COVID-19 ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤

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コロナウイルスLong-COVID/コロナ後遺症COVID-19後遺症治療治療・補助療法 COVID-19医薬(COVID-19)PDE阻害

シルデナフィル、タダラフィル、シロスタゾール

COVID-19感染症におけるNO-cGMP-PDE5経路の標的化

Targeting the NO-cGMP-PDE5 pathway in COVID-19 infection. The DEDALO project - PubMed
If the ongoing trials presented herein should provide positive findings, the low cost, wide availability and temperature stability of PDE5 inhibitors could make...

数多くの臨床研究および実験研究により、一酸化窒素(NO)-環状GMP-ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)経路が、代謝性疾患患者の低悪性度炎症を調節し、心血管系を保護する役割を果たすことが明らかになっている。

PDE5の阻害は、活性化されたT細胞を調節し、サイトカイン放出を減少させ、線維化を低下させ、酸素拡散を増加させ、血管修復を刺激することにより、抗炎症反応を促進する。PDE5は肺で高発現しており,その阻害は重症COVID-19病の合併症である肺線維化を改善する。

我々は、COVID-19の病態生理におけるNO-cGMP-PDE5軸の関与を示すすべてのエビデンスの系統的レビューを行い、この軸を調節することを目的とした進行中の臨床試験を紹介した。レビューされたエビデンスは、PDE5阻害剤が、

(i) Ang-IIを介したAT-1受容体のダウンレギュレーションに対抗することにより、COVID-19の管理において新たな戦略を提供しうることを示唆している。

(ii) 単球のスイッチングに作用して、プロ炎症性サイトカイン、間質浸潤および肺胞出血壊死の原因となる血管損傷を減少させる。

本明細書に提示された現在進行中の試験が肯定的な知見を提供するならば、PDE5阻害剤の低コスト、広範な入手可能性、および温度安定性は、発展途上国におけるCOVID-19対策のための主要な資源となる可能性がある。

ホスホジエステラーゼ5型阻害剤とCOVID-19。疾患管理に役立つのか?

Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors and COVID-19: Are They Useful In Disease Management?
Mondaini N. World J Mens Health. 2020 Jul;38(3):254-255.

最近、Vargaら[1]は、内皮細胞内にウイルス要素が存在し、炎症性細胞の蓄積が見られることを示した。これらの知見は、SARS-CoV-2(COVID-19を引き起こすウイルス)への感染は、ウイルスの関与(ウイルス体の存在に基づいて記載されている)および宿主の炎症反応の活性化の直接的な結果として、いくつかの臓器における内皮炎の誘導を促進することを示唆している。

この進行性内皮血栓性炎症症候群は、多くの重要な器官の微小血管床を巻き込み、多臓器不全および死に至る。これが肺不全に進行する間質性肺炎の原理である[2]。

Yangら[3]は最近、中国におけるCOVID-19感染症に関連する合併症の有病率に関する小規模ではあるが非常に有益なシステマティックレビューおよびメタアナリシスを発表し、糖尿病が8%の症例で有病率であったことを報告し、これは中国の成人における糖尿病の有病率(10.9%)とやや一致していることを強調している。

糖尿病は実際に内皮の損傷を引き起こす;このため、すでに内皮が損傷している糖尿病患者は、COVID-19の効果に対してより敏感であると考えられる[4]。

また、糖尿病患者は、内皮障害以外の何物でもない勃起不全を有することが多く、このような患者では、勃起不全の治療にホスホジエステラーゼ-5(PDE5)阻害薬の使用が推奨される。したがって、糖尿病と同様に、勃起不全の存在もまた、COVID-19患者の予後を予測する際に考慮すべき症状である可能性がある。

この可能性は、COVID-19の管理におけるPDE5阻害剤の潜在的な役割を示唆している[5]。PDE5阻害薬であるクエン酸シルデナフィルは血管拡張薬であり、1998年に勃起不全の治療薬として承認されたが、最近では肺動脈性肺高血圧症および特発性肺線維症の適応を取得した[6]。

シルデナフィルは現在、COVID-19患者を対象とした第3相試験(NCT04304313)が進行中であり、これにより治療効果が明らかになると考えられている[5]。シルデナフィル治療の目標は、線維化の進行を予防またはおそらくブロックし、患者の呼吸器パラメータを改善することである。

タダラフィルはまた、IC50が5 nMのPDE5阻害作用を示している。タダラフィルは、PDE1-4やPDE6に対する高い選択性を有している。特にタダラフィルはPDE6よりもPDE5に対して選択性が高いのに対し、シルデナフィルはPDE5とPDE6に対して同様の阻害力を示している[7]。

理論的には、作用時間の長いタダラフィルの1日1回の使用は、組織の血管新生を改善し、線維化と闘うために有用である可能性がある。

タダラフィルはおそらく急性期にはあまり効果がないが、性行為に関心のない勃起不全患者の予防のために1日1回の使用が可能であり、同様の目的でCOVID-19から回復したすべての退院患者に投与することができる。

このため、タダラフィルの半減期や有効性などの薬物動態パラメータが理想的な候補となるため、毎日のタダラフィルは感染後の治療薬として考えられる。

硬化症が不妊症を引き起こす可能性のある精巣でのSARS-CoV-2感染の可能性については、明確なエビデンスは存在しない。したがって、私の提案は、COVID-19患者の内皮性硬化症をブロックまたは予防するために、今後の試験で毎日のタダラフィルの使用を評価することである。

SARS-CoV2感染症との戦い 戦ったほうが良いか、それとも緩和を目指したほうが良いのか?

