2. コロナウイルス免疫予防治療・補助療法 COVID-19食事・栄養素(免疫)

COVID-19 セレン

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抗ウイルス作用をもつセレン

コロナウイルス感染症の予防におけるセレン補充(COVID-19)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464491/
抄録

セレン(Se)は、硫黄(S)に似たユビキタス元素で、地殻中の様々な有機物や無機物に含まれている。セレンの濃度は地域によって大きく異なる。その結果、食品中のセレンの含有量も変化する。低Seは、がんや心臓病の発症率の増加に関連していることが知られている。したがって、それは適切な形であるにもかかわらず、この要素を持つ食事を補うことをお勧めする。

Seの血中濃度の増加は、様々な薬理学的製剤で達成することができるが、唯一の化学形態(亜セレン酸ナトリウム)は、真の保護を提供することができる。セレン酸ではなく、亜セレン酸ナトリウムは、それが健康な細胞膜を貫通することができないレンダリングウイルスタンパク質ジスルフィドイソメラーゼのチオール基を酸化することができる。このように亜セレン酸は、健康な細胞へのウイルスの侵入を阻害し、その感染性を廃止する。したがって、この単純な化合物は、最近のコロナウイルスの流行との戦いに使用される可能性がある。

背景

セレン(Se)は硫黄(S)に似ているが[1]、地殻中の濃度ははるかに低く、その分布は非常に不均一である[2]。セレンとは対照的に硫黄は、無機化合物や有機化合物、特にタンパク質中に分子内または分子間ジスルフィド橋の形で広く存在し、その特定の性質や機能を決定している。

しかし、そのような橋は、いわゆるジスルフィド交換反応の影響を受けやすく、このようにしてその空間構成を変化させることが知られている。古典的な例は、ヒト血清の限定的なジスルフィド還元であり、その結果、すべてのタンパク質からなる巨大な不溶性コポリマーが形成される[3]が、亜セレン酸ナトリウムによって効果的に阻害される[4], [5]。

自然界では、Seは主に2つの形態、すなわち、4価(Se4+)と6価(Se6+)カチオンを持つセレン酸塩として、それぞれ、他のすべてのセレン種が派生したものとして存在している。

セレンの有機形態は、植物、果物、種子、特にセレノシステインとセレノメチオニンなどのセレン化物の形でブラジルのナッツで発見されている。セレンの人間の一日の摂取量は、食品が栽培されている土壌の地理的な場所に応じて、50から600μg/日に大きく異なる。極端な例では、土壌中のSeの非常に低いコンテンツは、ケシャン病[6]として知られている病理学的な結果をもたらす。

穀物もまた、食事性セレンの重要な供給源である。しかし、北米で栽培された穀物(0.3-1.3 µg/g)とスウェーデンなどで栽培された穀物(0.007-0.22 µg/g)では、セレン含有量に有意な差がある。一方、魚介類のセレン濃度は比較的高い(0.1~3.9 µg/g)。

これは、セレンが人間の癌予防効果を有する可能性があり、先進国におけるセレン不足の食事は、悪性腫瘍の発生率の増加[7]だけでなく、増加したウイルス感染症[8]に寄与する可能性があることが数十年前に示唆された。しかし、それは唯一の酸化還元活性セレン酸塩が有益な健康効果を表示することを強く強調する必要がある。

 

セレンは、この元素の化学形態に応じて、ヒトに対して毒性を示すことができることも強調されるべきである[9]。一つはまた、正常細胞対腫瘍性のものへのセレン毒性を区別する必要がある。一般的に、有機セレン化合物は無機化合物よりも毒性が低いだが、LD50用量は、暴露の期間、使用されるモデル、および達成された血中レベルに応じて大きく異なる。

最近では、500μg/日の用量での亜セレン酸ナトリウムの静脈内投与は完全に無毒性であることが報告されている[10]。同時に、亜セレン酸ナトリウムの比較的高用量(最大2000μg/日)は、腹膜炎の患者でよく忍容性があることが報告された[11]。

ラットにおける亜セレン酸ナトリウムのLD50用量は、一般的にヒトのために受け入れられていることよりも100倍大きい4100μg/kg体重であることが確立された。

ヒトでは、1年間の観察期間中に1000μg/日の用量で可逆的な脱毛や爪がもろくなるという形で軽度の毒性症状が現れ始める。有機Se化合物は無機化合物よりも毒性が低いが、LD50用量は曝露期間、実験モデル、および達成された血中濃度によって大きく異なる。

最近では、Nuttal [9]は、ヒト血清中のセレン濃度が400から30000μg/Lの範囲であり、1400μg/L以上のレベルは無毒であることを示した。それは、一般的にセレン酸塩の毒性用量は600μg/日から始まることを、確認されていないものの、信じられている。

セレン酸塩の毒性に関するこのような矛盾するデータの観点から、この記事の著者は、1回の投与量で亜セレン酸ナトリウムの10000μgを摂取することを決めた。その後の検査では、摂取後0~24時間以内に行った出血時間、血液凝固率のいずれも異常を示さなかった(未発表データ)。ヒトの止血システムは、循環中の任意の毒性物質の存在に非常に敏感であるため、これらの知見は非常に重要である。

