COVID-19 治療・予防/メラトニン

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コロナウイルス・メラトニンと免疫

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メラトニンによる免疫記憶増強

細菌感染の羊にワクチンの補助剤としてにメラトニン徐放剤を皮下投与。免疫応答を増強し、抗体価の持続時間が長くなった。

The use of melatonin as a vaccine agent
Molecules with immunomodulatory properties determine the magnitude and quality of immune responses specific for the coadministered antigen. Melatonin …
メラトニン経路の様々なウイルスへ与える作用の概説

アリール炭化水素受容体は抗ウイルス免疫応答を調節

概日リズムは強力な免疫調節因子

サーチュインは進化的に保存された抗ウイルス剤

酪酸塩はHDAC阻害剤でもあり、ウイルス感染関連のエピジェネティックな調節効果がある

メラトニンはインフルエンザとCOVID-19の症状と死亡率を低下させるのに有用であるとするなら線量はいくら?

前臨床データから外挿すると、最初のサイトカインストームを抑えるには500 mgほどの高用量が必要になる場合がある。

健常者では忍容性良好だが、ウイルス感染患者では明白な調査が必要。

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COVID-19におけるせん妄および睡眠障害:入院患者におけるメラトニンの役割の可能性?

メラトニンの10mgまでの用量での安全性はICU患者において非常に高いことが示されており、COVID-19の睡眠障害やせん妄の予防・治療に使用すべきである。

具体的な検討が必要であるが、高用量化することで、予後が悪化した患者のサブグループで免疫病理学的経路として出現しているサイトカインの嵐の影響も軽減される可能性がある。

Delirium and sleep disturbances in COVID–19: a possible role for melatonin in hospitalized patients?
メラトニン

メラトニンは、コロナウイルス感染時に細胞の損傷を引き起こす炎症カスケードを特異的に阻害する。

メラトニンの抗炎症効果は、高用量のビタミンCによって強化される可能性がある。

メラトニンはNLRP3の強力な阻害剤

個人で利用可能なメラトニンのエボラウイルス感染に対する有用性。

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Melatonin: its possible role in the management of viral infections-a brief review
Melatonin, a versatile molecule, is synthesized by the pineal gland but also by other organs, including gastrointestinal tract, retina, thymus, bone marrow, and...
Melatonin in Bacterial and Viral Infections with Focus on Sepsis: A Review
Melatonin is a versatile molecule, synthesized not only by the pineal gland, but also in small amounts by many other organs like retina, gastrointestinal t...
メラトニンは、免疫細胞における好気性解糖を逆転させることにより、COVID-19誘導性サイトカインストームを抑制する。メカニズム解析
Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis

メラトニンの産生はすべての生物のほとんどの細胞で行われていると考えられている。これはまた、ヒト肺単球/マクロファージにおいても特に実証されている(1 1)。

マクロファージを含む健康な細胞では、ミトコンドリアでのメラトニン合成は、グルコース代謝物であるピルビン酸がミトコンドリアに入り、ピルビン酸脱水素酵素複合体(PDC)という酵素によってアセチル-コエンザイム A に代謝されることで維持されている。

アセチル-コエンザイムAは、クエン酸サイクルを供給し、ATP合成をサポートしていますが、それはまた、メラトニン合成、アリールアルキルアミンN -アセチルトランスフェラーゼ(AANAT)の速度制限酵素のために必要なc o因子/基質である(図1)。

このように、ミトコンドリアが好気的な解糖を行うと、ミトコンドリア中のピルビン酸がアセチル-コエンザイムAに変換されなくなるが、これはPDCがピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDK)によって阻害されるためである。

メラトニンの強力な抗酸化および抗炎症活性のために、それは通常、非常に炎症性のサイトカインの嵐を減少させ、生成されたフリーラジカルを中和することにより、それによって細胞の完全性を維持し、肺の損傷を防止する。

アセチル-コエンザイムAの非存在下では、ミトコンドリアのメラトニンは、炎症反応に対抗するか、または生成された活性酸素種とCOVID -19疾患の主要な徴候の結果として呼吸器ツリーで発生する大規模な損傷を中和するために、もはや役に立つことができない。

重要なのは、内因性メラトニン産生は、特に虚弱な高齢者では年齢とともに著しく減少することである。

これは、高齢者におけるCOVID -19感染症のより深刻な性質と一致しています。 好気性解糖は、サイトカインストームを構成する有害分子の合成と放出を確実にするためにATPと生体分子の豊富な供給の必要な高レベルを確保するので、高度に炎症状態の重要な特徴である。

