンＣ欠乏症は米国で第４位の栄養素欠乏症であることが示されている。

理由としては、限られた体内貯蔵量と組み合わせた摂取量の減少が挙げられる。

ニーズの増加は、汚染や喫煙、感染症との戦い、酸化性や炎症性の成分を持つ疾患（例：2型糖尿病など）によって生じる。特に高齢者やビタミンC不足の危険因子にさらされている人などのグループでは、食事やサプリメントを介してビタミンCを十分に摂取することが、適切な免疫機能や感染症への抵抗力を高めるために必要とされている。

ビタミンCと感染症

ビタミンC欠乏症である壊血病の主な症状は、感染症、特に呼吸器系の感染症への著しい感受性であり、肺炎は壊血病の合併症の中で最も頻度の高いものの1つであり、主要な死因の1つである[7]。

肺結核や肺炎などの急性呼吸器感染症の患者では、対照群と比較して血漿中ビタミンC濃度が低下している。急性呼吸器感染症患者にビタミンCを投与すると、血漿中ビタミンC濃度が正常に戻り、呼吸器症状の重症度が改善される。

急性肺感染症の症例では、ビタミンCの静脈内投与後、胸部X線の迅速なクリアランスが示されている。感染肺からの好中球のこのビタミンC依存性クリアランスは、マクロファージによるアポトーシスとそれに続く貪食と使用済み好中球のクリアランスの亢進によるものと考えられる。

敗血症誘発性肺障害を有する動物を対象とした前臨床研究では、ビタミンCの投与により、肺胞液のクリアランスが増加し、気管支肺胞上皮バリア機能が強化され、好中球の隔離が減衰することが示されているが、正常な肺機能に不可欠な因子である。

メタ解析では、ビタミンCの1日200mg以上の補給は、風邪の重症度と期間、および物理的ストレスにもさらされている場合の風邪の発症率を改善するのに有効であることが示されている。

ビタミンCの状態が不十分な人（すなわち、45μmol/L未満）にビタミンCを補給すると、感冒の発症率も低下した。驚くべきことに、感冒中のビタミンCの状態を評価した研究はほとんどない。

白血球ビタミンCレベルおよびビタミンの尿中排泄量の両方で有意な減少が、感冒エピソード中に起こることが報告されており、感染後はレベルが正常に戻る。これらの変化は、風邪の感染中にビタミンCが利用されていることを示している。感冒エピソード中にビタミンCをグラム投与すると白血球ビタミンCレベルの低下が改善され、ビタミンCの投与が回復過程に有益である可能性が示唆された 。

肺炎では、ビタミンCの回復に対する有益な効果が指摘されている。肺炎で入院した高齢者で、ビタミンCレベルが非常に低いと判断された患者では、ビタミンCの投与により、より重症な患者の呼吸器症状スコアが低下した。

他の肺炎患者では、低用量のビタミンC（0.25～0.8g/日）はビタミンC補給なしの場合と比較して入院期間を19％短縮したが、高用量群（0.5～1.6g/日）では36％短縮した。

また、胸部X線、体温、赤血球沈降速度の正常化にもプラスの効果があった。予防的なビタミンC投与は、肺炎などのより重篤な呼吸器感染症を発症するリスクも減少させるようであることから、呼吸器感染症で観察される低ビタミンCレベルは、この疾患の原因と結果の両方である可能性が高い。

ウイルス性呼吸感染症への影響

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920301412

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22306178/

アスコルビン酸は、ナチュラルキラー細胞の増殖を促進する。in vitro https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25747742/

アスコルビン酸によるNK細胞の成熟は、エピジェネティクス制御の調整に依存している。

 

過剰なアスコルビン酸はタンパク質や細胞に対する化学的ストレス剤である

www.mdpi.com/1424-8247/13/6/107

Published: 27 May 2020

過剰なアスコルビン酸（例えば、COVID-19管理のために提案された静脈内治療で期待される）は、UV-VIS分光法、ゲル電気泳動、および質量分析によって証明されるように、ヘモグロビンおよびアルブミンを酸化および/または分解する。また、無傷の血液中または単離された赤血球中のヘモグロビンを分解する。

抗ウイルス細胞性免疫応答に関与するいくつかの白血球サブセットの生存率と代謝活動も影響を受ける。過剰なアスコルビン酸は、このように非選択的な生物学的ストレス因子である。

はじめに

抗酸化剤、特にアスコルビン酸は、長い間、野心的な（時には支持されない）治療法として提案されてきた [1]。最近では、SARS-CoV-2/COVID-19に対するアスコルビン酸の静脈内注射の臨床試験が提案されている [2-4]。

生理的な濃度（例えば、血中50-150μM）では、アスコルビン酸は酸化ストレスに対する最前線の防御分子であり、ヘモグロビン（Hb）は主な受益者であり、また、遷移金属依存性ヒドロキシラーゼに関連するものなど、他の分子メカニズムにも不可欠な貢献者である[5-22]。

しかし、はるかに高い濃度（1 mM以上、時折静脈内投与で試験される範囲である[2]）では、アスコルビン酸はヘモグロビンの自動酸化を促進することが示された[21]。特にイソアスコルビン酸/エリソルビン酸（アスコルビン酸の立体異性体）を含む他の抗酸化物質も同様に、低濃度では還元剤として、過剰になるとプロオキシダントとしての二重の特性を示した[13,23-32]。

実際、アスコルビン酸とイソアスコルビン酸は、好気性条件下でのフェントン化学を介して、インビトロでウイルスを分解することさえ示されている；[33] 実際、フェントン系（酸化ストレスモデルの最も一般的に知られている例）は、好気性条件下でのアスコルビン酸と微量の鉄触媒から構成されている[34]。この酸化が起こるメカニズムは、酸化防止剤のコンプローション反応を伴うように提案された。

ヘモグロビンに関しては、最近のデータでは、SARS-CoV-2がヘモグロビンを直接攻撃してヘムを抽出するタンパク質を産生し、酸化ストレスを生成する可能性を示していることが示された[35]-おそらく他の症状に関連している[36,37]。