仮説

それは一般的にセレンとその化合物が抗酸化物質であると考えられている。この紛らわしい概念は、セレンが生物学的に強力な抗酸化物質であるグルタチオンペルオキシダーゼの補酵素であるという観察に由来している。

「酸化」という用語は、常に酸素原子が関与しているわけではないので、やや誤解を招くことに注意が必要だ。簡単に言えば、酸化剤とは、それぞれ電子を受け入れる原子および/または分子であり、還元剤とは、電子を供与するようなものである。

したがって、4価の陽イオン(Se4+)を持つセレン酸塩は、2個の電子を受け入れて2価の陽イオン(Se2+)となり、酸化剤として作用する。この酸化能は、セレンナイトの抗ウイルス性に重要な意味を持っている。セレン酸塩はウイルスタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)の活性部位のスルフヒドリル基と容易に反応し、次の式に従って不活性ジスルフィドに変換する。

このようにして、ウイルスの疎水性スパイクは、細胞膜タンパク質のジスルフィド基との交換反応を受ける能力を失い、ウイルスが健康な細胞細胞質に侵入するのを防ぐ[12]。

同じメカニズムは、フェノール、過酸化水素、任意の次亜塩素酸塩などの酸化剤を含む表面消毒剤の作用にも適用される[13]。また、セレンは老化や老化関連疾患[14]、乳腺癌の予防[15]に重要な因子として関与していることにも注目すべきである。また、2型糖尿病[16]、喘息[17]、心血管疾患[18]、[19]など、セレンと他の疾患との関係を記述した多数の報告がある。人間の健康におけるセレンの意義は、広範囲にブラウン&アーサー[20]によって検討された。

どうやら、これらの疾患は、その後、不活性ジスルフィド結合(S-S)にセレンによって酸化されるタンパク質スルフヒドリル基(-SH)の発現の増加に関連付けられている。

 

上記の事実を考慮すると、セレン酸ナトリウムは、エボラウイルス[21]のために示唆されたメカニズムに従って、コロナウイルスを含むウイルス感染症の予防のための潜在的なエージェントを表すことができると仮定することは論理的であるように思われる。

Jayawarden [22]によって提示された論文では、著者は、セレンの補充は、ポリオやインフルエンザウイルスの開発を阻害したことを述べている。これはまた、セレンが免疫系を強化するという我々の仮説に一致する。この要素は、ナチュラルキラー(NK)細胞の増殖を増加させる。セレンはまた、Delesderrierらの研究[23]で提示されているように、いくつかのビタミン(D、E)との組み合わせで肯定的な効果を持っている。

タマネギに含まれるフィトンチッドとセレンの組み合わせは、Tリンパ球の増殖を増加させました[24]。さらに、セレンは血管内の血栓症の形成を減少させる。Fogarty[25]によると、微小血栓の形成につながる血液凝固障害は、COVID-19患者の重要な死亡原因である。

我々は、抗凝固療法における亜セレン酸ナトリウムの使用が、特にその重篤な経過のリスクがあるCOVID-19患者における血栓形成(高分子ポリマー-パラフィブリンの形成)のリスクを減少させる可能性があると考えている。

この化学試薬は、むしろ安価であり、容易に入手可能であることに言及すべきである。残念なことに、この鉱物の限られた知識を持つ医師が、このような単純な化学物質がこのような劇的な健康効果を持つことができることを理解することができないことだけだ。

COVID-19パンデミックに対する個別のリスク管理戦略と潜在的な治療オプション

ScienceDirect

グルタチオンペルオキシダーゼとチオレドキシン還元酵素を含むいくつかのセレンタンパク質の不可欠な部分として、セレンは、その抗酸化、酸化還元シグナル伝達、および酸化還元恒常性の貢献を介してウイルス感染に対する防御に重要な役割を持っている。

セレン欠乏は、いくつかのウイルス感染症の病原性の増加と関連している。

欠乏状態では、セレン補給はウイルス感染症の予防・治療に有用である。最近では、軽度のインフルエンザウイルスでも、セレン欠乏マウスで病原性が増加することが報告されている。

ウイルスの増加は、ウイルスゲノムのいくつかの改変と関連している。さらに、セレン欠乏マウスでは、プロ炎症性ケモカインなどの免疫応答が増加することがある。さらに、セレン欠乏マウスでは、マクロファージ炎症性タンパク質-1αおよび-1β、単球化学戦術タンパク質-1、RANTES(活性化時に調節され、正常T細胞が発現し、分泌される)のmRNA発現が変化していた。また、サイトカインのmRNAレベルもセレン欠乏マウスで変化した。IL-4、IL-5、IL-10、IL-13が増加したのに対し、γ-インターフェロンやインターロイキン(IL)-2は減少しており、セレン欠乏マウスではT-ヘルパー-1様のパターンからT-ヘルパー-2様のパターンへと変化していることが示唆された。

セレンは、複雑な免疫学的メカニズムを持っているが、主にセレンタンパク質[76]にその組み込みを介して。現在、栄養補助食品は、一般的な健康を改善し、病気を予防し、老化を遅らせると寿命を増加させるために、その特性のためにかなりの関心を受けている