この増加した好気性解糖は、局所的に生成されたメラトニンの不在と相まって、COVID -19疾患で発生する大規模な組織損傷のための最適な環境(完璧な「サイトカインの嵐」)を提供している。

上記のデータを考えると、COVID-19感染症を克服するための治療法として、補充的なメラトニンの使用は正当化される。

外因的に投与されたメラトニンは、HIF -1αとmTORの両方を抑制することにより、PDC活性を阻害し、アセチル-コエンザイムA合成を可能にすることにより、好気性解糖を逆転させる。

局所的に生産されたメラトニンの生産を確実にする。機能的に再構築されたミトコンドリアで生成されたメラトニンと非経口メラトニンの組み合わせは、サイトカインの嵐とその有害な結果を減少させるための強力な武器となり、それによってCOVID -19感染症の兆候を和らげることができる。

炎症や酸化ストレス(またはその両方)を伴う多くの実験モデルにおいて、メラトニンの抗炎症作用と抗酸化作用が肺を損傷から保護することはよく知られている。

さらに、メラトニンはCOVID -19以外のウイルスに対する抗ウイルス作用を持っている。非常に高い安全性のプロファイルに加えて、集合的なデータは、メラトニンがCOVID -19の治療薬として有効であることを示しており、この目的のための使用を推奨する発表された報告書の推奨を支持しています。

メラトニンは安価で、非常に広い用量範囲に渡って無毒であり、保存期間が長く、自己投与が可能であり、これは多数の個人が関与している場合には大きな利点となる。

したがって、COVID -19パンデミックを緩和するためにメラトニンを使用することは、実現可能であり、社会的に責任のある措置であると考えられます。

ビタミンDとメラトニンの共通する保護メカニズム

Lungs as target of COVID-19 infection: Protective common molecular mechanisms of vitamin D and melatonin as a new potential synergistic treatment
COVID-19 pandemic has a high mortality rate and is affecting practically the entire world population. The leading cause of death is severe acute respi…
COVID-19感染の標的としての肺。ビタミンDとメラトニンの保護的共通分子機構と新たな相乗効果の可能性

ビタミンDとメラトニンは、COVID-19感染症に対する免疫と酸化反応を適切に調節し、制御することができる多くの共通の基礎的なメカニズムを持っていることを考慮に入れて、この目的を達成するための良い選択肢である可能性がある。

おそらく相乗的な相互作用を介して。レニン-アンジオテンシン系の高揚とそれに伴う炎症反応は、COVID-19感染症の生理学的な役割を担っており、多くの臓器でビタミンDとメラトニンによってダウンレギュレートされている可能性がある。

したがって,この新しいアプローチの一環として,この潜在的な治療関連性および RAS との関連性を解析することも重要である。

相乗効果の可能性、メラトニンとビタミンDの間の主要な共通シグナル伝達経路の概要

COVID-19における合理的な主役トリアドであるメラトニン-RAS-ビタミンD間のクロストーク

実線は刺激/誘導を示し、破線は阻害/遮断を示す。太い破線は、メラトニンと関連するビタミンDとの間の可能性のある相乗作用による、より顕著な抑制または遮断効果を示唆している。

 

ビタミンD

最近では、免疫系の調節を介したビタミンDの抗ウイルス効果も示唆されている。実際、ビタミンDの欠乏は、インフルエンザ、他の呼吸器ウイルス感染症、デング熱、肝炎、ヘルペスウイルス、さらにはヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症のリスクの増加と関連している可能性がある。

細胞培養試験では、ビタミンDには抗ウイルス効果があり、特にエンベロープ型ウイルスに対して有効であることから、COVID-19に対しても有効であると考えられている。

ビタミンDの抗ウイルス作用のメカニズムは完全には確立されていないが、ビタミンDの抗微生物ペプチドであるヒトβ-デフェンシン2やLL-37カテリシジンをアップレギュレートする能力が関係していると考えられる22,。

また、メラトニンが免疫系の状態に直接的、間接的に影響を与えることもエビデンスとして示されています。同時に、メラトニンは抗ウイルスホルモンであることも示唆されています。その効果は、メラトニンの抗酸化作用、免疫調節作用、抗炎症作用に関連したさまざまなメカニズムによって発揮されている。