結果と考察

デオキシヘモグロビンは、以前に高還元剤濃度で観察されたように、可能性のある候補である[21]。後者は、アスコルビルラジカルとデヒドロアスコルビン酸と分子状酸素との直接反応に関与している可能性がある。

酸化的ストレス種

さらに重要なことに、10 mMのサンプルはまた、800から650 nm、インビトロおよびインビボの両方のヘモグロビンとの酸化反応を介して部分的なヘム分解中に発生する明確な特徴から、単調に増加する吸光度を開発した[20]。アスコルビン酸とオキシヘモグロビンのスペクトルは、おそらくさらに関連性があり、彼らは明らかに強い効果を示した（図1）。

したがって、4時間で、10 mMのサンプルではなく、1 mMのサンプルは、540と580 nmのそのオキシ極大値を半減させ、第二鉄の形の特徴630 nmで強いピークを開発した。過剰なアスコルビン酸は、このようにヘモグロビンの自己酸化の効率的なプロモーターであることが示された。

我々は以前に、より長い培養時間および/またはより高いアスコルビン酸濃度で、オキシヘモグロビンもまた、鉄の酸化だけでなく、ヘム分解のスペクトル特徴を発達させたことを示した[21]。

アルブミンはまた、過剰なアスコルビン酸にさらされる可能性のある血液タンパク質の代替例として採用された。ヘモグロビン-アスコルビン酸サンプルでは、4時間後にHb（支配的なモノマーと強度の低い二量体）によるバンドの強度のわずかな減少が見られ、低分子量の新しいバンドが出現している。

アルブミンについても、時間の経過とともに低分子量のバンドが出現した。これらの知見は、タンパク質の一部がこれらのアスコルビン酸濃度で分解される可能性があり、このプロセスはヘモグロビンに固有のものではないことを示唆した。

結論

高濃度の場合、アスコルビン酸は、ヘモグロビンのような金属部位での酸化還元変化の他に、酸化ストレスやポリペプチドの修飾・分解を伴うメカニズムにより、個々にタンパク質に影響を与えたり、障害を与えたりする。これらの影響は軽微だが、全赤血球やin vitroでの全血にも見られる。

免疫系の細胞はまた、過剰なアスコルビン酸によって影響を受ける。酸化ストレスに関連した分子メカニズムが存在することから、過剰なアスコルビン酸を静脈内に注入する実験的治療によって影響する可能性があることを示唆している。

明らかに、これらのメカニズム（およびタンパク質に関して関与する化学的ストレスのレベル）は、アスコルビン酸濃度に敏感であるが、低濃度のアスコルビン酸では軽度の還元剤としての生理的に無害な役割に戻る程度である。

赤血球や白血球への強い影響や、アスコルビルラジカルによって生成される過程の単純な酸化的性質から、アスコルビン酸による酸化的損傷は、タンパク質以外の生体分子にも影響を与える可能性があることが示唆されている。

生理的濃度のアスコルビン酸

血中のアスコルビン酸の生理的濃度は、本研究で赤血球およびPMBC細胞株に対するストレス効果が検出された限界値である1mM以下に十分に維持されている。

このような条件下では、アスコルビン酸の栄養補給は、血液や生物の抗ウイルス反応に顕著な生理的影響を与えることはないと思われるが、消化器系内のマイクロバイオームに対する同様の影響は、ここで示されたヒト細胞に対する影響と同様に予想され、生物の他の部分に間接的にプラスまたはマイナスの影響を与える可能性があることを明確に述べておかなければならない。したがって、この分野はさらなる詳細な研究が必要である。

フェントン反応によるウイルスの不活化

以前の研究では、ウイルスがインビトロでフェントン型のメカニズムを介してアスコルビン酸や他の抗酸化物質によって不活化される可能性があることが示されている[33]。

COVID-19の治療薬としてアスコルビン酸を検討する前に、(1)そのような作用はin vitroでしか示されていないこと、(2)今回の研究では、正常なヒト細胞も高濃度のアスコルビン酸で影響を受けることが示されていることを強調しなければならない。これらのデータはいずれも、SARS-CoV-2がアスコルビン酸の静脈内投与によってin vivoで不活化されるという仮説を支持するものではない。

限られた証拠

最近の研究[3,4]では、COVID-19患者に2-10g/日のビタミンC用量を投与し、この治療により患者の酸素化指数が改善されたことが記載されている；しかしながら、実験データは示されておらず、唯一の参考文献は、非査読のウェブ投稿だった。

また、いくつかの論文で引用されている第Ⅱ相臨床試験は、2020年3月上旬以降更新されておらず、現在まで結果は公表されていない。したがって、COVID-19の治療薬としてアスコルビン酸塩の静脈内投与を提案することはできない。

免疫細胞への影響

一方で、免疫細胞に対するmMのアスコルビン酸の明らかな効果は、COVID-19の影響下で免疫細胞によるサイトカインの過剰発現（サイトカインストーム）[44]を緩和する方法をアスコルビン酸静脈内投与（または実際にはイソアスコルビン酸のような同様の作用を有する他の化合物）が可能であるかどうかという疑問を提起している。

COVID-19にも関与しているこのサイトカインストームの主役はインターロイキン-6（IL-6）であり、これは自然免疫細胞および単球によって分泌され、CD4+、CD8+ T細胞およびB細胞の微調整調節因子でもあり、単球を活性化する[41]。過剰なアスコルビン酸は、これらの末梢血単核細胞（PBMC）サブセットに深刻なアンバランスを引き起こすので、免疫系の完全性は、さらに強く脅かされる可能性がある。

一方、循環アスコルビン酸レベルが低下すると、その抗酸化特性がより重要になる可能性がある。このことは、酸化ストレス（ヘムの放出とそれに伴う赤血球の分解を含む）が実際にCOVID-19の副作用の一つであることを考えると、関連しているかもしれない[35]。

ヒドロキサム酸塩ベースのキレート剤やエチレンジアミノ四酢酸(EDTA) [24,32]などである。後者は、COVID-19で観察された血栓症エピソード[36,37]を考慮すると関連しているかもしれない抗凝固特性を追加的に示すので、関連性があると思われる。

