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コロナウイルス・メラトニンと免疫
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COVID-19患者におけるメラトニン使用のための治療アルゴリズム
COVID-19患者におけるメラトニン使用の根拠
ヒトにおけるCOVID-19感染によって引き起こされる疾患重症化および免疫変化の重要な因子については、ほとんど知られていない(9)。サイトカインおよびケモカインは免疫において重要な役割を果たしており、過剰な免疫反応が肺の損傷および死亡の可能性を高めることを実証している。
COVID-19に感染した個体では、インターロイキン（IL）-10、6および腫瘍壊死因子（TNF）-αが疾患中に増加する。より重症の患者では、IL-10、IL-6、およびTNF-αのレベルが非常に高く、CD8+およびCD4+ T細胞の数が少ない(9)。
以前の動物研究では、サイトカインストームがCOVID-19感染に対する適応免疫を減衰させることが示されている(10)。
Chenら（11）は最近、中等度と重度のCOVID-19患者間の免疫学的差異を示した。彼らは、重症COVID-19患者ではCD8+およびCD4+ T細胞数が有意に減少することを示している。中等度のCOVID-19患者では、IL-10、IL-6、およびTNF-αの濃度は正常範囲内であり、最も重症の患者では非常に高い。これらのサイトカインはマクロファージによって産生され、サイトカインストームに関与している(12)。
サイトカインストームは、ウイルス侵入の危険信号を拡大するだけでなく、破壊的な炎症と宿主細胞の損傷をもたらす(13)。その結果、損傷を受けた細胞、特にストレスを受けたミトコンドリアから放出された成分（ミトコンドリアDNA、カルジオリピン、シトクロムC、核内DNAのセグメントを含む）は、トール様受容体4、7、9を含む細胞内および細胞間免疫分子によって損傷に関連した分子パターンとして認識される。
サイクリックGMP-AMP合成酵素は、「二次サイトカインストーム」として知られる、さらなる大規模な炎症性サイトカインの放出を誘発する。この悪循環が中断されない場合、感染していない細胞であっても、広範囲のアポトーシス、ピロプトーシス、および壊死をもたらす(13)。
COVID-19の感染はメラトニン合成経路を攻撃し、メラトニンが最も必要とされる時期にメラトニンレベルを低下させる(14)。制御されていない自然免疫反応は、大規模な炎症反応を促進し、不可逆的な組織損傷および死亡率を引き起こす。
メラトニンは強力な抗酸化物質であり、酸化ストレスを抑制するだけでなく、自然免疫応答を制御し、適応免疫応答を促進する免疫調節物質である(15、16)。
松果体はメラトニンを産生し、血中濃度を維持している。松果体で合成されるメラトニンは、産生されるメラトニン全体の5%未満である。ミトコンドリアで産生されたメラトニンは循環に排出されず、産生する細胞で利用される(15)。
患者が十分な量のメラトニンを生成しないと、健康状態が悪化する可能性が高い(16)。
オートファジーは、抗ウイルス防御反応とウイルスのライフサイクルのさまざまな段階の促進の両方で重要な役割を果たしている。メラトニンが強力な抗酸化剤としての特性と小胞体ストレスの抑制のためにオートファジーの調節因子であるという事実は、いくつかのウイルス感染症の管理においてこの分子が有益な役割を果たす可能性を示唆している(17)。
エボラ、デング熱、脳筋心筋炎、ベネズエラ馬脳炎、ウサギ出血性疾患、ヒト乳頭腫などのウイルスは、特に、ウイルス感染症からの保護におけるメラトニンの成功を実証している。メラトニンがウイルス性ではなく、むしろこれらの感染症の重症度を低下させるという証拠はない(18-21)。
メラトニンの有益な効果は、その抗炎症特性、フリーラジカル消去活性、免疫調節機能に由来している。
メラトニン、高齢者とCOVID-19
高齢者では夜行性メラトニン濃度が低下していることから、メラトニンと老化との関係が示唆されている(23)。メラトニンが寿命を延ばす可能性があるという仮説が立てられている(24)。