SARS-CoV-2病原性におけるセレン依存性GPX1の役割

新型の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のパンデミックに端を発した世界的な健康危機は、患者の転帰の重症度に個人差や地域差があるという不可解な事態をもたらしている。栄養状態は免疫の重要な因子であり、ヒトにおけるウイルス性の増強は、微量栄養素であるセレンを含む栄養欠乏と関連している(1)。

セレン生物学の長年の研究者として、我々は、報告されたコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の治癒率と以前に中国全土の17都市で測定された人口セレンの状態との間の正の関連性を詳述し、Zhangら(2)の最近の知見に興味をそそられた。

Association between regional selenium status and reported ou...
Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China

地域的なセレン状態はかなり異なり、ほとんどのヨーロッパ諸国と中国の特定の省は、米国よりも亜最適レベルになりやすい(3)。

同様に、実際の率は、広範なアンダーテストのために不明であることを認めて、ジョンズ・ホプキンス・コロナウイルス・リソース・センター・プラットフォーム(4)によると、COVID-19の症例死亡率(13%以上)が最も高く報告されている国は、イタリア、フランス、イギリスなど、セレンの状態が最適以下であることが以前に文書化されている地域に対応している(5)。

一方、人口のほとんどが十分なセレン状態である米国では、症例死亡率はヨーロッパと比較してかなり低い(〜6%)である。セレンの状態によって最も影響を受けるタンパク質の中には、グルタチオンペルオキシダーゼ1(GPX1)があり、抗ウイルス特性が知られている細胞質セレノ酵素である。

ウイルス感染は、抗酸化防御機構によって相殺されない場合、酸化ストレスにつながる宿主細胞内の活性酸素種(ROS)産生を増加させる。

過剰な酸化ストレスは、ウイルスゲノムの突然変異を増大させ、より病原性の高い株の出現につながる可能性がある。

GPX1は、過酸化水素の水への無害化を触媒することで、活性酸素に対する重要な防御を構成している。Gpx1 遺伝子を欠失したマウス(Gpx1-/-)では、コクサッキーウイルス B3(CVB3)の良性株を接種すると、ウイルスゲノムの突然変異、ウイルス性の増加、心筋炎が生じたが、野生型マウスではいずれも観察されなかった(6)。

さらに、Gpx1-/-モデルでは、野生型マウスのセレン欠乏食の効果が再現され、良性のCVB3株から毒性のある株への突然変異誘発が促進された(6)。

また、セレン欠乏野生型マウス(6)とGpx1-/-マウス(7)では、インフルエンザAの接種により炎症反応が亢進し、より重篤な肺病変を呈しており、GPX1が呼吸器のウイルス感染に対する分子機構に関与していることが示唆されている。

SARS-CoV-2もGPX1活性によって制御されているかどうかは現在のところ不明であるが、最近の知見は示唆に富むものである。

前述のZhangらの論文の直前に、2つの論文がGPX1とSARS-CoV-2の主要プロテアーゼであるMproとの関係を証明している。

Mproはウイルス複製複合体の形成を促進するため、治療介入のための大きな関心の対象となっている。

 

最近、MProの3次元結晶構造が記述された(8)。これにより、構造支援ドラッグデザインとバーチャルスクリーニングによる潜在的な抗ウイルス化合物の同定につながった。

10,000を超える化合物のプールから、有機セレン化合物であるebselenがMproの最強の阻害剤として浮上した。Ebselenは広くGPX1の模倣薬と考えられており、セレノール基が酸化され、その後グルタチオンによって還元されるというGPX1と同様のメカニズムを介して活性酸素を減少させる(9)。

これに対応して、COVID-19におけるGPX1の潜在的な関与は、SARS-CoV-2ヒトタンパク質相互作用を調査している別の研究でも強調されている。

 

Gordonら(10)は、29種類のSARS-CoV-2ウイルスタンパク質のうち26種類をHEK293細胞で発現させ、アフィニティー精製後のMS定量により相互作用パートナー候補をスクリーニングした。SARS-CoV-2プロテアーゼMproについては、野生型と触媒的に不活性な変異型Mpro(Nsp5 C145A)を用いて、触媒的システイン・スルフヒドリル基との共有結合を回避するためのスクリーニングを行った。

ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC2)、tRNA(グアニン-26-(N-2)-ジメチルトランスフェラーゼ(TRMT1)、GPX1の3つの相互作用タンパク質が同定された。

これらの結果から、GPX1模倣薬ebselenによるMproの阻害と、MproとGPX1の物理的相互作用の並行した知見は、COVID-19に対するGPX1の重要な保護的役割を示唆している。

 

ここでは、GPX1の解毒系とSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ(Mpro)との相互作用がCOVID-19の新規分子標的であることを示唆している(図1)。

この相互作用が証明されれば、この相互作用は、SARS-CoV-2の病原性に対抗するために宿主のセレンの状態が重要な役割を果たし、セレン欠乏は臨床結果を悪化させることを示唆している。