最近の研究では、COVID-19の治療にメラトニンを再利用した薬剤を使用することが提案されており、これは現在利用可能な薬剤を使用した魅力的な薬剤戦略である。メラトニンの抗酸化特性は、COVID-19に感染した患者の臨床症状を緩和するための適切な候補薬となるであろうが、メラトニンはこのウイルスの複製や転写を中断することはできない。

メラトニン

メラトニンは、ACE2、BCL2L1、JUN、核内因子カッパBキナーゼサブユニットベータ(IKBKB)阻害剤などのヒトコロナウイルス細胞のバイタルポイントを間接的に標的としているため、メラトニンの投与は感染者の生存期間を延長させる可能性があり、これはウイルスの排除により免疫系が回復する可能性を示唆している。

また、メラトニンは、呼吸器合気ウイルスに感染したマウスにおいて、その抗酸化作用および抗炎症作用を実証しており、TNF-α、一酸化窒素(NO)、マロンジアルデヒド(MDA)およびヒドロキシルラジカル(.OH)のレベルを有意に低下させ、一方でグルタチオンペルオキシダーゼ(GSH)およびスーパーオキシドディスムターゼ(SOD)活性を増加させていた。

したがって、メラトニンは、この呼吸器ウイルス感染症のすべての変化した炎症性および酸化性パラメータを逆転させ、これはまた、COVID-19感染症の治療に有用である可能性があることを示唆している。

さらに、COVID-19感染症の管理におけるメラトニンの使用を示唆した別の研究では、このホルモンの高い安全性プロファイルが強調されており、その臨床応用をさらに奨励している。

2. ビタミンDとその肺の抗炎症作用、抗酸化作用

ビタミンDの欠乏は、通常、気道の過剰反応性、肺機能の低下、喘息の制御の悪化、およびおそらくステロイドへの抵抗性と関連していることが示唆されている。

肺上皮細胞は、1α,25-ジヒドロキシビタミンDの活性型である1α,25-ジヒドロキシビタミンDの局所的な合成を可能にする1α-ヒドロキシラーゼレベルの高発現を有しており、これはまた、肺ではカルシトリオールと呼ばれている。

カルシトリオールは、気管支平滑筋細胞からの多くのサイトカイン、例えば血小板由来の成長因子、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted)、およびマトリックスメタロプロテアーゼの産生および分泌を阻害し、これは平滑筋細胞の増殖および肺の炎症の減少をもたらす。

IL-10合成の刺激

さらに、ビタミンDはCD4+CD25+Foxp3+T調節細胞や樹状細胞によるインターロイキン10の合成を刺激する。同時に、ビタミンDは共刺激分子としてのCD80/86やCD40の発現を低下させることで樹状細胞の活性化を抑制し、多くの抗感染分子の発現を刺激する30,。

1α,25-ジヒドロキシビタミンDの補給は、気道への好酸球およびリンパ球のリクルートを抑制し、T細胞からのIL-4産生を減少させ、T細胞の遊走を抑制し、炎症反応を減衰させる。

ステロイド抵抗性喘息患者の培養CD4þ調節性T細胞にビタミンDとデキサメタゾンを投与すると、IL10の合成がデキサメタゾンのみで治療されたステロイド感受性患者と同様のレベルまで増加した 。

ステロイド抵抗性の同様のin vitroモデルでは、デキサメタゾンのみでは細胞増殖を抑制できない場合に、ビタミンDがT細胞増殖の抑制を引き起こすことが観察された。

喘息ラットモデルで見られた高血清IgEとエオタキシンも、ビタミンDの投与により有意に減少した。喘息マウスでは、ビタミン D 投与により気道の炎症性細胞の浸潤、IL-6、腫瘍壊死因子(TNF)α、(IL)1βの血清レベル、Bcl 2-associated X apoptotic protein、カスパーゼ 3(CASP3)、高移動度群ボックス 1 protein(HMGB1)、TLR4、NF κB、リン酸化 NF κB p65 の発現も減少しました。

同様に、ビタミンDはIL10の血清レベルを上昇させ、これらのマウスの炎症性およびアポトーシス応答を減少させた。汚染物質粒子状物質に曝露されたヒト気管支上皮細胞において、ビタミンDは、この汚染物質剤によって刺激された8-イソプロスタイン(8-iso)、IL-6、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子の合成を抑制した。

G6PD・グルタチオンの増加

ビタミンDはG6PD抗酸化経路遺伝子の発現と酸化グルタチオンのレベルの上昇を引き起こしたことから、ビタミンDは大気汚染物質曝露に直面した抗炎症作用と抗酸化作用により、喘息の病理学的に肺や気道を保護できることが示唆された。