The war against the SARS-CoV2 infection: Is it better to fight or mitigate it?
ScienceDirect
要旨

最近のパンデミックCOVID-19に関与する生化学的メカニズムを理解するために、現在、アンジオテンシン変換酵素II(ACE2)への関心が高まっている。それにもかかわらず、COVID-19のこの酵素カスケードへの干渉を打ち消す試みは頓挫しており、その結果はこれまでのところ決定的なものではない。

別の方法で関与する因子を検討することから再び始めよう。我々は、高血圧、糖尿病および肥満患者における一酸化窒素(NO)レベルが低い「基底」炎症の高レベルのために、COVID-19がより攻撃的/致命的になり得ると仮定することができる。

興味深いことに、いくつかの因子(エストロゲンなど)の「保護」効果は、内因性NOの形成を増加させることによって役割を果たしている可能性がある。

治療の観点からは、経口タダラフィルのようなホスホジエステラーゼ5型阻害剤は、基底性NOレベルを増加させるために使用される可能性がある。

このように、ウイルスと戦うのではなく、ウイルスの影響を緩和することができるかもしれない。

キーワード

一酸化窒素COVID-19SARS-CoV2高血圧インターロイキンホスホジエステラーゼ5型阻害剤ACE2

序論

新型SARS-CoV2感染症(COVID-19)は世界中で急速に拡大しており、2020年3月11日に世界保健機関(WHO)はCOVID-19をパンデミックと宣言した。

COVID-19の症状の重症度には様々な程度があり、無症状型からポーチ/軽症型、重症/生命を脅かすものまで様々である。

SARS-CoV2病の古典的な進行を特徴づける3つの段階[1]:第1段階(軽度)は感染初期に関連しており、非特異的な軽度の症状が特徴である。第2期(中等度)では、より重篤な症状と初期の低酸素症の可能性を伴う進行性の肺病変がみられる。急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および心不全が起こるのは、最終段階(重症)の間だけである。第3期では、ウイルス反応は最小限であるが、宿主の炎症反応は劇的である。蓄積された証拠は、重度のCOVID-19患者では免疫反応の調節障害が起こり、その結果としてウイルス性高炎症が発現することを示唆している[2]。

さらに、感染関連バイオマーカーや炎症性サイトカイン(IL-6など)、好中球減少症、リンパ球減少症(CD3+、CD4+、CD8+ T細胞数の低下とともに)の上昇は、感染症の最も重症な症例と相関しているようである[3]。特に、COVID-19の重症症例では、多臓器不全を伴う劇症的な高サイトカイン血症を伴う「サイトカインストーム」が報告されている[4]。最も多く報告された併存疾患は、高血圧、糖尿病、慢性肺疾患、心血管疾患であった。

これらの患者の人口統計学的/臨床的特徴と生体免疫化学的特徴の両方を結びつけ、COVID-19の進化を効果的に予測できるような要素はあるのだろうか?

ACE2

SARS-CoV2は、アンジオテンシン変換酵素II(ACE2)と膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)を介して上皮細胞に最初に侵入し、その後ARDS(サイトカイン関連症候群)を発症すると考えられている[5]。

現在、ウイルスの治療標的となりうる標的を特定するためにACE2への関心が高まっており、最近の論文ではACE2に関連する主要な生化学的メカニズムが広範囲に解明されている。それにもかかわらず、この受容体は感染の初期段階では治療開発の重要な標的となるようであるが、この酵素カスケードに対するCOVID-19の干渉を打ち消す試みはすべて頓挫しており、その結果はこれまでのところ決定的なものではない。

仮説 COVID-19における一酸化窒素の役割

重度のCOVID-19感染症とACE2をリンクさせることができる1つの代替的な魅力的な潜在的な経路は、一酸化窒素(NO)代謝を含む。

SARS-CoV2は、アンジオテンシン2からアンジオテンシン-(1-7)への分解を阻害し、その後のNOレベルの低下を伴うACE2発現のダウンレギュレーションを決定する[6]。

COVID-19の発症、進行、および予後におけるACE2の潜在的な役割は現在調査中である。それにもかかわらず、ACE2は(ACE2のダウンレギュレーションを介して)内因性NOの形成を増加させることにより、いくつかの因子(エストロゲンなど)の「保護」効果を説明することができる。実際、エストロゲンがNO産生を増加させることがわかっている[7]。