 

ウイルス感染治療

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213434420300153

ビタミンCの殺ウイルス効果

多くの研究で、高用量ビタミンCはウイルスを殺す効果があることが確認されている。

www.pnas.org/content/68/11/2678.short

この結論は、体外実験に基づいていた。銅および/または鉄の存在下で、高用量ビタミンCは殺ウイルス活性を示した。

jcm.asm.org/content/24/4/527.short

これは、過酸化水素および他のラジカル形成を介したものであると説明された。

れらの研究にもかかわらず、in vivoでのビタミンCの殺ウイルス活性は確認されていない。

ビタミンCは強力な抗酸化物質であり、高濃度で酸化促進作用を発揮できることは十分に確立されている。遷移金属の還元による活性酸素種の生成が可能であある。

www.mdpi.com/2072-6643/10/11/1762

アスコルビン酸の1つのナトリウム塩（90 mM）の非常に高用量がCandida albicansをin vitroで鉄触媒フェントン反応を介して殺すことがわかった。

エプスタイン・バーウイルス

実験により、Vit-Cはエブスタインバーウイルス（EBV）のウイルス量を減らすことができることが示された。この観察は、複数のメカニズムがビタミンCの抗バイタル療法に関与していることを示唆している。

サイトメガロウイルス（CMV）感染の前に、アスコルビン酸塩でヒト包皮線維芽細胞と内皮細胞を前処理することにより、抗原の活性と負荷が減少した。

この観察は、感染後にアスコルビン酸塩が添加された場合には再現できなかった。ビタミンCの免疫調節活性がこの効果の原因であった。

一般的には、アスコルビン酸は白血球、リンパ球、およびマクロファージに集中している。

H1N1誘発性肺炎を伴う拘束ストレスマウスは、アスコルビン酸の存在下で死亡率の用量依存的な減少を示すことが示された。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25710018/

様々なウイルスへの効果

アスコルビン酸は、インフルエンザやヘルペスウイルスに対する活性を示すことに加えて、ポリオウイルス、ベネズエラのウマ脳炎、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、狂犬病ウイルスなど、他の多くのウイルスに対して臨床活性があると報告されている。

ビタミンCがウイルス感染症の治療に有益になるという仮説は、2つの概念に基づいている。

感染症の患者は代謝消費のために十分なレベルのビタミンCを持っていない。

ビタミンCはウイルス感染症の患者に対して免疫調節作用をもつ。

これは、α/βインターフェロンの産生を増加させ、炎症誘発性サイトカインの合成をダウンレギュレートする能力による。

はっきりしない臨床研究結果

ビタミンCがウイルス感染症に有益な効果をもたらすにもかかわらず、このトピックに関する確かな臨床データはない。ほとんどのランダム化比較試験（RCT）は、風邪の症状の予防と治療におけるビタミンCの役割を対象とした。29のRCTの分析で、Vit-Cは風邪の病気を減らすことができなかった。

ビタミンCの一貫した効果は、患者の風邪の持続時間においても観察されなかった。

抗ヘルペスウイルス作用

アスコルビン酸はヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症の患者に臨床効果があるかもしれない。

帯状疱疹（HZV）感染は、潜伏水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化により起こる。これは、年齢とともに細胞性免疫が失われるため、特に支配的です。血漿中のアスコルビン酸の濃度は、ヘルペス後の神経痛患者では健常者と比較して減少する。

 

ランダム化比較試験研究では、ビタミンCの静脈内投与C（1、3、5日目に50 mg / kg）またはプラセボを受けた41人の患者を対象に実施された。

ビタミンC静脈内に投与した患者は、痛みが少ないことがわかった。非盲検RCTでは、急性ヘルペス痛および帯状疱疹後神経痛に対するアスコルビン酸の役割が評価された。

興味深いことに、ビタミンCで治療したグループでは、帯状疱疹後神経痛の発生率が低く、痛みスコアが低くなっている。ビタミンCは、ほとんどが前眼房の房水に集中している。

レトロスペクティブコホート調査では、経口ビタミンCが経口抗ウイルス薬と組み合わせて単純ヘルペス角膜炎のリスクを低下させることが示された。

COVID-19　炎症へのつながりと潜在的緩和における栄養の役割

www.mdpi.com/2072-6643/12/5/1466/htm

ビタミンC（アスコルビン酸）は水溶性ビタミンであり、風邪やインフルエンザにかかったときに摂取することは、何十年にもわたって文化的習慣の一部となっている。これは、ノーベル賞受賞者であるライナス・ポーリング（1970年頃）が、ビタミンCがどのように風邪の治療に役立つかを理論的に説明した研究を発表したことによるものである。

306人の参加者を含む29の研究を分析した結果、200mg以上のビタミンCを補給しても風邪をひくリスクは低下しないと結論づけた。

しかし、ビタミンCの定期的なサプリメントには、以下のようないくつかの利点があった。

風邪の重症度が低下した。

風邪の重症化の軽減：風邪の症状が軽減され、風邪の重症化が軽減された。

風邪の持続時間の短縮。

サプリメントは、平均して、成人では8％、小児では14％の回復時間を減少させた。実際、1-2gのサプリメントを摂取するだけで、子どもの風邪の持続時間を平均で18％短縮するのに十分であった。

ビタミンCの摂取に関する研究の多くはサプリメントを用いて行われているが、ビタミンCは、柑橘類、ベリー類、ブラピカ、葉物野菜、トマト、その他様々な果物や野菜などの食事源からも摂取することができる。低レベルであっても、ビタミンCを多く含む新鮮な果物の消費は、横断的な研究では、子どもの喘鳴症状の軽減と関連していた 。

興味深いことに、ビタミンCの摂取量を検討したほとんどの研究では、試験デザインに食事によるビタミンCの摂取量を考慮していないため、大規模なスケールで観察される結果の格差を助長している可能性がある。

 