NF-κβの阻害

ブレオマイシンによって誘導された肺炎のマウスモデルにおいて、カルシトリオールは、免疫細胞の浸潤を減衰させ、肺炎症性サイトカインの分泌を抑制し、核内因子κB(NF-κB)p65の核内転座をブロックすることによって、初期の肺炎を減少させた。

TGF-β1の減少

カルシトリオールは、肺p38 MAPKおよびプロテインキナーゼB(Akt)のリン酸化を阻害し、α平滑筋アクチン(肺における上皮間葉転換のマーカーであり、線維化を促進する)を減衰させ、トランスフォーミング成長因子β1(TGF-β1)のアップレギュレーションおよびSmadのリン酸化を減少させた。

肺でのIL-8抑制

カルシトリオールはまた、急性肺損傷の動物モデルにおいて、肺への好中球のリクルートにおいて約40%の減少をもたらし、この病理学的状態をかなり抑制した。ビタミンDのこの抗炎症効果は、肺レベルでのIL-8分泌の抑制によって媒介されている可能性がある。

過酸化によって肺損傷を受けた新生児ラット(気管支肺異形成のモデル)にビタミンDを投与すると、肺構造の完全性の維持、TLR4活性化のダウンレギュレーションによる炎症の減少、細胞外マトリックスの沈着の減少、肺細胞のアポトーシスの抑制など、いくつかの保護作用を介して、この病変が減衰することが示された。

また、ビタミンDは、CD4+およびCD8+ T細胞上のCD279(PD-1)の発現を減少させるため、気道嚢胞性線維症の治療において免疫調節および抗炎症効果を有することが示されている。

さらに、ビタミンDは、CD38活性化マーカーとヒト白血球抗原D関連を共発現するCD8+ T細胞と粘膜関連不変性T細胞の頻度を減少させた。したがって、ビタミンD治療は、気道嚢胞性線維症に関連する肺損傷の進行を防ぐことになるだろう。

慢性閉塞性肺疾患

タバコの煙による酸化ストレスは慢性閉塞性肺疾患の進行を悪化させる。この意味で、ビタミンDは、喫煙患者のこの肺病理の予後を改善することができる天然の抗炎症・抗酸化物質としても提案されている。

実際、慢性閉塞性肺疾患の患者では、健康な患者に比べてビタミンDの血漿レベルが低いことが観察されており、抗酸化防御の不足とこの肺疾患の発症との間に相関関係がある可能性が示唆されている。

我々の改訂の中心的な関心事として、数年前、我々のグループは、細胞性炎症反応活性RAS誘導による可能性のある説明として、ビタミンD欠乏の世界的なパンデミックについての議論を提起した。

当初の議論では、主に心血管疾患を中心としながらも、同様の炎症性の基礎を持つかなりの数の病理学的疾患が取り上げられていた。現在、COVID-19によって引き起こされた急性肺炎症に中心的な焦点が置かれていることから、アイルランドの高齢化に関する縦断的研究(TILDA 2020)は、このCOVID-19パンデミック発生時には、特に高齢者におけるビタミンDの十分な補給が脆弱な集団グループにとって有益である可能性があるという考えを補強している。

3. メラトニンとその肺レベルでの炎症・酸化への影響

NF-κBK・MMP-3

呼吸器系レベルでのメラトニンの治療可能性は、他のメカニズムの中で、核内因子κκappa β (NF-κβ) の遮断、c-Fos の過剰発現、およびマトリックスメタロプロテアーゼ-3 (MMP-3) のダウンレギュレートによって媒介され、プロ線維化サイトカインおよびプロ炎症性サイトカインを調節する。

さらに、肺高血圧症におけるメラトニンの保護的役割は、その抗酸化作用、抗線維化作用、血管拡張作用によるものである。

MMP9の阻害

また、喘息のマウスモデルにおけるメラトニンの前処理は、おそらく組織のリモデリングを調節するマトリックスメタロプロテアーゼ9の阻害を介して、気道内のコラーゲンの蓄積を減少させることも示唆されている。したがって、メラトニンは気道のレベルで抗炎症効果を発揮すると予想される 。