ここでもう一度、関与する因子を再考することから始めてみよう(図1)。

図1. 無症候性/中等症対重症COVID-19における一酸化窒素の役割のスキーム。

高血圧は、単球が血管内皮によって活性化される病態であり、その病態形成における炎症の可能性のある役割を示唆している。C反応性タンパク質やサイトカインなどの多くの炎症マーカーのレベルが上昇していることは、この内皮機能不全が炎症に関与しているという考えを支持するものである。

COVID-19は高血圧患者の「基礎的」炎症が高いレベルにあるために、より攻撃的/致死的になるのではないかと推測される:NOの利用可能性が障害され、機能不全性内皮によるIL-6の放出が増加した場合、このコロナウイルスの効果は、基礎的な「正常」NOレベルの患者よりも早く、より強くなるようであり、NOの保護的役割を示唆している。

仮説の結果と考察

このパラダイムによると、ベースとなるNOレベルを増加させることで、COVID-19感染者を「保護」することができ、ウイルス感染による炎症作用を緩和し、「サイトカインストーム」とその結果としての肺の臨床的障害を回避することができる[9]。

この免疫化学的効果については、いくつかの動物実験で、NOが肺損傷を緩和し、プロ炎症性サイトカインの濃度を低下させ、肺への多形核の移動を減少させることが確認されている[10]。NOガスの吸入は、COVID-19の重症化を予防および緩和する手段として提案されている[11]。ゲノムの類似性により、吸入NOがSARS-CoV2に有益な効果をもたらす可能性があることを示唆したSARS肺炎に関する現在のデータを利用して、COVID-19におけるNOガスの使用に関する試験が進行中である(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04305457)。その主要アウトカムは、挿管と機械的換気を必要とする軽度/中等度のCOVID-19患者の発生率の低下である。

治療上の観点からは、クエン酸シルデナフィル静注やタダラフィル経口投与などのホスホジエステラーゼ5型阻害薬(PDE5-i)を使用することで、基本的なNO値を上昇させることが可能である。PDE5-iは勃起不全の標準的な治療法である。

それにもかかわらず、これらの薬剤は現在、肺線維症や動脈性肺高血圧症の管理のような他の疾患の治療に使用されている。さらに、いくつかの動物研究では、肺高血圧症患者を有する重度の慢性閉塞性肺疾患に対するシルデナフィル治療の主なメカニズムが抗炎症である可能性が示唆されている。それは、複数のサイトカインおよびケモカインの発現の減少、および炎症性細胞の炎症を抑制することに関与している[12]。

さらに、抗ウイルス療法としてのPDE5-iの役割はすでに試験されており、コロナウイルスの複製を阻害する役割が示されていることは興味をそそられる[13]。

最近、我々はCOVID-19の治療におけるPDE5-iの使用を提案した[14]。Ahluwaliaらは、複雑な先天性心疾患を有するCOVID-19患者に対して、クエン酸シルデナフィルを用いた治療に成功した[15]。

SARS-CoV2感染に関与する免疫介在メカニズムと、抗ウイルス薬としてのPDE5-iの適応外使用を正当化する以前の(そして最近の)経験を考慮すると、COVID-19感染症の早期治療におけるアジュバント薬としてのクエン酸シルデナフィル静注(または経口タダラフィル)の相乗的な役割を考慮する必要がある。

オープンマインドを保つことで、サイトカインストームとより危険な合併症を回避または軽減するために、高血圧、肥満、糖尿病患者など、感染のリスクが最も高い患者集団を保護するためのPDE5-iの保護的役割(すなわち、タダラフィルの経口投与を日常的に使用すること)も仮定することができる。

このようにして、ウイルスと戦うのではなく、その影響を軽減することができるかもしれない。

結論

COVID-19ウイルスは、高血圧患者または非喫煙患者のように、サイトカイン(すなわち、IL-6)の基底レベルが高く、NOレベルが低い患者において、より重篤な「サイトカインストーム」(IL-6のレベルが非常に高いが、T細胞のレベルが低い)を決定する可能性がある。基底 NO レベルを上昇させることで、SARS-CoV2 感染の初期段階での保護療法が可能となり、それによって炎症作用を緩和することができる。

ホスホジエステラーゼ阻害剤 COVID-19の治療に有効か?

Phosphodiesterase Inhibitors: Could They Be Beneficial for the Treatment of COVID-19?
Phosphodiesterase Inhibitors: Could They Be Beneficial for the Treatment of COVID-19?
In March 2020, the World Health Organization declared the severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (SARS-CoV2) infection to be a pandemic disease. SARS-...
要旨