Hemilä がレビューしているように、食事によるビタミンCの摂取量が200mg/日の場合、健康な人はサプリメントを摂取しても恩恵を受けられないという用量集中関係がある。

しかし、これはすべての状況に当てはまるわけではなく、また、感染症患者の場合は代謝の変化によりビタミンCのレベルが低下しているため、確かに当てはまらない。

 

COVID-19感染症に対するビタミンCの有用性に関するエビデンスは現在のところ弱いが、他の呼吸器疾患におけるビタミンCの調査から十分なエビデンスが得られ、重度の入院患者を対象とした臨床試験が開始された(www.clincialtrials.gov: NCT04264533)。

現在、米国国立衛生研究所（NIH）の食事基準指数（DRI）によると、健康な成人のビタミンCの推奨1日摂取量（RDA）は75-90mg/d（許容上限摂取量は2g/d）である。

COVID-19に対するエビデンスが不足しているため、ビタミンCの摂取に関する推奨事項は限られている。しかし、以前は1-2g/dの用量が上気道感染症の予防に有効であった。

これらのレベルは食事からは得られないので、呼吸器感染症のリスクが高い人には補充が推奨されるかもしれない。しかし、以前に議論したように、200mg/日を超える用量は、健康な人には有益ではないかもしれない。

敗血症に対するビタミン C 活性の治療標的とシグナル伝達機構

academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbaa079/5835559?redirectedFrom=fulltext

本報告では、ネットワーク薬理学のバイオインフォマティクス解析を行い、敗血症に対するビタミンCの作用のスクリーニングターゲット、生物学的機能、シグナル伝達経路を明らかにした。

その結果、ネットワークアッセイで示されたように、敗血症に対するVC作用の主要な原因となる63の標的がデータから同定され、敗血症に対するVC作用の最適なコアターゲットが4つ同定された。

これらのコアターゲットは、上皮成長因子受容体（EGFR）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ-1（MAPK1）、原がん遺伝子c（JUN）、およびシグナル伝達物質および転写活性化因子-3（STAT3）であった。

EGFR

EGFRの活性化は、機能的には、FOXOシグナル伝達経路の制御を通じて上皮細胞の増殖を誘導することができる。eIF2αのリン酸化を介したEGFR経路の抑制は、細胞の酸化ストレスに対する感受性を高めることを示す証拠もある。また、EGFR変異を有する患者では、PD-L1発現とT細胞浸潤が増加していることが臨床研究で明らかにされている。

MAPK1

他に同定されたコアターゲットであるMAPK1は、上皮細胞の増殖と生存に関与していた。MAPK1の活性の増加は、PD-1発現の抑制を介して樹状細胞の生存を誘導することが報告されている。

Jun

一方、Junの阻害は上皮細胞の増殖や転移を抑制することも報告されている。さらに、Jun発現の活性化は、グルタミン枯渇を介してPDL1の活性を誘導する可能性がある。

STAT3

また、STAT3 の活性化は、リンパ腫の発生誘導において PD-L1 発現と正の相関があることが示唆されている。 さらに、STAT3 は Krüppel-like factor 4 (KLF4) の抑制を介して上皮細胞の増殖を促進し 、リソソソーム系の酸化ストレスを媒介することが報告されている。

 

我々のバイオインフォマティクス解析の結果、4つのコアターゲットが肺、腹膜、胆管において敗血症に伴う上皮細胞の壊死やアポトーシスを抑制する可能性があることが明らかになった。

さらに、上皮細胞の抗酸化作用は、敗血症に関連した炎症性サイトカインの放出や炎症反応の抑制に寄与する可能性がある。今後は、EGFR, MAPK1, JUN, STAT3の調節を介してVCの敗血症に対する作用の薬理学的メカニズムを解明していきたいと考えている。

また、ネットワーク薬理学的解析では、GOアノテーションとKEGG解析から得られたバイオインフォマティクスの知見から、VCの敗血症に対する潜在的な効果は、上皮細胞増殖、酸化ストレスに対する細胞応答、免疫機能障害、炎症性ストレスの薬理学的調節と機械学的に関連していることが明らかとなった。

詳細なバイオインフォマティクスデータから、敗血症に対するVCの作用と相関する分子機構を解析した結果、敗血症に対するVCの作用は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性経路、およびErbBの制御を介して薬理学的に達成されることが示唆された。

GnRHおよびFOXOシグナル伝達経路、ならびに肺内Th17細胞分化、Th1およびTh2細胞分化経路、B細胞受容体シグナル伝達経路、Toll様受容体シグナル伝達経路、IL-17シグナル伝達経路およびTNFシグナル伝達経路の不活性化を介して。 免疫機能障害とは、免疫系が通常の生理的作用に失敗する病態である。

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ビタミンCと風邪

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5409678/

ビタミンCを投与しても、一般集団の平均的な風邪の発症率は低下しないが、身体活動の盛んな人の風邪の発症数は半減した。ビタミンCを定期的に投与することで風邪の期間が短縮され、生物学的効果があることが示唆されている。

しかし、風邪治療におけるビタミンCの役割は不明である。2つの対照試験では、ビタミンCを1日6-8gまで投与した場合、風邪症状の持続時間に対して統計学的に有意な用量反応が認められた。

このように、いくつかの風邪治療に関する研究の否定的な結果は、ビタミンCの3-4g/日の低用量投与によって説明できるかもしれない。2つの対照試験では、肺炎患者に対するビタミンCの治療効果が認められた。1件の対照試験では破傷風患者に対する治療効果が報告された。

一部の人々では6gのビタミンCによって飽和が達成

様々な感染症でのビタミンC濃度の低下は、多くの感染症患者にビタミンC投与が治療効果をもたらす可能性を示唆している。感染症時の血漿または白血球ビタミンCレベルの飽和状態が、健康な人に適用される0.2g/日のビタミンC摂取量で達成されると仮定する理由はない。

特に、Hume and Weyers（1973）は、感冒患者の白血球ビタミンC値の正常化には0.2g/日のレベルでの補充では不十分であるが、6g/日のビタミンCを投与したところ、感冒による白血球ビタミンCの低下は実質的に廃止されたことを示している[24]。