メラトニンはまた、フリーラジカルを除去し、NF-κBの活性化をブロックする能力により、ラットの急性肺損傷時の肺組織の保護にも有用であった。

メラトニンの新規誘導体HISによる抗炎症特性

5-ヒドロキシ-2′-イソブチル-ストレプトクロリン(HIS)は、強化された抗炎症特性を持つメラトニンの新規誘導体であり、急性肺損傷のマウスモデルにおいて、肺への免疫細胞の侵入およびTNF-αおよびIL-6などのプロ炎症性サイトカインの分泌を阻害する。

HISのこれらの抗炎症作用は、インターフェロン-βのシグナル伝達経路に依存したシグナル伝達経路の調節と、トール様受容体の調節によって媒介されていた。さらに、HISはミトコンドリアの活性酸素産生とは無関係に、NLRP3 炎症アソームの活性化を阻害することで、IL-1βの分泌を抑制した。

脂質過酸化の減少

肺の界面活性剤である脂質過酸化は、急性肺障害の発生と進行に責任のある刺激された食細胞からの酸素ラジカルの産生によって誘導される。この意味で、メラトニン単独または他の抗酸化剤との併用は、この肺サーファクタントの脂質過酸化を著しく減少させた。

NLRP3インフラマソームの抑制

メラトニンの気管内投与は、急性肺損傷時の肺病変の著しい減少と好中球およびマクロファージの肺へのリクルートを誘発した。さらに、メラトニンは細胞外ヒストン放出を抑制することで NLRP3 炎症性ソームの活性化を抑制した 。

メラトニンは、プロテインキナーゼCを介した塩化物チャネルの活性低下の結果として、線維芽細胞の遊走を減少させることで肺線維化を抑制することが示唆されている。

シクロオキシゲナーゼ2の低下

ブレオマイシンによって誘導された肺線維症の動物モデルでは、メラトニンは肺レベルでの浮腫と病変の有意な減少を誘発した。同様に、メラトニン治療は、肺線維症の発症に重要な役割を果たすエイコサノイドを産生するシクロオキシゲナーゼ2の発現を低下させた。

また、メラトニンは間質組織の割合容積の減少と肺胞空間の割合容積の増加をもたらした。メラトニンは、肺における炎症性細胞の浸潤、コラーゲン沈着、浮腫、血管および肺胞の肥厚の減少を通じて、放射線被曝によって引き起こされる肺炎および肺線維症を減衰させた。

特発性肺線維症は、組織の瘢痕化による肺機能の漸進的な低下を引き起こす。興味深いことに、メラトニンおよびその代謝物は、トランスフォーミング成長因子βのような肺線維症の病態生理に関与する多くの親炎症性および親線維性シグナル伝達経路を調節することができることが報告されている。

 

Wnt/βカテニン、インターロイキン17A、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、レニン・アンジオテンシン系、エンドセリン1、カベオリン1の機能低下により、肺の保護作用を引き起こす。

フリーラジカルの除去

メラトニンはフリーラジカルを除去することで、特発性肺線維症の発症に重要なメカニズムであるオートファジー経路とアポトーシスを適切に調節する可能性がある。さらに、誘導性肝肺症候群の動物の治療にメラトニンを利用すると、肺線維化レベルの低下、血管拡張、酸化ストレスの軽減に効果的であった。

メラトニンはまた、反応性窒素と酸素種の両方を除去する強力な抗酸化剤として、また強力な抗炎症剤として作用するため、げっ歯類の窒素マスタードによる炎症および酸化ストレスに関連した肺病変を改善する[, , ]。

メラトニンとケルセチンの併用

亜硝酸ナトリウムによる低酸素症のラットにおいて、メラトニンとケルセチンを併用または非併用で前処理すると、IL-6、TNF-α、CRP、熱ショックタンパク質70細胞外(Hsp70e)、およびVEGFの血漿レベルが大幅に低下した。

さらに、メラトニンはこれらの動物の肺の病理組織学的変化を増強し、また、肺レベルでのメラトニンの強力な保護効果を示唆しています。メラトニンはホスゲンによって誘発された肺損傷を持つラットにおいて強力な肺保護効果を有しており、この保護機構はフリーラジカルの除去、p38 MAPK 活性化および iNOS 発現の抑制と関連している可能性がある。

 

化学療法を受けた患者の肺障害の軽減には、メラトニンによる前処置が有効である。メラトニンとシクロホスファミドは、脂質過酸化を減少させ、グルタチオンレベルを回復させ、スーパーオキサイドディスムターゼ/カタラーゼ活性を低下させる。さらに、前述の関連は、化学療法を受けた患者の肺における典型的な組織学的異常を減少させる可能性がある。