2020年3月、世界保健機関(WHO)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)感染症をパンデミック疾患と宣言した。SARS-CoV2は中国で初めて確認され、制限的な措置がとられたにもかかわらず、世界的にパンデミックが拡大し、短期間でパンデミックになってしまった。SARS-CoV2の感染症とその臨床症状についての知見は広がっているが、急性症状や重篤な合併症を抑えるための有効な治療法はまだ見つかっていない。このパンデミックに伴う世界的な健康と経済の緊急課題を考えると、効果的な治療法を特定し、感染後のアウトカムを軽減することが絶対的な緊急性を持っている。その中で、進化的に保存された環状ヌクレオチド(cAMP/cGMP)加水分解酵素であるホスホジエステラーゼ(PDE)が新たな標的として浮上してくる可能性がある。ほぼすべての臓器および細胞環境におけるそれらの広範な分布および調節的役割を考えると、各PDEファミリーの特定の機能を制御するための多数の薬剤(PDE阻害剤)が開発されてきた。これらのPDE阻害剤は、COVID-19後の状態と完全にまたは部分的に重なる臨床徴候および症状を示す病態(例えば、血栓症、炎症、線維症)の治療に既に使用されており、一方で、新しいPDE選択的または汎選択的阻害剤が現在研究中である。本レビューでは、現在ホスホジエステラーゼ阻害薬で治療されているさまざまな病態の現状について議論し、SARS-CoV2感染に関連する疾患との多数の類似性を強調し、PDE阻害薬が単独または他の薬剤との併用でCOVID-19の治療に有益であるという仮説を支持した。

1. 序論

コロナウイルス疾患19(COVID-19)は、一般的な冬風邪から中東呼吸器症候群(MERS-CoV)や重症急性呼吸器症候群(SARS)などのより深刻な疾患に至るまでの病気の原因となるコロナウイルスの広大なファミリーに属するウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)への感染によって引き起こされる [1]。

COVID-19ウイルスの感染は、SARS-CoV-2ウイルスが呼吸器粘膜の上皮細胞と接触することで始まる。宿主細胞へのウイルスの侵入は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体に結合する表面スパイク蛋白質によって媒介される。スパイクタンパク質は、SARS-CoV-2キャプシドの4つの構造タンパク質のうちの1つであり、他のタンパク質はエンベロープ、膜、核キャプシドである。ウイルスの細胞内への侵入のメカニズムはすでに詳細に報告されているが[2]、感染の直接的な結果は自然免疫反応の活性化であり、感染の結果に決定的な影響を与えるが、その影響は無視できるか非常に重篤です[3]。重症化した患者は、急性炎症と広範な肺損傷を特徴とする急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を経験することが多い。炎症は感染症との戦いに役立つが、制御不能に陥るとサイトカインの蓄積を引き起こす可能性がある。サイトカインが過剰に蓄積されると、組織の重篤な損傷や多臓器不全を伴う嵐を引き起こす可能性がある[4]。したがって、過剰な炎症を抑制することは、SARSにおいても、おそらくCOVID-19においても、組織における損傷の拡大を回避するための基本的な作用である。

インテロイキン-6(IL-6)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1(IL-1)、ケモカインなどの炎症性サイトカインの高レベル、およびIL-6レベルの予後的意義は、抗IL-6モノクローナル抗体または抗IL-16R(例えば、トシリズマブ)による治療を含む戦略を採用するための確固たる根拠を提供することに従う。トシリズマブ)、抗IL-1(例えば、カナキヌマブ)、組換えIL-1受容体アンタゴニスト(アナキンラ)、またはサイトカインシグナル伝達経路、例えばジャヌスキナーゼ1および2(JAK1,2)(例えば、バリシチニブ)の阻害剤による治療を含む戦略を採用することは、堅実な根拠となる。この文脈では、マルチターゲット戦略が炎症を制御するための最も有望なアクションであるように思われる[5,6]。

現在までのところ、より信頼性の高いデータが得られる唯一の薬剤は、IL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブである。現在、中国およびその他の地域では、COVID-19での使用を承認するための研究が進行中である。本剤は、関節リウマチにおける炎症抑制、抗原受容体T(CAR-T)細胞療法におけるサイトカイン放出症候群の治療薬として既に使用されている[7]。したがって、現時点では、ほとんどの採用されている戦略は、ポストSARS-CoV-2感染の劇的な影響を回避するために炎症と闘うことを目的としている。コルチコステロイドや非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、短期的には心強い結果をもたらしていたが、長期的に使用する場合には、複数の有害事象が発生する可能性があるため、すべての患者に対して大規模に使用することができない可能性がある[8,9]。したがって、炎症を制御するための新薬を見つけることは、科学研究、特にCOVIDに関連する病態の制御において、非常に切望される目標である[10,11]。

世界中の科学者たちはまた、リスクがあるとは考えられず、脳卒中の既往歴もない患者において、SARS-CoV-2感染と血液凝固障害との間に密接な相関関係があることを観察してきた。若年成人患者でさえもSARS-CoV-2に関連して大血管脳卒中を発症した例があるが、これらの血栓性合併症は最も若い患者では有意に減少しているようである[12,13,14]。

重症COVID-19入院患者の平均年齢はMERSやSARS患者の平均年齢よりも高い;さらに、COVID-19患者の約40%が急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症し、ARDS全体の20%が重症例である[15]。
間質性肺線維症はARDSの直接的な結果であり、肺機能の喪失につながる不可逆的なプロセスにも関与していると考えられているため、自己免疫疾患に関連するものを含む炎症性肺過程の結果として、高齢になると肺線維症の発症の追加的な危険因子となる可能性がある[16]。同様の影響は、SARSに感染した人でもすでに観察されており、感染から6ヶ月後に肺の容積と呼吸能力の低下に関連した明らかに目に見える異常を示していた [17]。