この考え方は、中国におけるセレンの状態とCOVID-19の治癒率との間に正の相関があることを示したZhangらの報告によってさらに支持されている。

患者のGPX1活性が予後や重症度に大きく影響する可能性があることを考えると、症候性および無症候性のSARS-CoV-2感染者のセレン濃度を調べることは、優先順位をつけるべきである。

これにより、COVID-19の重症化につながるメカニズムについての新たな洞察が得られる可能性があり、COVID-19との戦いにおいてセレン補充および/またはイブセレン治療の恩恵を受ける可能性が最も高い人口統計学的知見が得られる可能性がある。

図1

セレン、GPX1、ebselen、SARS-CoV-2 Mpro(Nsp5)の関係。

  • セレン(Se)の利用可能性はGPX1の発現を調節し、それによって酸化ストレスを緩和する。放置すると、酸化ストレスはウイルスの突然変異誘発を促進する。
  • セレン含有化合物ebselenはGPX活性を模倣し、Mpro(Nsp5)の強力な阻害剤である。
  • GPX1もまた、まだ解明されていない方法でMproと相互作用する。Mproはウイルスの複製に不可欠である。GPX1はグルタチオンペルオキシダーゼ1、SARS-CoV-2は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。
  • セレン、GPX1、ebselen、SARS-CoV-2 Mpro(Nsp5)の関係。セレン(Se)の利用可能性はGPX1の発現を調節し、それによって酸化ストレスを緩和する。放置すると、酸化ストレスはウイルスの突然変異誘発を促進する。
  • セレン含有化合物ebselenはGPX活性を模倣し、Mpro(Nsp5)の強力な阻害剤である。GPX1もまた、まだ解明されていない方法でMproと相互作用する。Mproはウイルスの複製に不可欠である。
  • GPX1、グルタチオンペルオキシダーゼ1、SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。

中国におけるCOVID-19症例の地域別セレン状況と報告された転帰との関連性

Association between regional selenium status and reported ou...

中国でのCOVID-19の最近の出現に関連する可能性があるのは、国の北東部から南西部に走っているセレン欠乏のベルトがあるという事実であり、実際に、中国は世界で最も低いと最も高いセレンの状態の両方を持っている人口を持っている(1)。

1990年代にベック研究室によって発表された興味深い研究のセットは、ホストのセレン欠乏がそのようなコクサッキーウイルスB3とインフルエンザA(2、3)などのRNAウイルスの病原性を増加させたことを示した。

独自の保護のために十分な抗酸化セレノタンパク質を生成することができないであったセレン欠乏動物を介して通路は、より深刻な病理学(2、3)を引き起こした病原性の形態に変異するウイルスにつながった。これらの知見は、ヒトのセレン欠乏症、それがパンデミックしていた中国東北部の地域にちなんで命名されたKeshan病として知られている心筋症に光を当てた。

この病気は季節変動を示し、後にコックスサッキーウイルスB3として同定されたウイルス性補因子を示唆していた(2)。

人口にセレンを補給すると、ケシャン病の発生率は劇的に減少した(1、2)。

セレン補給の有意な臨床上の利点はまた、以前にレビューしたように、他のウイルス感染症で実証されている(4、5)、HIV-1 [セレンの状態と死亡率との間の負の相関関係が確立されている(1、6)]を含む、B型肝炎にリンクされている肝臓がんで、そして正常に経口セレン酸ナトリウムで治療された。」パンデミック性出血熱 「を持つ患者では、死亡率(4、7)の全体的な80%の減少を与えている。

 

このように、セレンは、免疫系(2)とウイルスの突然変異と進化(3)に影響を与えるために、その能力(特に欠乏症で)のセレンの多くの本質的な役割と完全に一致している潜在的な免疫調節効果を介して、進化的に異なるウイルスの数に関連して表示される。

これらおよび他の研究では、セレンの状態が中国でのCOVID-19疾患転帰と関連していたという仮説を立てるために私たちを促した。

この集団ベースのレトロスペクティブ分析では、各省、市町村、市の衛生委員会の報告書を毎日更新し、COVID-19の確定症例数、治癒者数、死亡者数を提供している民間サイト「百度」からリアルタイムのデータを収集した(8)。

中国国家衛生委員会によると、治癒した患者とは、体温が3日以上正常に戻り、呼吸器症状が有意に改善し、肺画像検査で炎症が有意に減少し、2回連続で呼吸器病原体の核酸検査が陰性で、サンプリング間隔が1日以上ある患者である(9)]。治癒率および死亡率は、SARS-CoV-2 の感染により治癒した患者および死亡した患者のそれぞれの割合として定義した。

我々は2月14日からの発生の経過を追跡し、2月18日までの発生の経過の「スナップショット」として2月18日のデータを選んだ。症例数が200例以上の州または市町村、症例数が40例以上の都市を対象とした(補足表1)。

中国におけるセレンの状態に関する利用可能な最大のデータセットは、毛髪セレン濃度(補足表2)であり、これは以前の研究で、中国の異なる地区におけるセレン摂取量(R2 = 0.74)と高い相関関係があることが判明した(10)。