低酸素条件下での効果

また、メラトニンは、低酸素性肺高血圧症のマウスモデルにおいて、低酸素誘導因子-1α(HIF-1α)、増殖細胞核抗原(PCNA)、核内因子-κB(NF-κB)の発現を抑制した。また、本分子は肺動脈平滑筋細胞の増殖を抑制し、低酸素によって誘発される細胞外シグナルによってリン酸化されたAktおよびキナーゼ1/2の濃度をin vitroモデルで調節した。これらの結果はまた、メラトニンの肺レベルでの有意な抗増殖・抗炎症作用を示唆している。

メラトニンの産後投与は、肺高血圧症の新生児子羊の病的血管リモデリングと低酸素に対する心血管反応を減少させた。

一方、メラトニンはこれらの動物において血管新生を増加させた。これらの作用は、慢性低酸素の条件下での新生児期の肺血管機能と構造を増強する67,。

Nrf2の活性

また、メラトニンはラットの肝虚血・再灌流による肺損傷を顕著に抑制した。また、メラトニンの抗炎症作用により、JNK、p38、NF-κB の活性化を阻害し、Nrf2 の活性化を促進することで、肺細胞のアポトーシスを抑制した。

肺虚血再灌流を誘発したマウスでは、メラトニン前処理により肺実質の損傷が減少し、インターロイキン-1β、TNF-α、IKK-γなどの炎症性マーカーの発現が減少し、Bax/Bcl-2や開裂したCASP3などのアポトーシスマーカーやTUNEL陽性細胞も抑制された。

さらに、メラトニン前処理は、細胞の抗酸化システムであるスーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン還元酵素の発現と活性を増加させた。

タイトジャンクション破壊の阻害

神経原性肺水腫の動物モデルでは、メラトニンは、ZO-1やオクルーディンなどのタイトジャンクションタンパク質の破壊を阻害することで、肺胞-毛細血管バリアの機能不全を減衰させた。

IL-1βの減少

さらに、メラトニンは、ミエロペルオキシダーゼやインターロイキン(IL)-1βのダウンレギュレーションを引き起こし、マトリックスメタロペプチダーゼ9の活性化を阻害しました。

さらに、メラトニン投与は、CASP3 活性を大幅に低下させ、TUNEL アッセイでの陽性肺細胞数を減少させた。したがって、メラトニン治療は、その抗炎症作用と抗アポトーシス作用により、神経原性肺水腫の予後を改善した。

メラトニンはまた、肺老化のマウスモデルにおいて抗炎症、抗酸化、抗アポトーシス効果を発揮し、BAX、BAD、AIF などのアポトーシスマーカー、IL-1β、TNF-α、HO-1、NFκB2 などの炎症マーカー、および 8-ヒドロキシグアノシンの産生として測定される RNA への酸化的損傷の発現を有意に減少させた。

メラトニンは、この病理学の間に気道の炎症に関与する NLRP3 イン フラナソームと IL-1β を減衰させることにより、慢性閉塞性肺疾患を予防することがよく知られています。

SIRT1の増加

さらに、メラトニンはサイレント情報調節因子 1 (SIRT1) 発現の増加を引き起こし、これは前述の抗炎症効果や、アポトーシスや小胞体ストレスの減少などの他の追加的な保護メカニズムを媒介している73,。

メラトニンは気道や肺の酸化ストレスや炎症を減少させ、豚モデルでは粒子状物質2.5μmによって誘発される慢性咳嗽を減少させた。さらに、粒子状物質<2.5μmの形での環境汚染は、汚染された空気の吸入によって誘発される損傷から肺組織を保護するために、肺レベルでメラトニン合成を刺激することが実証されている。

ラメルテオン

換気により誘発された肺損傷の動物モデルにおいて、ラメルテオン(メラトニン受容体のアゴニスト)を投与すると、肺細胞の肺水腫、マロンジアルデヒド濃度、プロ炎症性サイトカインレベル、NF-κB の活性化、iNOS の発現、およびアポトーシスが顕著に減少した。

さらに、ラメルテオン投与により、肺細胞における細胞内保護性ヒートショックプロテイン70(Hsp70i)の発現が著しく上昇し、気管支肺胞洗浄液中の抗炎症性サイトカインIL-10のレベルが上昇した。これらの結果は、肺疾患に対するメラトニンの保護効果が主にメラトニン受容体によって媒介されていることを示唆している。