これらの観察結果に照らすと、COVID-19の回復後の肺線維症の発症を阻止することは、公衆衛生にとって大きな関心事であると考えられる。肺損傷の原因を除去すること自体は、進行性で不可逆的な間質性肺線維症の発症を防ぐことにはならない。実際には、軽度で一見進行性のない線維化を特徴とする、それほど重度ではない感染症に続いても、罹患率および死亡率の程度は、特に既往の肺疾患を有する高齢のCOVID-19患者では高い可能性がある。現時点では、COVID-19の長期的な肺への影響は推測の域を出ておらず、十分な前向き研究が必要であるが、COVID-19の影響を受けた膨大な数の患者がいることから、この点は過小評価されるべきではないことが示唆されている[18,19]。

2. 炎症と線維化における環状ヌクレオチド経路

高等真核生物では、第二のメッセンジャーである環状グアノシン一リン酸(cGMP)と環状アデノシン一リン酸(cAMP)は、複数の細胞機能の調節に不可欠な主要な伝達経路のシグナル分子である。cAMP/cGMP加水分解酵素のスーパーファミリーであるホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内の環状ヌクレオチド濃度の微調整に重要な役割を果たしている[20]。

現在までに、24 の異なる遺伝子によってコードされる 11 の PDE アイソザイムファミリーが哺乳類で同定されており、基質特異性や組織特異的な発現を含む異なる生化学的特性を示している。PDE4、7、8 のアイソザイムファミリーは cAMP のみを加水分解し、PDE5、6、9 は cGMP に特異的であるが、他のすべてのメンバーは二重基質特異性を持っている [21]。

細胞や組織に異なる形で分布する cAMP および cGMP 選択的な PDE のサブファミリーは、炎症、認知、脂肪形成、線維化の分野、細胞分化、アポトーシス、増殖、癌の分野で、薬理学的研究が盛んに行われている [22,23,24,25]。

異なるPDEの中でも、cAMP特異的PDE4は、心血管組織、平滑筋、脳、角化細胞、免疫系細胞(T細胞、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球など)で高発現している[26]。PDE4 の阻害は、細胞内の cAMP レベルを効果的に上昇させ、炎症反応や免疫系の反応を調節することが報告されている[27]。現在、PDE4は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症、乾癬、アトピー性皮膚炎(AD)、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ(RA)、ループス、神経系の炎症など、多くの炎症性疾患に有効な治療戦略となっている[28,29]。また、ロフルミラスト、アプレミラスト、クリサボロールなどのPDE4阻害薬も、呼吸器系の炎症や様々な皮膚疾患の治療薬として相次いで承認されている[30]。

炎症の治療薬として、有望な治療効果を有するいくつかのPDE4阻害剤が開発されている。これらの新規に合成されたPDE4阻害剤の多くは、すでに前臨床試験で、大きな抗炎症作用と広い範囲での効果を示している。このPDEの広い組織分布のおかげで、その阻害はマクロファージ、樹状細胞(DC)、TヘルパーTh1、Th2、Th17細胞によって誘導される炎症反応を減少させ、マクロファージの抗炎症性サイトカインの産生を増加させ、Bリンパ球の表現型や機能を阻害することができる[30]。

様々な細胞モデルにおいて、cAMPが顕著な抗線維化作用を持つことも示されており[31]、肺および気管支細胞の細胞機能、ならびに炎症過程に関与する細胞の機能の調節に直接関与している。cAMPレベルの上昇はまた、肺平滑筋細胞(ASMC)[32]の弛緩を促進し、ASMC細胞および/または肺線維芽細胞の増殖および遊走、ならびに細胞外マトリックスタンパク質を合成する能力を低下させる。さらに、高レベルのcAMPは、線維芽細胞の筋線維芽細胞への移行を強力に減少させる[33]。これらの観察結果はすべて、呼吸器疾患の制御のためのPDE阻害剤への関心の高まりにつながっている[34,35]。

しかし、最も効果的な阻害剤は、特定のアイソフォームを阻害しないが、様々なPDEの阻害剤、すなわちパン阻害剤である広い範囲の阻害剤である可能性がある。実際、喘息の治療に使用された最初の非選択的PDE阻害剤は、パン選択的阻害剤の原型と考えられる環状ヌクレオチドに非常に類似した天然分子であるメチルキサンチン基に属する化合物であるテオフィリン(1,3-68ジメチルプリン-2,6-ジオン)であった[36]。テオフィリンは、いくつかの副作用により大規模な治療への応用が制限されているが、最近では小児呼吸器疾患の治療薬として提案されている[37]。