毛髪セレンに関するデータは、一般的に都市の方が入手しやすい。研究に含まれた湖北省以外の17の都市は、毛髪セレンのデータが文書化されていた(補足表2)。

2つの割合を比較するためにStata prtestを用いて治癒率と死亡率を比較した(StataCorp 2019 Stata Statistical Software: Release 16)。2つの割合の差のprtestは、割合と差のSEから導出された漸近的正規分布の検定統計量を使用する。

治癒率と地域または都市の平均毛髪セレン濃度との間の関連は、症例数で加重した重み付き線形回帰モデルを適合させることによって分析された。

全体的な有意性のF検定からのP値(2側検定)を示した。武漢を首都とする湖北省内の治癒率は、他の全省を合わせた全省外(湖北省外)の治癒率よりも有意に低く、それぞれ13.2%、40.6%であった(P < 0.0001; 補足表1)。

これに対応して、湖北省内の死亡率は湖北省外の死亡率よりも有意に高く、それぞれ3.0%であったのに対し、湖北省外の死亡率は0.6%であった(P < 0.0001;補足表1)。

これらの分析から、湖北省と湖北省外のアウトカムデータは統計的に異なっており、その後の分析では湖北省(死亡率がはるかに高い)と湖北省外を別々に扱う必要があることが示された。湖北省のデータを調べてみると、湖北省の治癒率は36.4%と他の湖北省の都市よりもはるかに高く、全体の治癒率は13.1%であった(補足表1)。

Enshiはセレンの摂取量と状態が高いことで知られている[平均±SD:女性で3.13±1.91mg/kg、男性で2.21±1.14mg/kg(11)]-湖北の典型的なレベルが0.55mg/kg(10)であるのに対し、Enshiでは1960年代にセレン中毒が観察されたほどです(11、12)。安徽省のセレン摂取量は、2013年に550 µg/dと報告されている(11)。

湖北省以外の省のデータを同様に調べてみると、華山がある中国東北部の黒龍江省は、セレンの低さで悪名高い地域で、死亡率が2.4%と他の省に比べてはるかに高いことがわかる(0.5%;P<0.0001)。

セレン摂取量は、2018年の出版物ではわずか16μg/dと記録されているが(13)、黒龍江省松年平野の毛髪セレンはわずか0.26mg/kgと測定されている(補足表2)(10、13)。

最後に、湖北省以外の都市では、治癒率とバックグラウンドのセレンの状態との間に有意な関連が見られた(R2 = 0.72、F検定P < 0.0001; 図1、補足表2)。湖北省内の都市については、セレン状態が2都市分しかなかったため、相関分析は行っていない。

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図1

2020年2月18日の中国湖北省以外の17都市におけるCOVID-19治癒率と都市人口のセレン状態(毛髪セレン濃度)との相関を加重線形回帰を用いて分析(平均値±SD=35.5±11.1、R2=0.72、F検定P<0.0001)。

各データポイントは、治癒した患者数を確定症例数で割ったものとして計算された治癒率を、パーセンテージで表したものである。

マーカーの大きさは症例数に比例する。

我々の結果は、COVID-19の報告された治癒率とセレンの状態との間に関連があることを示している。これらのデータは、以前の研究(2, 5-7, 14)からのセレンの抗ウイルス効果の証拠と一致している。

実際、セレンおよびセレンタンパク質が関与する複数の細胞およびウイルスのメカニズムは、ウイルスがコードするセレン依存性グルタチオンペルオキシダーゼを含む、ウイルスの病原性に影響を与える可能性がある[(14、15)でレビューされている]。

このようなウイルスのメカニズムは、多くのRNAウイルス感染症(2、5、6、14、15)に関連付けられている十分に文書化された酸化ストレスに寄与する可能性がある;増加したウイルスの複製(したがって、増加した突然変異率);とSARS-CoV-2のためにここで報告されているように、セレン欠乏の下でより高い病原性または死亡率を観察した。

ほとんどの生態学的研究と同様に、我々の研究にはいくつかの重要な制限がある。我々が注目している毛髪セレンとCOVID-19治癒率との関連は、いくつかのデータはかなり古いものもあるが、ほとんどが2011年に遡る都市人口セレン状態データに基づいている。

さらに、我々は以下の交絡因子と考えられる年齢および心血管疾患、糖尿病、慢性呼吸器疾患、高血圧、がんなどの併存疾患(16)について、都市レベルまたは患者レベルのデータを収集することができないであった。

また、医療施設や治療プロトコル(伝統的な漢方薬や抗ウイルス療法の使用を含む)のばらつきに関する情報も不足している。明らかに、我々は解析においてこれらの交絡因子の可能性を調整することができなかった。したがって、我々は、示された関連性が交絡因子の批判に対して頑健なものではないことを十分に認識している。

せいぜい、特に他のウイルスで見つかったセレンの状態と疾患転帰との関連性の文脈で見ると、さらなる研究の必要性を示唆している(3, 5-7)。そのうち、より多くの個人レベルのデータが得られ、COVID-19の重症度とセレンを含む多くの因子との関連が検討されることになるであろう。