妊娠中のラットのニコチンへの暴露は、構造的および生化学的レベルで子孫の肺に有意な変化を引き起こしたことが文書化されています。この点では、メラトニン治療は、マロンジアルデヒドのレベルだけでなく、肺胞マクロファージと肥満細胞の数を低下させることによって、変化したパラメータを減少させた。

 

メラトニンはまた、好中球(CD11b+Ly6G+)およびマクロファージ(CD11b+CD11c-)の浸潤を抑制し、マクロファージにおけるNLRP3インフルマソームのダウンレギュレーション(IL-1βの放出およびカスパーゼ1またはCASP1の活性の低下を伴う)を介して、miR-30eレベルのアップレギュレーションによって、放射線に曝露された肺の酸化ストレスおよび損傷を有意に減少させた。

メラトニン治療は、クロムに曝露されたラットの肺損傷を減少させたが、これは転写共活性化因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ共活性化因子-1α(Pgc-1α)の脱アセチル化を促進するSIRT1をアップレギュレーションすることにより、肺損傷を減少させた。

同時に、重要な抗酸化標的遺伝子や転写因子である核内因子赤血球2関連因子2(Nrf2)の発現も上昇した。これらの知見は、メラトニンが SIRT1/Pgc-1α/Nrf2 シグナル伝達経路を介してクロム曝露による肺損傷の軽減に抗炎症、抗酸化、抗アポトーシス効果を発揮することを示している。

 

また、メラトニンは、フリーラジカルの除去、肺組織の抗酸化能力の増加、および効果的な抗炎症反応の誘導によって、四塩化炭素によって誘発された肺損傷を緩和することができることが決定されている。

メラトニンはまた、糖尿病ラットの肺組織におけるマロンジアルデヒドとミエロペルオキシダーゼの増加を減少させた。さらに、気管支過形成を減衰させ、これらの動物で有意に増加していたCleaved-caspase 3の発現を減少させた。

メラトニンの臨床試験

医療従事者の間でCOVID-19感染症予防の有効性を評価するためのメラトニン投与臨床試験が行われている。

Efficacy of Melatonin in the Prophylaxis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Among Healthcare Workers. - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Efficacy of Melatonin in the Prophylaxis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Among Healthcare Workers. - Full Text View.

さらに、他の多くのヒト臨床試験では、複数の炎症性病態における循環サイトカインの上昇レベルの低下におけるメラトニンの有効性が実証されており、メラトニンは、前炎症性サイトカインの血漿レベルを低下させることによってCOVID-19感染症の治療にも有用であることが示唆されている。

さらに、他の臨床試験では、メラトニンは、その重要な抗酸化特性により、慢性閉塞性肺疾患および(肺レベルおよび他の多くの臓器において)酸化ストレスの増加を伴う複数の新生児疾患に対して有効であることが示されている。

4. メラトニン、ビタミンD、RAS:COVID-19の合理的な主役トリアード?

メラトニンとRASの間には強い相互作用があることが知られている91,。これに関して、メラトニン治療は、腎疾患モデルにおいてAT1発現の低下を引き起こし、Ang IIレベルを正常化させた。

また、メラトニンの合成を調節する局所松果体RASが存在することも知られている。この点、Ang IIが松果体細胞に存在するAT1受容体に作用し、メラトニンの合成に関与するトリプトファン水酸化酵素の発現と活性を調節することが示されている。

また、メラトニンの抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用は、Ang IIに対して逆効果であることも実証されている。慢性腎疾患患者では、健康な患者に比べて夜間のメラトニン濃度が低いことが報告されている。この分泌量の変化は、慢性腎疾患患者における夜間の腎内RAS活性化の亢進と腎障害に関係している可能性がある。

 

この事実は、RASとメラトニンの間に密接な拮抗的相互作用が存在することを補強している。この点では、活性酸素種が腎内RASの活性化に重要であることが知られている。

また、メラトニンによる抗酸化処置は、5/6 腎摘出ラットの慢性腎臓病モデルにおいて、胸腔内 RAS の過剰活性化と腎障害を改善することが示されている。

 

肺レベルでのメラトニンとRASの関係を具体的に示した研究はないが、腎臓など他の臓器でのこの関係を示す既存の証拠は、呼吸器レベルでも同様の挙動を示す可能性を示唆している。

ビタミンDとRASの相互作用については、最近、高血圧ラットでビタミンDの脳内神経保護効果にACE2/Ang(1-7)/MasRシグナル伝達経路が関与していることが実証され、ビタミンDがRAAS阻害による心房細動の抑制に補因子として働くことが明らかにされている。