PDE1, PDE3, PDE4, PDE5, PDE7などの様々なPDEが喘息やCOPDの発症に関与していることが明らかにされていることから [27,34]、PDEに対する高い選択性を維持しつつ、様々なアイソフォームに作用する阻害剤の開発に向けた研究が行われてきた。このアプローチの目的は、酵素のより正確な阻害を得ることだけでなく、選択性の低い阻害剤に特徴的な重篤な副作用を軽減することである。前述したように、いくつかの阻害剤が臨床試験を経ており、PDE4阻害剤ロフルミラストを含むいくつかの阻害剤は現在臨床使用されている[38]。また、現在第Ⅱ相臨床試験が行われている吸入型PDE4阻害剤CHF6001は、COPDに対して有効な抗炎症作用を有している[39]。

現在、多くの病態に対する阻害剤の有効性は、個々のアイソフォームの阻害剤に焦点を当てても、常により選択性が高くなっているとはいえ、これ以上の改善は望めないため、研究者の関心は二重選択的、あるいは汎選択的なPDE阻害剤に移っている。個々のPDEの細胞内局在化、細胞特異的な発現、および個々のPDEの発現は、喘息やCOPDの増悪の原因となる物質や刺激物(タバコの喫煙やCOVID-19のような喘息やCOPDの増悪の原因となる物質を含む)に反応して変化する可能性があるという事実から、複数の標的に同時に作用し、同時に複数の特異的PDEサブタイプにも作用する分子が望まれている[40]。

非常に興味深い研究により、選択的PDE4阻害剤(ロフルミラストまたはシロミラスト)と比較して、パンPDE阻害剤は、トランスフォーミング成長因子β1型(TGF-β1)誘発ASMCリモデリングをより良好に阻害することが明らかにされている[41]。最近合成された7,8-二置換プリン-2,6-ジオン誘導体は、汎選択的PDE阻害剤であることに加えて、「一過性受容体電位アンキリン1」(TRPA1)イオンチャネルと相互作用することが報告されている[42]。これらの受容体は、免疫細胞と肺の構造細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、および感覚神経細胞の両方で発現している非選択的なカルシウム透過性チャネルである。これらは、イソチオシアン酸アリル、アリシン、アクロレインなどの様々な刺激物によって活性化され、この場合は毒素センサーとして機能するが、ウイルス感染やヒスタミン、プロスタグランジン、ブラジキニンなどの炎症性メディエーターによっても活性化される[43,44]。これらの活性化は、アレルギー反応、気道の過反応性、気管支収縮、神経性炎症、咳嗽の原因となる。したがって、TRPA1アンタゴニストは、肺疾患の治療法としても有効であると考えられている[45]。

Wójcik-Pszczołaら[33]は、3種類の7,8-二置換プリン-2,6-ジオン誘導体(化合物 「」832「」-汎選択的PDE阻害剤、化合物 「」869「」-TRPA1モジュレーター、化合物 「」145「」-汎選択的PDE阻害剤とTRPA1モジュレーター)を用いて、TGF-β1またはFBSで活性化された肺線維芽細胞株とMRC-5 104細胞の線維芽細胞増殖反応を阻害する能力を評価した。並行して、それらの増殖、遊走、収縮、profibrotic遺伝子の発現、および筋線維芽細胞への表現型移行を調べた。その結果、化合物「145」は、線維芽細胞から筋線維芽細胞(FMT)への移行を制限するとともに、増殖、遊走、収縮に最も顕著な効果を発揮したことが示された。また、このデータは、この化合物の効果が本質的に強いPDE阻害作用に依存しており、TRPA1の調節作用には依存していないことを示している。145」の強力な抗リモデリング効果は、cAMP/タンパク質キナーゼA/CREB経路の活性化を必要とし、TGF-β1およびSmad依存性シグナル伝達の阻害につながる。これらのデータは、TGF-β経路がPDE阻害剤の重要な標的であり、気道リモデリングに関与する細胞応答に対する阻害効果を導くことを示唆している。これらの強力な汎選択的PDE阻害剤は、抗COVID-19薬の研究を含め、さらなる研究のための有望な抗リモデリング薬の候補である[33]。これらのパン選択性化合物の中で、もともと抗炎症薬として使用されていたSulindacは、PDE5およびPDE10阻害剤であることが示された[46]。この分子は細胞増殖の抑制に用いられており、COVID-19に関連する炎症の抑制に効率的に利用できる可能性がある[47,48]。