メラトニンと老化との関係には、3つの可能性のあるメカニズムが関与している：第1に、メラトニンは規則的な概日リズムの鍵となる分子である(25)、第2に、メラトニンはカルジオリピンの過酸化を防ぎ、ミトコンドリアタンパク質の合成を調節する(26)、最後に、白血球から分泌されるメラトニンは強力な免疫調節機能を発揮する(24)。
Wuらは最近、COVID-19患者では、高齢化が予後不良因子であることを示した。これは、高齢者では加齢に伴い免疫応答や生理機能が低下しているため、COVID-19による重症肺炎を発症しやすくなっているためである(25)。
最近の研究では、血中メラトニンの高濃度が健康と老化にプラスの役割を果たしていることが示されている(27)。これらの知見は、COVID-19に苦しむ高齢者におけるメラトニン使用の根拠を支持するものである。
メラトニン、医療合併症およびCOVID-19
加齢は心血管系の罹患率と死亡率の増加に寄与する生物学的プロセスである。HEIJO-KYOコホート（日本人高齢者コホート）では、メラトニンの尿中排泄は、他の心血管リスク因子とは無関係に、夜間収縮期血圧の低下と関連していた。
より正確には、尿中メラトニン排泄量が4.2μgから10.5μgに増加すると、夜間収縮期血圧は2mmHg低下した。メラトニンを1日2～5mg/日の用量で7～90日間服用した患者では、一様に夜間血圧の低下が認められた(28, 29)。
肥満は心血管疾患の危険因子である。さまざまな研究で、メラトニンには抗肥満効果があることが示されている(30, 31)。メラトニンを摂取することで、腹腔内の内臓脂肪の沈着と体重が減少する。
その抗肥満作用は、エネルギー備蓄量の調節と、覚醒・睡眠リズムの生理的プロセスとの関係という2つのプロセスによるものと考えられている(32)。
糖尿病は心血管疾患の発症の危険因子である。いくつかの研究では、インスリンとメラトニンの間の機能的相互作用が示されており、糖尿病の被験者はメラトニンの濃度が低いことが示されている(33)。さらに、血中メラトニン濃度の低下は、インスリン抵抗性またはグルコース不耐症の患者において文書化されている(34)。
いくつかの研究の結果は、メラトニン産生の低下が心血管疾患のリスクの増加と関連していることを示唆している(35-37)。いくつかの研究では、COVID-19患者の75%が1つまたは2つの医学的併存疾患を有していることが示されている(38、39)。
他の著者は、高血圧、肥満、糖尿病を有する患者は、死亡を含むより重篤なCOVID-19感染症を発症する可能性が高いと報告している(40)。これらの患者では心不全および心筋梗塞の発生がもっともらしい。これらの患者の免疫系は変化しており、免疫応答が低下している(40)。
さらに、肥満は様々な慢性疾患の一因となり、免疫力の低下とその後の感染症リスクの増加をもたらする(41)。したがって、医学的合併症はCOVID-19患者の予後不良の危険因子である。公表された報告では、メラトニンがCOVID-19患者の合併症の影響を軽減することが日常的に示されている。
COVID-19アウトブレイクにおけるメラトニン
集団における予防（高齢者＆医療合併症）
体液中の生理的なメラトニン濃度は 10-10 から 10-11 M の範囲で振動しているが、有意な薬理学的効果を引き出すためには 10-5 M の濃度が必要である(42)。メラトニンは、反応性酸化種によって誘導される細胞損傷から保護するので、生命を脅かす病理学においては、外因性メラトニンのより寛大な補充の必要性を正当化する。
ヒトによるメラトニンの経口摂取は一般的に安全であると考えられており、頭痛、眠気などの軽度の副作用がある(43)。(43). 現在までのところ、メラトニンの内因性レベルが薬物動態の変化を受けるため、高齢者におけるメラトニンの最適な用量は決定されていない。これが個人差を引き起こす(44)。
50件の研究のメタアナリシス（一部は盲検化されていない）では、メラトニン経口投与（1-20mg）の有効性が評価されたが、軽度の副作用（一般的には疲労、眠気）はわずかであった(45)。
医学的併存疾患を持つ高齢患者では、免疫応答を強化するため、メラトニンによる治療は有益である。我々は、メラトニンの正常な生理的概日リズムをよりよくシミュレートするために、就寝30～60分前に、1日に3mg～10mgを投与することを提案している（図1）。