 

さらに、ビタミンD低ビタミン症患者では、ビタミンDレベルが再び正常になると、末梢RASの遮断が誘発されることがわかっている。

肝レベルでのRASの活性化が悪化すると、肝機能障害を引き起こし、糖尿病発症のリスクが高まる。この意味で、カルシトリオールは、インスリン抵抗性の条件下で肝RASのアップレギュレーションの変化を調節することがわかっています1。

ビタミンDはレニン産生の強力な抑制因子である。したがって、ビタミンDの血漿中濃度が低いとレニンの合成が増加し、その結果、RASの過剰活性化とAng IIの産生が増加し、その逆もまた然りである。ビタミンDの欠乏はアンジオテンシン変換酵素(ACEおよびACE2)の過剰発現にもつながることが実証されている。

 

また、ビタミンD受容体ヌルマウスでは、野生型マウスよりも重篤な急性肺障害を発症し、肺Ang IIとレニンのレベルが上昇することが観察されている。ビタミン D 受容体欠損マウスにロサルタンを投与したところ、肺障害の重症度が低下したことから、ビタミン D は受容体を介して RAS を阻害することで急性肺障害を抑制していることが示唆された。

さらに、ビタミン D 欠乏が慢性化している場合には、制御不能な RAS の過剰活性化が長期間続くと、肺組織における細胞外マトリックス沈着の増悪と加速を介して肺線維症を誘発する可能性がある1(図解要旨)。

5. 結論と展望

ビタミンDとメラトニンの併用補給は、COVID-19による肺感染症の予防と治療のための魅力的な相乗効果のある代替手段を提供する可能性がある。これらの分子は、抗炎症、免疫調節、抗酸化、抗線維化、抗アポトーシス効果に関連する同じシグナル伝達経路を、肺レベルで特別な焦点を当てて多くの組織で調節する。

どちらの天然化合物も臨床使用には非常に安全である。これらの天然化合物は、免疫系を強化し、COVID-19感染症の重篤な病理学的影響を克服し、もし感染症が発生した場合には、その高い死亡率を減少させることを目的とした増強作用を発揮することを可能にする多くの共通の基礎的メカニズムを有しています。

 

COVID-19感染症の予防と治療におけるビタミンDとメラトニンの有効性を評価する際には、多くの治療目的が存在する。しかし、RASは、この三位一体の共通の合流点を構成しているため、ボトルネック、中心的なシグナル伝達経路であることに終始します。

RAS刺激は、連続した炎症性の嵐とともに、この複雑な新しい病理学的実体の感染、進化、および転帰を有利にする。以前に示唆されたように、特に文化的な変化の結果としてのビタミンDの世界的な欠乏は、ビタミンDが健康な状態ではRASシステムに典型的に作用するブレーキの欠如の結果として、少なくとも一部ではより高い炎症プロセスに機械論的に反応する可能性がある。

 

ある観察研究では、急性ウイルス性呼吸器感染症のリスクを低下させるためには38ng/mLが適切な値であると報告されている。一方で、感染過程を軽減するためには、血清ビタミンD値を少なくとも30ng/mL以上、あるいは40~60ng/mLの範囲で維持することを推奨している著者もいる。

さらに最近では、アリピオ博士が医師や健康政策立案者に実質的な情報を提供している。具体的には、ビタミンDの血清レベルが上昇すると軽度の結果が得られる確率が高まる一方で、ビタミンDの血清レベルが低下すると臨床経過が悪化することに関連していることに基づいて、ビタミンDの補充がCOVID-19に感染した患者の臨床経過を改善すると結論づけている1。

同じ勧告は、ビタミンDの補充がCOVID-19感染のリスクを低下させる可能性があることを示唆したGrantらによって補強された1。また、Rhodesらは、少なくとも重症化と死亡のリスクが高い北半球の人々に対して、ビタミンDの補充を提案している1。英国栄養士協会や国際的な科学的厳密さの論説でも同様のことが推奨されている。

 

最後に、臨床研究におけるビタミンDとメラトニンの有効性については、いくつかの論争があるが、このような矛盾は、多くのエラーを伴う実験計画の結果である。

最新の知見では、より良いデザインのもとで、効果のしっかりとした証拠が示され始めている。

だから、メラトニン、一方では、ビタミンDは、他方では、感染症が開発する前にも病理学的プロセスを軽減することができる治療法の治療における生理学的応答者および/または外因性の薬物として内因性の合併症になります。

 

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