3. 血管抵抗性、血栓症、脳卒中における環状ヌクレオチド経路

一方、肺血管の拡張やリモデリングは、環状ヌクレオチドであるcGMPに特異的なホスホジエステラーゼ5(PDE5)によって少なくとも部分的に制御されている。PDE5は、気道や血管平滑筋において比較的高い発現量を有しており、cGMP-PKGシグナル伝達の調節を通じてその効果を発揮すると考えられている。現在、肺動脈性肺高血圧症の治療薬として、シルデナフィル(ファイザー社よりRevatioとして販売)、タダラフィル(イーライリリー社よりAdcircaとして販売)、バルデナフィル(バイエル社よりレビトラとして販売)などのPDE5阻害薬が承認されている[49]。特に、シルデナフィルは、当初はバイアグラ[50]のような勃起不全の治療に使用されていたが、最近になって、酸素摂取量、心不全および肺高血圧の改善に有効であることが、異なる用量で示されており、一般に軽度の副作用がある。シルデナフィルはまた、動物およびヒトモデルにおいて心保護効果を有することが示されている[51,52]。主な分子機構としては、一酸化窒素-cGMP経路の亢進[53]、ERKのリン酸化[54]、プロテインキナーゼC(PKC)[55]、RasホモログファミリーメンバーA/Rho-associated protein kinase(RhoA/ROCK)経路の調節[56]、アドレナリンシグナル伝達[51]などが挙げられる。最近の研究では、シルデナフィルは心筋梗塞患者における充填圧の低下には効果的ではないが、心拍出量(CO)、拡張期血圧、血管抵抗を改善し、これらの患者の副次的エンドポイントに有益な血行力学的効果を示すことが示されている[57]。

シルデナフィルの心保護効果は、左冠動脈結紮による局所心筋虚血モデルでよく報告されている[58]。冠動脈結紮は常に心筋の局所虚血性傷害を誘発するが、これは心停止蘇生法(CAR)とは異なり、大域的な低灌流を誘発し、脳や腎臓などの他の臓器に損傷を与える可能性がある [59,60]。
二重基質特異的PDE阻害剤、特にPDE3阻害剤もまた、特にcGMPの増加がCOPDにおける酸化ストレスを減少させることが発見された後、現在多くの関心を集めている[35,61]。さらに、タバコの喫煙、したがってニコチンはまた、cGMPの合成を担当する酵素であるグアニルシクラーゼのレベルの低下と関連していることが示されている[63]と肺のPDE3とPDE4の発現を誘導する[64]。これらの観察は、PDEがCOPDに関与していることを示すだけでなく、他の肺疾患の治療におけるPDE阻害剤の使用の妥当性をさらに確認するものである。

最後に、新規で最近記述されたばかりのPDE3阻害剤であるサブスタンスVの使用はまた、血小板機能とは独立しているように見える作用様式で、心臓発作の量を減少させ、実験的脳虚血後の神経学的転帰を改善するのに有効であることが証明されている。このように、PDE3の医薬的不活性化は、血液脳関門障害、脳組織の炎症、局所細胞死を減少させることで、虚血性脳卒中と闘うための別の治療アプローチとなる可能性がある[65]。

既に述べたように、COVID-19の側面の1つは、血液凝固の誘導である。さらに、この場合、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、血小板凝集阻害剤として評価できる作用がすでに実証されているので、良い味方となり得る。現在使用されている血小板凝集阻害剤は、血小板活性化プロセスの特定の段階を阻害することによって作用する。血小板の阻害は、フィブリノーゲンおよびフォン・ウィルブランド因子の受容体(GpIIb/IIIa糖タンパク質)、アデノシン二リン酸受容体(ADP)P2Y12、またはトロンビン血小板受容体(プロテアーゼ活性化受容体、PAR-1)などの膜受容体を阻害することによって起こり得る。あるいは、血小板凝集の阻害は、アラキドン酸、特にcAMPなどの特定の分子または細胞質メッセンジャーのレベルの調節を介して、細胞内シグナル伝達を妨害することによって達成され得る。この文脈では、PDE2、PDE3およびPDE5を含む異なるPDEファミリーを発現する血小板機能の調節におけるホスホジエステラーゼの役割がよく知られている。シロスタゾールやジピリダモールなどのPDE阻害剤は、cAMPおよび/またはcGMPレベルを上昇させることで血小板活性を低下させる[20,27]。

具体的には、シロスタゾールは強力な抗血小板剤であり、日本では1988年に、米国では1999年に登録されており、現在、他の多くの国で間欠性跛行の治療、および末梢血管疾患患者の治療に使用されている[66]。この病態は、歩行能力を著しく制限し、一般に動脈閉塞性疾患と関連している[67]。シロスタゾールはまた、二次的な脳卒中予防[68]、心血管疾患[69,70]、およびステント後狭窄[71,72]のランダム化比較試験でも試験されている。シロスタゾールが間欠性跛行を改善するメカニズムは完全には理解されていないが、おそらくいくつかのプロセスが関与しており、その中でも血小板におけるPDE3の特異的かつ選択的な阻害が重要であると考えられる(IC50 = 0.2 μM)[71]。シロスタゾールはまた、アデノシンの取り込みを阻害し、このヌクレオシドの間質濃度を高め、結果として細胞内のcAMPを増加させる [73]。

ジピリダモールは、当初冠動脈拡張薬として使用されていたが、いくつかの重要な抗血小板作用も示している [74,75]。その1つにはPDE5の阻害が含まれており、これはcGMPレベルの上昇をもたらす[76,77]。さらに、ジピリダモールは、赤血球が介在する血管拡張剤アデノシンの吸収を阻害し、プロスタサイクリンの産生を刺激する[77,78]。