活発な身体活動は酸化ストレスを増加させる

激しい肉体的ストレスは酸化ストレスの上昇をもたらす。したがって、ビタミンCに対する反応は、特に身体的に活動的な場合に観察される可能性がある。

電子スピン共鳴研究では、ビタミンCの投与は運動中に発生するフリーラジカルのレベルを低下させることが示されており、ビタミンCの投与は運動による酸化ストレスマーカーの増加を減衰させることが示されている。

したがって、身体的ストレスを受けている人には、ビタミンCの補給が有益な効果をもたらす可能性がある。このような場合には、0.2g/日のビタミンCの摂取がビタミンの最大の効果をもたらすと仮定する理由はない。

身体的に活動的な人にビタミンCを補給することが有益であるという直接的な証拠は、0.5～2g/日のビタミンCが運動誘発性の気管支収縮を予防した3つの無作為化試験で発見されている。

ビタミンCは寒さや暑さによるストレスから保護される可能性がある

動物やヒトを対象とした研究では、ビタミンCが寒冷環境や高温環境によるストレスから保護される可能性があることが示されている。

肯定的な結果が得られた一般的な寒冷研究の中には、寒冷環境下で身体活動を行っている参加者を調査したものや、南アフリカのマラソンランナーを調査した研究もある。したがって、寒さや熱ストレスからの保護におけるビタミンCの効果は、これらの研究での効果を説明する際にも関連しているかもしれない。

ビタミンCの状態がわずかに低下していてもサプリメントの効果が得られる可能性がある

ベースラインのビタミンCレベルが特に低い場合には、ビタミンC補給の効果がより顕著に現れることは明らかなようである。上述のように、初期の文献では、重度のビタミンC欠乏は肺炎と関連していた。限界ビタミンC欠乏症」と呼ばれるほど重度ではないビタミンC欠乏症も、壊血病に起因するものよりは顕著ではないかもしれないが、感染症のリスクと重症度の増加と関連している可能性があることは、もっともらしいと思われる。

ビタミンCの低さは、歴史的な関連性だけではない。病院での壊血病の症例は、最近のいくつかの症例報告に記載されている。

ある調査では、入院している高齢者患者の約10％が壊血病に罹患していると推定されている。また、調査によると、血漿中ビタミンC濃度が11μmol/L以下であったのは、米国では男性の14％と女性の10％、インドでは男性の19％と女性の13％、英国では施設に住む高齢者の40％、メキシコでは子供の23％と女性の39％、ロシア西部では男性の79％～93％であったと報告されている。

さらに、インドの農村部に住む妊婦のコホートの45％が血漿ビタミンC値が4μmol/L以下であり、雨季のガンビアの村落に住む妊婦または授乳中の女性のコホートでは、平均血漿ビタミンC値が10μmol/Lまで低下していた。

米国の成人の平均ビタミンC摂取量は約0.10g/日であるが、人口の10％は0.04g/日未満の摂取量であった。このように、ビタミンCの摂取レベルが低いと感染症の発生率や重症度に悪影響を及ぼすのであれば、これは発展途上国だけでなく、欧米諸国の人口集団においても重要である可能性がある。

ビタミンCの免疫系への影響

白血球中のビタミンC濃度は血漿中の数十倍であり、これらの免疫系細胞におけるビタミンの機能的役割を示唆していると考えられる。ビタミンCは、実験室での研究において、食細胞の機能、インターフェロンの産生、ウイルスの複製、Tリンパ球の成熟などに影響を与えることが示されている。

免疫系に対するビタミンCの効果の中には非特異的なものもあり、他の抗酸化物質でも同様の効果があったケースもある。

ビタミンCの多様な生化学的、生理学的、心理学的効果

生化学の教科書では通常、コラーゲンの水酸化におけるビタミンCの役割について言及されている。しかし、ビタミンC欠乏モルモットの生存時間はカルニチンとグルタチオンによって延長されたことから、壊血病がコラーゲンの水酸化の欠陥だけで説明されているわけではなく、水酸化が壊血病を説明する上で全く重要であるかどうかは明らかではない。

ビタミンCはドーパミン、カルニチン、多数の神経内分泌ペプチドなどの酵素合成に関与している。また、ビタミンCは上記のように強力な抗酸化物質でもある。

実験的にビタミンCの欠乏はうつ病や疲労感につながる。最近では、ビタミンCが急性期入院患者の気分を改善することが報告されている。このような効果はコラーゲン代謝では説明できないし、免疫系に対するビタミンCの効果ももっともらしい説明ではない。

むしろ、神経内分泌系やカルニチン代謝に対するビタミンCの効果がこのような効果を説明しているのかもしれない。このように、ビタミンCが感染症患者に有益な効果を示したとしても、その効果が免疫系によって媒介されていることを明確に示すものではない。

感染症に対する抗酸化物質の効果は不均一であるかもしれない

ビタミンの効果は一様であるというのは、かなり一般的な思い込みである。そのため、効果があれば、すべての人に同じ効果があると思われがちだ。しかし、ビタミンCを含むビタミンの効果は、生物学や生活習慣によって人によって異なる可能性の方がはるかに高いようである。

そのため、特殊な条件や特定の人に限定された効果（または害）がある可能性がある。ビタミンEの場合、肺炎や感冒に対する効果の不均一性については、非常に強い証拠がある。ビタミンEの効果を修飾する因子をビタミンCに外挿することはできないが、ビタミンCの効果にも同等の不均一性がある可能性が高いと思われる。

動物実験での普遍的なビタミンCの効果

様々な動物種の感染症に対するビタミンCの効果が普遍的であることを考えると、ビタミンCがヒトの感染症にも影響を与えていることは明らかである。表2の実験で用いられたすべての動物種とヒトが質的に異なるとは考えにくい。それにもかかわらず、動物実験がどの程度までヒトに外挿できるかは明らかではない。

ヒトにおける根本的な問題は、ビタミンCが感染症の感受性や重症度に影響を与えるかどうかではない。むしろ、以下のような疑問がある。ビタミンCの摂取量を増やすことで恩恵を受ける可能性のある集団はどのような集団か？