HIV

セレン欠乏時、HIVは活性酸素種の生成を介して酸化ストレスを誘発し、ウイルスの複製を促進する。

Role of selenium in Hiv infection
Abstract. HIV infection is a global disease that disproportionately burdens populations with nutritional vulnerabilities. Laboratory experiments have shown that
Suppression of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Loa...
Background  Despite findings that selenium supplementation may improve immune functioning, definitive evidence of its impact on human immunodeficiency viru

ARDS患者の低いセレン濃度

重症患者、特に敗血症性ショック患者の血漿セレン濃度の低下が一貫して実証されている。

ScienceDirect
免疫不全患者の感染率の低下

ICUで長期ケアを受けている小児患者を対象とした最近の多施設共同研究では、セレンの補充(亜鉛、グルタミン、ホエイタンパク質と組み合わせて)により、免疫不全患者の院内感染および敗血症の率が低下したが、予防には利点がなかった。

High-dose intravenous selenium does not improve clinical out...
Background Selenium (Se) is an essential trace element with antioxidant, anti-inflammatory, and immunomodulatory effects. So far, several randomized clinical tr

セレンの補給はCOVID-19および他の同様のウイルス感染の臨床的合併症を軽減することができる

https://econtent.hogrefe.com/doi/full/10.1024/0300-9831/a000...

セレン欠乏症はCOVID-19による死亡リスクと関連している

Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19
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要旨

SARS-CoV-2感染は、現在のコロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックの根底にあり、特に高齢者や合併症を持つ人の間で高い死亡者数の原因となっている。セレン(Se)は、人間の健康にとって、特にバランスのとれた免疫反応にとって重要な微量元素である。

敗血症や多発性外傷などの重篤な疾患による死亡リスクは、セレンの状態と逆相関している。我々は、この関係が COVID-19 にも当てはまるという仮説を立てた。

COVID-19患者(n = 33)の血清サンプル(n = 166)を連続して採取し、蛍光X線法による全Seおよび有効なELISA法によるセレノプロテインP(SELENOP)を分析した。両方のバイオマーカーは予想された強い相関関係(r = 0.7758、p < 0.001)を示し、最適なセレノプロテイン発現のためにはSeが十分に利用できないことを示唆している。

ヨーロッパの横断的解析(EPIC、n = 1915)からの参照データと比較すると、患者は総血清Se(平均±SD、50.8±15.7 vs. 84.4±23.4 µg/L)およびセレノープ(3.0±1.4 vs. 4.3±1.0 mg/L)濃度に顕著な欠損を示した。基準集団の2.5パーセンタイル以下のSe状態、すなわち[Se] < 45.7 µg/Lおよび[SELENOP] < 2.56 mg/Lは、それぞれCOVIDサンプルの43.4%および39.2%に存在していた。

Seの状態は、生存したCOVID患者の検体では非生存者と比較して有意に高く(Se;53.3±16.2 vs. 40.8±8.1 µg/L、SELENOP;3.3±1.3 vs. 2.1±0.9 mg/L)、生存者では時間の経過とともに回復し、非生存者では低値を維持するか、あるいは低下していた。COVID患者のSe状態解析は診断情報を提供すると結論づけた。

しかし、本研究は観察研究であるため、因果関係は不明である。しかしながら、本研究の結果は、COVIDの回復期におけるSeの重要な役割の概念を強化し、重症患者やSe欠乏症患者におけるアジュバントSe補給の議論を支持するものである。

キーワード:微量元素、炎症、セレノプロテインP、微量栄養素、COVID-19

1. 序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染は、現在のコロナウイルス病(COVID-19)パンデミックの根底にあり、特に高齢者や重度の合併症(慢性閉塞性肺疾患、高血圧、糖尿病、がん、またはそれらの組み合わせなど)を持つ人の間で、ますます高い死亡者数を増加させる原因となっている [1,2]。重篤な疾患経過は、しばしば体内の免疫系が過剰反応を起こし、大量のサイトカインおよびケモカインの放出(「サイトカインストーム」)を伴うことが報告されている[3]。

したがって、高用量のコルチコステロイドなどを用いた免疫抑制治療による炎症の制御の試みは、機械的人工呼吸を行っている重症COVID患者の致死的疾患経過率の低下に有望な効果を示しており(medRxiv 2020.06.22.20137273)、これによりデキサメタゾンの需要が急増している[4]。この治療の成功は、デキサメタゾンが重症急性呼吸窮迫症候群の経過に積極的に影響を与える可能性があるという肯定的な報告[5]や、腸チフスの重症患者や譫妄患者の死亡率を低下させる可能性があるという肯定的な報告[6]を彷彿とさせるものである。

免疫応答に積極的に作用することが知られている一般的な薬剤を再利用する戦略は、現在のCOVIDパンデミックにおいてますます応用されるようになってきている[7]。トシリズマブとサリルズマブによるポジティブな効果は、最近の例である(NCT04306705、NCT04322773)。

免疫系のポジティブな調節因子としての特定の微量栄養素のアジュバント供給は、これらの試みをさらにサポートする可能性があり、いくつかのビタミン(A、B6、B12、C、D、E)および必須微量元素(亜鉛、鉄、セレン(Se)、マグネシウム、または銅)が特に有望であるとして議論されている[8]。