4. COVID-19におけるホスホジエステラーゼ阻害剤

予想通り、ここ数ヶ月の間に、数人の著者が、この疾患で観察された臨床的特徴と、既に阻害剤の使用が承認されている他の既知の病態との類似性に基づいて、COVID-19の治療へのPDE阻害剤の使用を提案している(図1)。

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図1. このスキームは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)感染に関連する障害と共通する、ホスホジエステラーゼ阻害剤で現在治療されている異なる病態を強調している。


Solaimanzadehおよび共著者[79]は、PDE5阻害剤の使用を提案し、COVID-19と呼吸器疾患であるHAPE(高高度肺水腫)との類推性を示し、これらの分子はすでに臨床的に試験され使用されている。感染の拡大による医療上の緊急事態と数千人の命が危機に瀕していることを考えると、アセタゾラミド、ニフェジピン、ホスホジエステラーゼ5阻害剤のような薬剤は、SARS-CoV-2感染症に対して過小評価されるべきではない機会である[79]。

PDE5阻害薬、特にシルデナフィルもまた、Isidoriと共同研究者によって、NO-cGMP-PDE5軸のモジュレーターとして提案されている[80]。この軸はまた、PDE5がCOVID-19によって最も影響を受ける臓器である肺で優勢に発現していることを考慮して、第3相試験のターゲットとしても考えられている。さらに、文献に記載され、本レビューで報告されているように、PDE5の阻害は、アンジオテンシンII受容体1型(AT-1)受容体のAng-II介在性ダウンレギュレーションを打ち消し、プロ炎症性サイトカイン、浸潤および肺胞出血壊死を減少させる可能性がある。異なる製剤のPDE5阻害剤は、良好な安全性プロファイルを示し、2型糖尿病および高心血管リスクを有する患者における死亡率を減少させている[52,81]。さらに、シルデナフィルおよびタダラフィルは、肺動脈における内皮細胞および平滑筋細胞の間葉系細胞への移行を阻害し、血栓症および血栓性合併症を予防する[80]。

周知のように、COVID-19の最も深刻な症状は、「サイトカインストーム」と呼ばれる炎症性サイトカインの制御不能で大量の放出に起因する炎症性亢進状態によって特徴づけられる。cAMP は、プロテインキナーゼ A(PKA)や核内因子κB(NF-κΒ)経路を調節することで、プロ炎症性サイトカインに対する効果的な抑制作用を発揮する。最近の解説では、Dalamagaと共著者[82]は、広く分布しているcAMP特異的PDE4の選択的阻害が、広範囲の細胞において有意な抗炎症作用をもたらすという仮説を立てている。アプレミラストは、TNF-αなどの炎症性サイトカインを阻害し、IL-10などの抗炎症性サイトカインを誘導することで、炎症反応の初期段階をブロックすることができるため、実際には非常に有効な治療法である可能性があり、したがって、よく知られている重篤な多臓器機能障害の原因となるサイトカインストームを防ぐことができる[82]。興味深いことに、PDE4 阻害剤アプレミラストはまた、脂肪分解を促進し、インスリン感受性を高め、特に高糖化ヘモグロビン患者において、肝臓における脂肪組織の蓄積を減少させることに有益であることが示されている。これは、肥満および2型糖尿病がCOVID-19重症化の危険因子として報告されていることを考慮すると、特に興味深いことである[82,83]。

Bridgewoodと共著者ら[84]はまた、PDE4阻害薬の使用を支持しており、その優れた安全性プロファイルと、これらの薬剤がウイルス感染症の増悪と関連していないように思われるという事実を強調しているが、これは患者の高齢化を考慮しても過小評価されるべきではない。

5. 結論

PDE阻害剤、特にアイソフォーム4および5の阻害剤をCOVID-19に関連する病態に使用することを支持する研究が多数あり、そのほとんどが抗線維化作用および抗炎症作用が十分に記録されていることによる。これらの阻害剤の大部分は現在臨床開発中であり、いくつかの阻害剤は既に他の病態に対して臨床使用されており、一般的に忍容性が非常に高い。したがって、これらの阻害剤は、COVID-19を抑制し、COVID-19の最も重篤な段階への進行を阻止する、あるいは少なくとも遅らせるために、効果的であり、同時に迅速かつ経済的な対応が可能であると考えられる。このことは、医療上の緊急事態と世界的なパンデミックの莫大な経済的影響を考えると、すべて関連している。

PDE阻害剤もまた、特に注目されており、多くの細胞内PDEの加水分解活性を単独で効果的に阻害し、細胞内での高レベルのcAMP蓄積を保証することができる。また、呼吸器疾患の病態に関連すると考えられるPDEに対しても有効性を示している。
以上のように,特異的PDE阻害薬の作用機序は,豊富な科学文献に裏付けられた多元的なものであり,医薬品市場での入手可能性を考慮すると,PAN選択的阻害薬やPDE特異的阻害薬のカクテルは,他の治療レジメンとの併用も含めて,コロナウイルス研究の優先課題であると考えられる。

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