ビタミンCの摂取量と感染症への影響の間にはどのような用量依存関係があるのか？

健康な人と感染症患者の間で、最適な摂取量はどのように異なるのか？

ビタミンCは特殊な状態の風邪の罹患率を低下させる可能性がある

ビタミンCは、参加者が激しい短期的な身体活動を行っていた5つのRCTにおいて、風邪の発症を半減させた。そのうち3つの研究では南アフリカのマラソンランナーを被験者とし、1つの研究ではカナダの軍人を冬期運動に用い、5つ目の研究ではスイスアルプスのスキーキャンプの学童、すなわちRitzel（1961）の試験が行われた[67]。このように、3つの研究は高温環境と深い身体的ストレスの条件下で行われ、他の2つの研究は低温環境と身体的ストレスの条件下で行われた。

ビタミンCが風邪を予防したもう一つのグループはイギリス人男性である。4つの試験でビタミンCが風邪の発症率を30％減少させたことが明らかになり、別の4つの試験では、試験期間中に再発性の感冒感染症にかかった男性の割合が平均46％減少した。これらの研究はいずれも1970年代またはそれ以前に実施されたもので、調査によると、英国でのビタミンCの摂取量は研究実施時には0.03～0.06g/日と低く、英国の3つの試験では食事によるビタミンCの摂取量は0.015～0.05g/日と具体的に推定されていた。

特に、Baird（1979）は、ビタミンCを0.08g/日しか投与していないにもかかわらず、ビタミンC群で風邪の発症率が37％低いことを観察しており、その効果を説明したのは「限界的な欠乏」であり、高用量ではないことを示している。

さらに、ビタミンCのレベルは通常、女性よりも男性の方が低く、これがイギリス人女性では明らかな効果がなかったのに対し、イギリス人男性では効果があったことを説明しているのかもしれない。

明らかに、英国の食事性ビタミンC摂取量は1970年代以降増加しており、したがって、これらの研究は、ビタミンCの補充が必ずしも現在の一般的な英国人男性の風邪に影響を与えることを示しているわけではない。しかし、低食事性ビタミン C の摂取量が呼吸器感染症のリスクを増加させる場合は、ビタミン C の摂取量が低い多くの集団がまだあるので、他の文脈で現在関連する可能性がある。

Johnston（2014）による米国での最近の小規模研究は、ビタミンCレベルがわずかに低い男性28人（平均30μmol/L）に限定し、感冒発症率の低下、RR = 0.55（95％CI: 0.33-0.94; p = 0.04）を示したが、これもビタミンCレベルが低いことで説明できるかもしれない。

ビタミンCは一般社会のあるサブグループにおいて、風邪への保護効果がある可能性がある

ビタミンCは一般のコミュニティ試験では平均的な感冒罹患率に影響を与えていないが、いくつかの試験ではビタミンCの恩恵を受けている人のサブグループがあることがわかった。

カナダの試験では、アンダーソン（1972）は、ビタミンC群では風邪による「家に閉じこもった日数」がない参加者が10％ポイント多かったと報告している（57％対47％；p＝0.01、[1]（p.44））。

このように、10人に1人がビタミンCの恩恵を受けていることになる。ナバホ族の学童を対象とした試験では、Coulehan（1974）は、ビタミンC群では、「医学的訓練を受けた事務員や学校の看護師による積極的な監視のもとで病気になったことがない」子どもたちが16％ポイント多いことを発見した（44％対29％；p < 0.001；[1] (p. 44)）。

ヴァンストラテン（2002）による英国でのより最近の研究では、ビタミンCは17％ポイント（19％対2％; p < 0.001、[1]（p. 47））によって再発風邪を持っていた参加者の数を減少させたことを報告した。このように、これら3つの試験では、限定されたサブグループに対する有益性の統計的証拠が強く示されている。

ビタミンCは風邪の期間を短くして緩和する

ビタミンCの風邪の持続期間と重症度に対する効果は、定期的な補充試験と治療試験で研究されてきた。定期補充試験とは、試験期間全体にわたって毎日ビタミンCを投与したことを意味し、アウトカムは試験期間中に発生した風邪の持続期間と重症度である。治療的ビタミンC試験とは、最初の風邪症状が出てからビタミンCの投与を開始し、その後に風邪の持続期間を記録したものである。

通常の補充試験では、ビタミンCの投与量が0.2g/日以上の場合、風邪の持続期間が9％減少した。ビタミンCの投与量が1日1g以上の場合、風邪の平均期間は成人で8％、小児で18％短縮した。また，ビタミンCは風邪の重症度を有意に緩和した。

これまでの治療試験では、ビタミンCによる一貫した効果は示されていない。しかしながら、治療試験は通常の補充試験に比べて実施や解釈が複雑である。補給開始のタイミングや補給期間がビタミンCの有用性の程度に影響を与える場合、不適切な研究プロトコルが原因で偽の陰性所見が得られる可能性がある。

例えば、4つの治療的研究では、2～4g/日のビタミンC補給を2～3日のみとしていたが、これらの研究では風邪の平均罹患期間は約1週間であった。これらの研究ではいずれもビタミンCの有益性は認められなかった。一方、アンダーソン（1974）[84]は、初日に8g/日のビタミンCを摂取すると、風邪の持続時間が有意に減少するだけであることを発見した。

さらに、5日間の治療試験では、アンダーソン(1975) は、ビタミンC群(1～1.5g/日)では、病気による「被験者1人当たりの室内滞在日数」が25％減少したことを報告している(p=0.048) (p.48)。最後に、定期的なビタミンCの効果は小児でより大きくなっているが、いずれの治療試験も小児を対象としたものはなかった。

このように、定期的な補充試験では、ビタミンCが風邪を短縮し、緩和することは紛れもなく示されているが、治療的な補充が有効であるという一貫した証拠はない。

ビタミンC補給効果の用量依存性

以前に行われた用量依存性のメタ分析では、ビタミンCを1日1g摂取すると、成人では平均6％、小児では17％風邪の期間が短縮され、1日2g以上摂取すると、成人では21％、小児では26％風邪の期間が短縮されたと計算されている。

