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フライパンから火の中へ？ COVID-19のADEのためのデューデリジェンスが保証されている。
Out of the frying pan and into the fire? Due diligence warranted for ADE in COVID-19
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7311339/
Antibody-dependent enhancement (ADE)
要旨
抗体依存性増強（ADE）は、デングウイルスの再感染に一般的に関連する非定型免疫パラドックスである。しかし、様々な研究モデルでは、Coronaviridaeを含む他のウイルスファミリーでこの現象が実証されている。
最近、SARS-CoV-2におけるADEは、重篤な臨床症状を説明する1つの仮説として浮上してきた。SARS-CoV-2がADEによって増強されているかどうかは不明であり，この現象がパンデミックに起因するものではないとの批判を集めてきた．したがって、SARS-CoV-2ワクチン開発におけるADEの批判的評価は、世界的な後退と国民の信頼の低下を避けるために不可欠である。
SARS-CoV-2感染の抗体依存性亢進（ADE）は、最近、COVID-19に関連する重篤な臨床症状を説明するための1つの仮説として浮上してきた［[1], [2], [3], [4]］。簡単に言えば、ADEは免疫学的現象であり、それによってウイルスに対する以前の免疫反応が、その後の類似感染に対して個人の感受性をより高めることができる [5]。
ウイルスの認識とクリアランスよりもむしろ、非中和レベルでのウイルス特異的抗体の先行開発は、ウイルスの取り込みを促進し、複製を促進することができる；細胞内の自然免疫センサー、またはパターン認識受容体を回避する可能性のある免疫回避戦略である[6,7]。
病理に寄与する ADE は、抗体依存性の補体活性化によって駆動され、有意に増強されたウイルス複製の存在下で [8] または非存在下でのウイルス媒介疾患の悪化をもたらす [9,10]。
ADEはフラビウイルスで広く研究されており、デングウイルス（DENV）出血熱およびDENVショック症候群の症例の90%と関連している[11]。ADEは、DENVの血清交差反応性を介してラテンアメリカのジカウイルス（ZIKV）のパンデミックの重症化に寄与したと考えられている[12,13]。
さらに、日本脳炎ウイルス血清で受動的に免疫したマウスでは、マレーバレー脳炎ウイルスの生体内試験（in vivo）でのADEが実証されている[14]。
しかしながら、COVID-19のADEの示唆は、ほとんど証拠がなく、動物モデルでの頑健な実証がないために、正当な批判を集めてきたが、コロナウイルスの試験管内試験（in vitro）での証拠は、ディッシュ内で継続的かつ包括的な自然免疫および適応免疫が存在しない場合には、疾患病理を示すものではないからである[15]。
これはもちろん、すべての試験管内試験（in vitro）研究にまたがる合理的で適切な懸念である。しかし、試験管内試験（in vitro）研究は動物モデルの基本的な前提条件であり、倫理的なチェックポイントでもある。実際、アルボウイルスにおけるADEを探求する細胞培養実験がなければ、ADEに寄与する基本的な分子間相互作用の重要な理解を欠くことになるだろう。
さらに、ADEの生体内試験（in vivo）での証拠はフラビウイルスに限定されず、コロナウイルスの動物モデルでも実証されている。ニュージーランドの白ウサギでは、MERS-CoVの一次経鼻感染に曝露された場合、中和抗体を欠き、再感染から保護されず、肺の炎症が増強されていた [16]。研究者らは、中和抗体の発現に失敗したMERS-CoVに感染した人は、重度の肺疾患のリスクが高い可能性があると結論づけた。
コロナウイルスによって引き起こされる病気であるネコ感染性腹膜炎もまた、堅牢なレベルの保護抗体の誘導に失敗したワクチンによって増強されている[[17], [18], [19]。SARS-CoVのADEもまた、新規のFcγRII依存性およびACE2非依存性の細胞侵入機構を介して記述されている[20]。
著者らは、SARS-CoVに対する候補となるヒトワクチンの安全性評価において、このことが懸念材料となっていると述べている。このことはまた、ADEが必ずしも疾患病理を示すものではないことを示しているが、免疫不全の人には懸念を抱かせるものである。
また、動物モデルでのしっかりとした実証がない場合のADEの不適切な帰属についても懸念を抱くべきであり、最近Sharmaが「ADEをCOVID-19に帰属させるのは早すぎる」[15]で明確に述べているように、これはあらゆるSARSワクチンの開発および/または使用を確実に妨げる可能性がある。
しかしながら、二重不活化SARS-CoVワクチンはまた、高齢のマウスでは不完全な保護を提供し、好酸球性プロ炎症性肺反応の増加を誘発することが示されている[21]。人口統計学的に安全性を批判的に評価することの重要性を明確に示している。
予防接種は、間違いなく文明の歴史の中で最大の医学的進歩である。
COVID-19パンデミックに直面した場合、堅牢なSARS-CoV-2特異的中和抗体を誘発するワクチンは、COVID-19関連の死亡を最小限に抑え、集団免疫を作り出す最も効果的な方法となるであろう。
我々は、動物モデルでの頑健な実証がない場合のADEの不適切な帰属が、SARS-CoV-2に対する有効なワクチンの開発および実施の進展を遅らせることは間違いないという点で、Sharma [15]と同意する。
しかしながら、我々は、基本的な細胞および分子メカニズムは試験管内試験（in vitro）研究によって確認されており、COVID-19についての我々の理解には無関係と考えるべきではなく、適切に、そして文脈の中で活用すべきであることに注意している。