さらに、COVID-19感染症に感染するリスクが高い人々、地域の保健ワーカーにおいて有益であるかもしれないが、メラトニンによる予防的治療は、抗炎症作用および抗酸化作用とともに、免疫応答を最大化することに有利であるであろう。
1日の投与量はおよそ40mg以上が不適切な量ではないように思われる（図1）。
図1 高齢者、併存者、医療従事者におけるCOVID-19感染症の予防。
COVID-19アウトブレイクにおけるメラトニン。
病院での治療
メラトニンは敗血症において臨床的に有用であることが示されている(43)が、その臨床的特徴はCOVID-19ウイルス感染症と同様である。現在の世界的な状況およびエビデンスに基づく医療を考慮すると、メラトニンの有効性およびその高い薬理学的安全性プロファイルは、COVID-19のような感染症の治療における使用を支持している。
また、メラトニンは他の治療薬（ヒドロキシクロロキン/クロロキン、ロピナビル、レミディスビルなど）との併用療法の補助薬としても有用である。
当研究グループでは、心血管生理学の文脈でのメラトニンの使用について豊富な経験を有している。
メラトニンの総投与量は、少なくとも120～1,000μg/kg/人体重で、安全性の高い静脈内投与が可能である(36,37)。コロナウイルス疾患の進行と機械的換気を防ぐためには、積極的なアプローチが必要である。
NordlundとLerner(49)は数年前に、メラトニンを毎日1gずつヒトに1ヶ月間投与した報告を発表しているが、その際には何の問題もなかった。
メラトニンは重篤な副作用がなく安全性に大きな余裕がある。私たちの用量は、Ramosら(50)が最近発表した論文に基づいている。著者らは、70kgの成人に対して動物の有効用量をヒトに外挿したところ、結果は1日あたり19～1,527mgの範囲であったことを示した。
異なる濃度でのメラトニンの有効性を試験する時間や臨床試験がないため、特に効率的な抗ウイルス治療法がない場合には、補助的にメラトニン（1日100または400mg）を使用することを提案する（図2）。
図2
COVID-19患者におけるメラトニンの使用に関する治療アルゴリズム。
メラトニンはクロロキンの毒性を減らし、その有効性を高める可能性が高い。
BID、1日2回；PO、経口投与あたり。
結論
COVID-19のパンデミックは世界中で数十万人に感染し、数万人が死亡した。時間はこの危機が持つ贅沢ではない。高い死亡率は、制御されていない自然免疫反応と破壊的な炎症によって引き起こされている。
メラトニンは、自然免疫反応の過剰反応と過剰な炎症をネガティブに調整し、適応免疫活動を促進する分子である。さらに、インドールは内因性の分子であり、少量しか産生されないが、その合成は加齢とともに減少する。
これらの所見は、AndersonとReiter（51）およびZhangら（8）によって最近まとめられたものと一緒に、COVID-19患者におけるメラトニンの使用を支持する。
我々は、メラトニンを予防的使用または単独または他の薬剤との組み合わせによる治療を考慮すべきであるというこれらの著者による提案に同意し、患者における使用のための治療アルゴリズムを提案する。
メラトニンは容易に入手可能であり、容易に大量に合成することができ、安価であり、非常に高い安全性プロファイルを持っており、簡単に自己投与することができる。
メラトニン服用者の低い感染陽性率
COVID-19検査陽性のリスク予測を個別化。11,672人の患者からの結果
男性、アフリカ系米国人、高齢患者、はCOVID-19陽性リスクが高かった。肺炎球菌多糖体またはインフルエンザワクチンを服用していた人、またはメラトニン、パロキセチン、カルベジロールを服用していた人で減少した。
カルベジロールは最近、rhoa/rho-キナーゼ経路を介して、肝細胞におけるACE-2誘発性の増殖および収縮を阻害することが明らかになった。
メラトニンによる免疫記憶増強
細菌感染の羊にワクチンの補助剤としてにメラトニン徐放剤を皮下投与。免疫応答を増強し、抗体価の持続時間が長くなった。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X05006407
メラトニン経路の様々なウイルスへ与える作用の概説
- アリール炭化水素受容体は抗ウイルス免疫応答を調節