しかし、現時点では、これらの微量栄養素に関連したデータベースは非常に少なく、COVID-19患者において特定のビタミンまたは微量元素が実際に欠乏しているかどうか、またその濃度が疾患の重症度または死亡リスクと関連しているかどうかは不明である。

いくつかの理由から、必須微量元素Seは、これらの栄養因子の中でも特にウイルス感染症に関連している。免疫系は、その活性部位にセレノシステインを含む特異的なセレノタンパク質のセットに依存しており、それらの完全な発現および酵素活性のために豊富なSeの供給に依存することが知られている[9,10]。

Seの欠乏は、ウイルス感染症の危険因子として確立されている[11]。病原体は、Se欠乏者においてより高い突然変異率を示し、病原性ウイルス種の急速な進化に決定的に寄与し得る[12]。ケシャン病はSe欠乏症に関連した風土病的心筋症であり、Seの補充はウイルス関連疾患の発生率を減少させるために意味があることが証明されている[13]。Se欠乏はまた、例えば敗血症[14]または多傷性外傷[15]で示されるように、重症疾患による死亡の危険因子でもある。

注目すべきことに、COVID-19からの治癒率は、最近、中国の様々な地域において、ベースとなるSeの状態と関連していた[16]。利用可能な研究をまとめると、SARS-CoV-2への感染およびCOVID-19の疾患経過にSeが関連している可能性があるという考えが支持される [17,18,19]。しかし、COVID-19に重症化した個々の患者のSeの状態に関するデータは欠落している。我々は、重度のSe欠乏がCOVID-19の患者に多く見られ、COVID-19の生存率の低さと関連しているのではないかと仮説を立てた。2. 材料と方法

2.方法

原文参照

3. 結果

原文参照

4. 議論

本論文では、COVID-19に罹患した患者は、血中の必須微量元素Seの欠乏を示し、SeトランスポーターであるSELENOPの低濃度と分泌されるGPx3の酵素活性が低いことを報告する。

注目すべきことに、Se欠乏は健康なヨーロッパの成人と比較して非常に強く、それは決定されたすべての3つの異なるSeステータスのバイオマーカーの相対的に低下した読み取り値に一致して反映されていた。

COVID-19の生存者と比較して、非生存者から得られたサンプルでSeの欠乏がより深刻であったという観察は、ウイルスに対処し、回復に成功するための微量元素の関連性を示唆しているかもしれない。この仮説は、生存者では徐々に回復しているのに対し、非生存者では回復していないことからも支持される。

免疫システムに関連するセレノタンパクの生合成をサポートするためのSeの生理的役割に加えて、このデータはまた、評価されたバイオマーカーのいずれかによるSeの状態の決定は、疾患経過のより良い予測と、この壊滅的な感染症との戦いに敗北する特別なリスクを持つ患者の識別を向上させるための診断的価値があることを強調している。

しかしながら、信頼性の高いSe分析は、すべての診療所や病院で容易に利用できるわけではなく、SELENOP定量のための多くの商業的または実験的な分析試験システムは正確な結果を得られておらず[32]、混乱を引き起こしている[33]。

このため、それぞれバランスのとれた食事や適切なサプリメントを使用して、予防や臨床の場で重度のSe欠乏を回避することが、本研究で観察されたSe欠乏と死亡リスクとの相互作用から、最も緊急かつ意味のある結論かもしれない。

 

観察研究としての分析の性質上、因果関係を推論することはできないが、この原稿に示された観察につながる生化学的経路については、異なる仮説がある。

第一に、他の疾患で以前に示されたように、発病前の患者ではすでにSeの状態が比較的低かった可能性があり、ウイルス感染の危険因子となっていた[11,12]。この点では、ウイルス性ケシャン病[13]やエイズ[34]の経験は、感染リスクや疾患経過に対するSeの潜在的な関連性を強調するパラダイム的な例として役立つかもしれない[34]。

しかし、SARS-CoV-2の高い感染率は、直接曝露された被験者の非常に多くに感染していることから[35]、COVID-19サンプルの大部分が集団範囲の2.5パーセンタイル以下のSe値を示していることと相まって、Seに依存した素因があるとは考えられないことが明らかになった。

第二に、疾患や炎症が進行すると、潜在的に存在していた低Se状態がさらに低下する可能性がある。この考え方は、他の重篤な疾患、特に敗血症[14]や多血性外傷[15]での同様の所見から支持されているが、ここでは、低く、減少し、死亡率に関連したSe欠乏が観察されており、素因であるとは考えられない。さらに、肝性セレノプ生合成[36]の負の急性期反応は、低酸素[37]またはサイトカイン、例えばIL-6[38]の抑制効果と一緒に、違いに寄与するこのメカニズムを支持することを主張している。