このように、高用量の摂取はより大きな効果と関連していた。さらに、子どもは大人よりも体重が少ないため、子どもの効果が大きいことは、体重あたりの用量が多いことで説明できるかもしれない。

いくつかの症例報告では、風邪の最良の治療のためにビタミンCの用量は15 g/日以上であるべきであることが提案されている。このように、ほとんどの治療研究で用いられた6-8 g/日までの投与量は、達成可能なビタミンCの効果を適切に試験するには十分な量ではなかった可能性がある。

ビタミンCと風邪の合併症

ビタミンCを定期的に投与することで、風邪の症状が短縮され、緩和されるという強力な証拠があることを考えると、ビタミンCは風邪の合併症も緩和する可能性があると考えられる。頻繁に起こる合併症の1つは喘息の増悪である。

システマティックレビューでは、風邪に起因する喘息患者におけるビタミンCの潜在的な肺効果に関する情報を提供する3つの研究が確認されている。ナイジェリアで実施された試験では、呼吸器感染が原因で喘息が増悪した喘息患者を対象とした。1日1gのビタミンC投与により、重度および中等度の喘息発作の発生が89％減少した。

感染症に関連した喘息患者を対象とした別の研究では、1日5gのビタミンC投与により、ヒスタミンに対する気管支過敏症の有病率が52％ポイント低下したと報告されている。第3の研究では、非喘息性感冒患者に1gのビタミンCを単回投与すると、ヒスタミンチャレンジテストで気管支過敏症が減少したことが報告されている。

また、ビタミンCが副鼻腔炎や中耳炎を予防する可能性も提案されているが、我々の知る限りでは、対照研究のデータはない。

ウイルス性呼吸器感染症のさらなる合併症として肺炎がある；これについては肺炎の項で議論されている。

ビタミンCと肺炎の発症率

表 7 は、ビタミン C と肺炎に関する 3 つの試験の結果を示している。いずれの試験でも、ビタミンC群では肺炎の発生率が80％以上低いことが明らかになった 。

Glazebrook（1942）は、第二次世界大戦中にスコットランドの全寮制学校の男子学生（15～20歳）を対象に研究した。正式なプラセボは使用されなかったが、朝のココアに0.05～0.3g/日のビタミンCを加え、夜の台所のミルクには0.05～0.3g/日のビタミンCを加えた。したがって、食堂ではプラセボ効果は関係ないようである。学童の通常の食事には0.015g/日のビタミンCしか含まれていなかったので、摂取量は特に少なかった。

Kimbarowski（1967）は、旧ソ連でA型インフルエンザのために入院した軍人新兵に0.3g/日のビタミンCを投与した場合の効果を研究した。このように、これらの肺炎症例はウイルス性呼吸器感染症の合併症であった。ビタミンCはまた、肺炎治療のための平均在院日数を短縮した（9日対12日）。

3つの肺炎予防試験のうち最新のものは、Pitt (1979)による米国海兵隊の新兵訓練期間2ヶ月間に実施されたものである。ビタミンCの投与量は2g/日であった。これは無作為化二重盲検プラセボ対照試験であったが、先の2つの研究はそうではなかった。

3件の研究の結果は、ビタミンCの摂取量が肺炎のリスクに影響を及ぼす可能性があるという考えと一致している。しかし、3つの研究はいずれも特殊な条件のもとで特殊な参加者を用いて実施されたものであり、これらの知見を現在の一般的な欧米の集団に一般化することはできない。特に最も古い研究では食事からのビタミンC摂取量が低く、2番目の研究でも低かった可能性がある。

したがって、ビタミンC補給の有益性は、これら2つの古い研究における限界欠乏の補正によって説明できるかもしれない。しかし、Pitt（1979）の研究では、ビタミンCのベースライン血漿レベルが57μmol/Lであったことから、食事によるビタミンC摂取量が約0.1g/日に相当することが明らかになった。

さらに、2g/日と高用量であったが、ビタミンC群では血漿中ビタミンC濃度の上昇は36％にとどまった。このことからも、基礎的な食事摂取量のビタミンCが高かったことがわかります。したがって、限界的なビタミンC欠乏症を治療することは、その最新の研究の合理的な説明ではない。

また、これらの試験のうち2つは軍の新兵を使用し、3つ目は全寮制の学校に収容された若い男性を使用したことも注目に値する。したがって、肺炎の原因となるウイルスや細菌への曝露量は、自宅で生活している子どもや若年成人に比べてはるかに多かったかもしれない。3つの試験のいずれにおいても、対照群の肺炎発症率は、一般集団の発症率と比較すると非常に高かった。肺炎の発生率が高いことは軍の新兵で報告されているが、発展途上国の一部の小児集団では肺炎の発生率がさらに高いことが報告されている（表7）。

これら3つの研究では、それぞれの特定の状況においてビタミンCの肺炎に対する真の効果が観察されたと考えるのが妥当であろう。しかし、これらの知見を異なる状況に外挿すべきではない。ビタミンCの摂取量が少ないと同時に肺炎の発生率が高い集団において、ビタミンCの効果を検討する価値があるように思われる[27,41]。

肺炎治療におけるビタミンC

肺炎患者に対するビタミンCの治療効果については、2つの研究が報告されている。

Hunt（1994）は、急性気管支炎または肺炎で入院した英国の高齢者（平均年齢81歳）を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。ベースライン時の平均血漿ビタミンC値は23μmol/Lであり、3分の1の患者ではビタミンC値がちょうど≦11μmol/Lであった。入院時にビタミンCを0.2g/日摂取した場合の効果は、病気が多い患者と少ない患者とで有意差があった。ビタミンCは、病気の多い患者では呼吸器症状スコアを低下させたが、病気の少ない患者では低下させなかった。プラセボ群では5人、ビタミンC群では1人だけ：研究中に6人の死亡もあり、より多くの病気の参加者の間ですべてがあった。