- 概日リズムは強力な免疫調節因子
- サーチュインは進化的に保存された抗ウイルス剤
- 酪酸塩はHDAC阻害剤でもあり、ウイルス感染関連のエピジェネティックな調節効果がある
メラトニンはインフルエンザとCOVID-19の症状と死亡率を低下させるのに有用であるとするなら線量はいくら？前臨床データから外挿すると、最初のサイトカインストームを抑えるには500 mgほどの高用量が必要になる場合がある。健常者では忍容性良好だが、ウイルス感染患者では明白な調査が必要。
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rmv.2109
せん妄と睡眠障害
COVID-19におけるせん妄および睡眠障害：入院患者におけるメラトニンの役割の可能性？
メラトニンの10mgまでの用量での安全性はICU患者において非常に高いことが示されており、COVID-19の睡眠障害やせん妄の予防・治療に使用すべきである。
具体的な検討が必要であるが、高用量化することで、予後が悪化した患者のサブグループで免疫病理学的経路として出現しているサイトカインストームの影響も軽減される可能性がある。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1389945720301672
メラトニン
メラトニンは、コロナウイルス感染時に細胞の損傷を引き起こす炎症カスケードを特異的に阻害する。メラトニンの抗炎症効果は、高用量のビタミンCによって強化される可能性がある。メラトニンはNLRP3の強力な阻害剤
個人で利用可能なメラトニンのエボラウイルス感染に対する有用性。
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jpi.12186
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3850896/
www.eurekaselect.com/94917/article
サイトカインストームの抑制
メラトニンは、免疫細胞における好気性解糖を逆転させることにより、COVID-19誘導性サイトカインストームを抑制する。メカニズム解析
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590098620300312
メラトニンの産生はすべての生物のほとんどの細胞で行われていると考えられている。これはまた、ヒト肺単球/マクロファージにおいても特に実証されている(1 1)。
マクロファージを含む健康な細胞では、ミトコンドリアでのメラトニン合成は、グルコース代謝物であるピルビン酸がミトコンドリアに入り、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）という酵素によってアセチル-コエンザイム A に代謝されることで維持されている。
アセチル-コエンザイムAは、クエン酸サイクルを供給し、ATP合成をサポートしているが、それはまた、メラトニン合成、アリールアルキルアミンN -アセチルトランスフェラーゼ（AANAT）の速度制限酵素のために必要なc o因子/基質である（図1）。
このように、ミトコンドリアが好気的な解糖を行うと、ミトコンドリア中のピルビン酸がアセチル-コエンザイムAに変換されなくなるが、これはPDCがピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）によって阻害されるためである。
メラトニンの強力な抗酸化および抗炎症活性のために、それは通常、非常に炎症性のサイトカインストームを減少させ、生成されたフリーラジカルを中和することにより、それによって細胞の完全性を維持し、肺の損傷を防止する。
アセチル-コエンザイムAの非存在下では、ミトコンドリアのメラトニンは、炎症反応に対抗するか、または生成された活性酸素種とCOVID -19疾患の主要な徴候の結果として呼吸器ツリーで発生する大規模な損傷を中和するために、もはや役に立つことができない。
重要なのは、内因性メラトニン産生は、特に虚弱な高齢者では年齢とともに著しく減少することである。