第三に、炎症性および低酸素状態でICUに長く滞在すると、血中のSeが低下しているにもかかわらず、赤血球のSeは正常な状態を維持していることが多いため、Seの損失が継続しているためにSeの必要量が増加する可能性がある[39]。ヒトの進化においては、通常、支持的な換気を伴う質の高い医療ケアは利用できず、感染症はすぐに寛解か死に至る。このような状況下では、後の回復のために必須の微量栄養素を保護しても、生存上の利点はなかった。現在のICUでの長期にわたるケアは、根本的に異なる状況を構成しており、肝内セレノプ生合成が常に抑制されているため、長期的には補足的な対策が必要となる可能性がある[39]。この概念と一致するように、低Se状態と回復障害との仮説的な関連性は、ベースラインのSe状態が異なる中国の異なる地域におけるCOVID-19の治癒率のin silico解析から報告されている[16]。

第四に、酸化ストレスがGPxおよびチオレドキシン還元酵素ファミリーの保護セレノ酵素および低分子量抗酸化物質の能力をオーバーしてしまうため、免疫応答のオーバーシュートがSe状態に直接関係している可能性がある。この酸化還元バランスの喪失は、潜在的な病因性の関連性として以前から仮説が立てられている[12,41]。デキサメタゾンまたはトシリクマブによる治療の成功、および有望な治療法としてのGPx模倣薬エブセレンの見解は、この理論をさらに支持している[42,43]。

最後に、血清中のSe濃度の低下は、疾患の重症度や低酸素や炎症性サイトカインなどの病理学的ストレス因子の調性を示すサロゲートマーカーに過ぎないかもしれない。この考え方は、炎症や低酸素下での急性期条件下でのセレノタンパク生合成の低下に関する膨大な文献によって支持されている。Seの状態が低下すると、さらにそれによって致命的なフィードフォワードループを閉じて、酸化還元バランスを混乱させることになり、再び長期的な疾患(図5)の間にこの悪循環を中断するためにいくつかのサプリメントのサポートの潜在的な関連性を主張している。

重度のCOVID-19における低Se状態の潜在的な基礎となる病態生理学的メカニズム。SARS-CoV-2による感染は、ベースラインのSe状態とはほとんど無関係に起こる。A)免疫系が不良でベースラインのSeステータスが低い(0)個体の一部は、保護セレノエンザイムの発現が低いために、ウイルス(青)を効率的に拡散させ、ウイルスの複製および特定の病原性ウイルス種(赤)の急速な進化を可能にする可能性がある。

Se状態が良好な被験者(1〜3)は重症化しにくい可能性がある。B)COVID-19は、炎症、低酸素、および高サイトカイン濃度(例えば、IL-6)によって特徴づけられる。低酸素とIL-6の組み合わせは、セレノタンパク発現を抑制する。C)肝細胞におけるSeトランスポーターSELENOPの生合成は特に感受性が高く、全身のSe状態の低下および保護セレノ酵素、例えば、細胞質GPx1および血漿GPx3の発現不全を引き起こす。

活性酸素種(ROS)の前駆体としての過酸化物の不十分な不活性化は、結果として、酸化還元バランスの深刻な障害を引き起こし、セレンタンパク質の発現、Se濃度、およびCOVID-19の進行の両方に関して悪循環を閉じる。

それは、補充Seは、この一連の有害なイベントを中断し、回復のためのより良いオッズに貢献する可能性があることが仮説である。

まとめると、悪性疾患におけるSeステータスの低下の提案された相互関係と同様に、COVID-19で観察されたSeとSELENOPの強い欠損は、前述の経路と相互作用の組み合わせに起因する可能性がある。

COVID-19におけるセレンタンパク生合成の改善を目的とした支持的措置は、より良い酸化還元制御と免疫系の微調整された応答を可能にする可能性がある[41]。

既存のセレン欠損を持つ被験者を特定するための集団全体の対策を開始することは、ウイルス感染、拡散、およびウイルス性発生の予防策としてだけでなく、心血管死亡率[44,45,46,47]、癌[21,48,49]、および重症疾患による死亡[10,14,39]の個人リスクを減少させるためにも、意味があり、タイムリーであり、有望であるように思われる。

本研究の特に優れた点は、標準化された方法論によって、Seの状態の異なる首尾一貫したバイオマーカーを並行して評価していることと、解析の盲検化設定である。制限事項としては、探索的パイロット研究では通常のように、患者数とサンプル数が比較的限られていること、炎症性パラメータに関する臨床データが不足していることなどが挙げられる。

5. 結論

COVID-19は人間の健康に対する普遍的な脅威を構成しており、感染リスクの低減、病原性の発生抑制、免疫システムの強化、および回復の支援のための迅速かつ有望で安全な対策が必要とされている。

必須微量元素Seは、これらの問題に最も関連していると考えられる。ベースラインでのSe供給が不十分な地域に居住しているか、栄養制限を受けている被験者、および既往症や長い病歴を持つCOVID患者は、特に重度のSe欠乏症のリスクが高く、食事療法やサプリメントによるSe供給の改善から利益を得ることができるかもしれない。

死亡リスクとSe欠乏との関連性が観察されたこと、およびその根底にあると思われるフィードフォワードメカニズムは、普遍的に利用可能で安価で安全な予防手段および補助治療の選択肢を見逃さないために、最高の品質基準のもとで介入研究を開始することを論証するものである。

 

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Alzhacker
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