Mochalkin（1970）は、旧ソ連の肺炎患者に対するビタミンCの効果を調べた [25]。対照群にはプラセボを投与しなかったが、2種類の異なる用量のビタミンCを使用し、低用量と高用量の間で観察された差はプラセボ効果では説明できない。

高用量レジームは低用量のビタミンCの平均2倍の量を投与したが、両者とも抗生物質の投与量に関連していたため、低用量のビタミンCは0.25～0.8g/日、高用量のビタミンCは0.5～1.6g/日の範囲であった。対照群（ビタミンC補給なし）の入院期間は23.7日であった。低用量ビタミンC群では19％、高用量ビタミンC群では36％短縮した。胸部X線、体温、赤血球沈降量の正常化にも効果があったと報告されている。

その他の感染症

Terezhalmy (1978) [136]は二重盲検プラセボ対照RCTを用いて、患者に1日1gのビタミンCとバイオフラボノイドを併用して投与した場合、口唇ヘルペスによる疼痛の持続時間が3.5日から1.3日（p=10-8）と51％短縮されたことを明らかにした[1]（15-17頁）。

さらに、症状発症から24時間以内にビタミンC投与を開始した場合、26人中6人（23％）のみがヘルペス小水疱を発症したのに対し、その後にビタミンC投与を開始した場合、12人中8人（67％）がヘルペス小水疱を発症した（相互作用の検定でp=0.003）。ビタミンCはバイオフラボノイドと一緒に投与されたため、この研究はビタミンCに特異的なものではなかったが、バイオフラボノイドが感染症に影響を与えることを示す説得力のある証拠はない。

帯状疱疹（水痘帯状疱疹ウイルスの再活性化）は、長期にわたる帯状疱疹後神経痛（PHN）を引き起こす可能性がある。Chen（2009）は、PHN患者は健康なボランティアに比べてビタミンCの血漿が有意に低いことを発見し、彼らのRCTではビタミンC投与によりPHNの疼痛レベルが有意に低下したことを示した。他にも、帯状疱疹による疼痛に対してビタミンCが有効である可能性が示唆された報告が多数ある。

Patrone（1982）とLevy（1996）は、主に皮膚を中心とした再発感染症の患者にビタミンCの投与が有益であることを報告している。患者の多くは好中球機能が低下していたため、この知見を一般集団に一般化することはできない。

Galley（1997）は、敗血症性ショック患者ではビタミンCが心拍数を上昇させることを報告している。Pleiner（2002）は、実験的に大腸菌エンドトキシンを投与した被験者において、ビタミンCの静脈内投与によりアセチルコリンに対する血管反応性が保存されたことを報告している。

ビタミンCの帯状疱疹痛、心拍数および血管系への影響は、免疫系への影響を介して媒介されているとは考えられない。このような効果は、おそらく他のメカニズムによって引き起こされると思われる。したがって、感染症に対するビタミンCの有用性についての疑問は、本レビューで以前に議論したように、ビタミンの免疫系への影響だけではない（第2.7節参照）。

何人かの医師が感染症患者の大規模なセットにビタミンCを使用し、その経験をケースレポートに記述しているが、これは一読の価値がある。

ビタミンCと感染症の観察研究

Merchant（2004）は、米国で40歳から75歳までの男性を対象に調査し、ビタミンC摂取量と市中肺炎との間には何の関連性も認めなかった。これらの男性は米国の医療従事者であり、健康に影響を与える要因に大きな関心を持つ集団であった。

肺炎の発生率は、1000人年あたり3例にすぎなかった（表7）。ビタミンCの摂取量の中央値は、最下位の5分位で0.095g/日、最上位の5分位で1.1g/日であった。これに対して、米国成人人口全体の中央値は約0.1g/日であり、米国人口の10％は0.04g/日未満の摂取量である。

したがって、Merchantらのコホート研究は、ビタミンC摂取量を米国の中央値から上方に増加させても、男性の医療従事者の間ですでに低い肺炎発症率のさらなる低下にはつながらないことを示している。

しかし、この研究では、ビタミンCの摂取量を0.1g/日から下方に減少させることで肺炎リスクが高まる可能性があるかどうか、あるいは肺炎の発生率が特に高い集団においてビタミンCの効果があるかどうかについては、情報が得られていない。

観察研究の解釈には慎重にならざるを得ないが、Merchantらのコホート研究と表7に示した3つの対照試験との間の所見の相違は、方法論の相違というよりも、生物学的な相違が最も合理的な説明であるように思われる。

Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer prevention（ATBC）研究の一部であるフィンランドの男性喫煙者を対象としたコホート研究では、ビタミンEサプリメントを投与されていない参加者において、食事中のビタミンC摂取量と結核リスクとの間に有意な逆相関があることが明らかになった 。

最高四分位の人は食事性ビタミンC摂取量の中央値が0.15g/日であったのに対し、最低四分位の人は0.052g/日しか摂取量がなかった。ビタミンC摂取量が最も少ない四分位群の結核の調整リスクは、最も多い四分位群の結核の調整リスクよりも150％高かった。これは、ビタミンCの摂取量が少ないと結核への罹患率や重症度が高くなるという動物実験の結果と一致している。

ビタミンCとビタミンEの組み合わせ補給の有害性

ATBC研究の別のサブグループ分析では、ビタミンCの高摂取とビタミンEの補給を併用すると、高ビタミンC単独のサブグループと比較して、ヘビースモーカーの結核リスクが125％増加することが明らかになった（表8）。このように、ビタミンCとビタミンEを多く摂取していた240人の参加者に1人の結核患者が余分に発生したことになる。

活性酸素は、感染症を含む様々な疾患の発症に関与している。抗酸化物質は活性酸素と反応するため、有益であると考えられてきた。しかし、人々が免疫系を改善するためにビタミンCおよびEを摂取すべきであるという示唆を考えると、表8のサブグループの所見はやや憂慮すべきものである。それにもかかわらず、3つのサブグループにおける害は、ビタミンCとEの組み合わせに限定されており、同様の用量のビタミンC単独では害が生じる可能性があることを示す知見を筆者は知らない。