これは、高齢者におけるCOVID -19感染症のより深刻な性質と一致している。 好気性解糖は、サイトカインストームを構成する有害分子の合成と放出を確実にするためにATPと生体分子の豊富な供給の必要な高レベルを確保するので、高度に炎症状態の重要な特徴である。
この増加した好気性解糖は、局所的に生成されたメラトニンの不在と相まって、COVID -19疾患で発生する大規模な組織損傷のための最適な環境（完璧な「サイトカインストーム」）を提供している。
上記のデータを考えると、COVID-19感染症を克服するための治療法として、補充的なメラトニンの使用は正当化される。
外因的に投与されたメラトニンは、HIF -1αとmTORの両方を抑制することにより、PDC活性を阻害し、アセチル-コエンザイムA合成を可能にすることにより、好気性解糖を逆転させる。
局所的に生産されたメラトニンの生産を確実にする。機能的に再構築されたミトコンドリアで生成されたメラトニンと非経口メラトニンの組み合わせは、サイトカインストームとその有害な結果を減少させるための強力な武器となり、それによってCOVID -19感染症の兆候を和らげることができる。
炎症や酸化ストレス(またはその両方)を伴う多くの実験モデルにおいて、メラトニンの抗炎症作用と抗酸化作用が肺を損傷から保護することはよく知られている。
さらに、メラトニンはCOVID -19以外のウイルスに対する抗ウイルス作用を持っている。非常に高い安全性のプロファイルに加えて、集合的なデータは、メラトニンがCOVID -19の治療薬として有効であることを示しており、この目的のための使用を推奨する発表された報告書の推奨を支持している。
メラトニンは安価で、非常に広い用量範囲に渡って無毒であり、保存期間が長く、自己投与が可能であり、これは多数の個人が関与している場合には大きな利点となる。
したがって、COVID -19パンデミックを緩和するためにメラトニンを使用することは、実現可能であり、社会的に責任のある措置であると考えられる。
メラトニン欠乏症はCOVID-19のハイリスク患者の統一的な病態メカニズムなのか？
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520306524
メラトニンが好中球の機能を回復させ、機能不全のグルタチオン酸化還元系の中でアポトーシスを防ぐ
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jpi.12676
メラトニンは慢性生物ホルモンであり、酸化還元系を調節することで、がん、動脈硬化、呼吸器疾患、微生物感染症などの人間の病気を調節することができる。メラトニンは、免疫系とコミュニケーションをとり、好中球に影響を与えて感染症や炎症と闘うことで、自然免疫を調節している。
しかし、好中球における酸化還元系の恒常性の維持と活性酸素の発生は、好中球の化学走性、酸化バースト、貪食、好中球細胞外トラップ（NETs）形成の際に重要である。したがって、内因性抗酸化グルタチオン（GSH）酸化還元サイクルは、好中球機能を調節する上で非常に重要である。
自己免疫疾患、神経障害、糖尿病、微生物感染症などの臨床症状の間に好中球の細胞内GSHレベルとグルタチオン還元酵素（GR）活性が低下すると、好中球の機能不全を引き起こす。そのため、メラトニンのような酸化還元調節因子は、GSHとGR活性が欠損した状態で好中球の健康と機能を守ることができるのではないかと仮説を立てた。
我々は、それが活性酸素の生成を減少させることにより、酸化ストレス誘発性アポトーシスから好中球を保護するメラトニンの二重の役割を実証し、対照的に、それは試験管内試験（in vitro）と生体内試験（in vivo）の両方の活性酸素レベルを調節することにより、GSHとGR活性欠乏好中球における貪食、脱顆粒とNETosisのような好中球の機能を復元する。
メラトニンは、GSH レドックス系、特に GR 活性を活性化することにより、LPS 誘導好中球機能障害を緩和する。以上の結果から、メラトニンは好中球機能を回復させることで、慢性疾患下での免疫機能障害やウイルスを含む微生物感染症の治療の補助療法として利用できる可能性があることが示唆された。
さらに、メラトニンは、現在のCOVID-19のような前例のないパンデミックと戦うための免疫系ブースターとして有望である可能性がある。しかし、メラトニンの臨床応用にはさらなる研究が必要である。