COVID-19ワクチンからADEが疑われる理由がある場合は、早急なワクチン展開のために不合理な高揚感を抱くのではなく、批判的な目で見られるべきである。DENVに対する最初の生ワクチンであるDengvaxiaは、以前に感染したDENVの子供たちを保護することが示されたが、DENVに感染していない人は病気のリスクを負うことになった[22,23]。
このことは後にワクチンの躊躇と、デングバクシアが投与された地域の公衆衛生に対する信頼の欠如をもたらした[[24], [25], [26]]。明らかに、結果としての健康への影響を十分に理解する時間がないままワクチンを投与することは、現在のパンデミックにさらに大きな世界的な後退をもたらすことになる[27]。
全世界がナイフの端に座って解決に向けて科学者たちの競争を見ているように、最適でないCOVID-19ワクチンを投与することは、科学的追求と公衆衛生[24,25,27]に対する国民の信頼の低下に大きく貢献し、世界中の予防接種プログラムの完全性と成功を危うくするであろう。
他の研究者が示唆しているように[28,29]、SARS-CoV-2ワクチンの安全性を評価する際には、ADEを十分に考慮すべきである。
抗原原罪による抗体依存性増強とSARSの発症
Antibody Dependent Enhancement Due to Original Antigenic Sin and the Development of SARS
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7291596/
要旨
ヒトコロナウイルス（HCoV）は、世界中で呼吸器感染症の最も一般的な原因の一つである。SARS-CoV-2パンデミックの進展において、これまでに観察された2つの現象は、さらに注目に値するものである。
第一に、小児における感染症の臨床症状が相対的に見られないこと、
第二に、特定の患者においてIgGが早期に出現することである。
免疫系生理学の観点からは、このような特異的IgGの早期上昇は、二次免疫反応において、交差反応性抗原への記憶が存在する場合、通常はコロナウイルスへの初期感染によるものであると予想される。
実際には、免疫系がすでに知っていることに反応するのは典型的なことであり、これは密接に関連したウイルスとの多くの感染で観察されてきた現象であり、「抗原原罪」と呼ばれている。
そこで問題となるのは、このような交差反応性抗体が新しいウイルスに対して防御的であるかどうかということである。最悪のシナリオは、関連するコロナウイルスに対する交差反応性メモリー抗体が、非保護性であるばかりでなく、感染や臨床経過を増強する場合である。このような抗体依存性増強（ADE）現象は、すでにいくつかのウイルス感染症で報告されている。
したがって、COVID-19の経過中にSARS-CoV-2に対するIgGの発現は、ウイルスのクリアランスおよびウイルスに対する保護の発現の単純な徴候ではないかもしれない。逆に、以前の感染からの関連コロナウイルス株との交差反応のために、特定の患者では、IgGがADEによる臨床的な進行を増強する可能性がある。
患者のコロナウイルス感染歴は、現在のSARS-CoV-2感染症の発症に重要であるかもしれない。さらに，COVID-19の患者を治療する際には注意が必要である。
キーワード：抗体依存性増強（ADE）、受容体結合タンパク質、抗原性シン、保護IgG、交差反応性、COVID-19、SARS-CoV-2、スパイクプロテイン
ヒトコロナウイルス（hCoV）は、世界中で呼吸器感染症の最も一般的な原因の一つである。コロナウイルスに感染しても、通常、生命を脅かすような事態になることはほとんどないため、特に不穏な思いをすることはない。現在のところ、ヒトには4つの固有のコロナウイルス株が流通している（229E, HKU1, NL63, OC43）。SARS-CoV-2は、死亡者数が多いという点で異なるようである。特に1つ以上の併存疾患を持つ高齢者では、COVID-19の重篤な経過をたどっている。
SARS-CoV-2パンデミックの進展においてこれまでに観察された2つの現象は、さらなる注意を払うに値する。
第一に、小児における感染の臨床症状の相対的な欠如(1, 2)、あるいは逆に、感染者における年齢に依存した臨床合併症の増加が、併存疾患のみに起因するのか、あるいは関連するコロナウイルスへの過去の曝露のような他のメカニズムに加えて何らかの原因があるのかという疑問である。
第二の点は、特定の患者において特異的IgGが早期に出現することである(3,4)。この観察では、26人の患者のうち10人の患者で核タンパク質とSARS-CoV-2のスパイクタンパク質からのペプチドに対するIgGがIgMよりも早く血清化され、9人の患者ではIgGとIgMの同期的な変換が観察されたのに対し、7人の患者ではIgMのみがIgGよりも早く血清化されており、一次免疫反応では通常期待されるであろう（3）。
小規模な研究では、9人の患者のうち3人がIgMよりも早いIgG反応を示し、3人の患者はIgMとの併用反応を示した(4)。免疫系生理学の観点からは、二次免疫反応において、交差反応性抗原に対する記憶が存在する場合、通常はコロナウイルスの初期感染からIgGの早期上昇が期待される。
しかし、ヌクレオカプシドタンパクに対する抗体のみを測定した別の研究では、IgMと比較してIgGの早期出現は観察されなかった(5)が、これは交差反応性免疫メモリーがスパイクタンパクに限定されていることを示しているかもしれない。この問題を明らかにするためには、さらなる研究が必要であろう。
通常、小児は生涯の早い時期に感染症にかかりやすく、その後、免疫系は成人と同等の免疫系になるまで着実に発達していく。しかし、SARS-CoV-2の場合は異なり、子どもは大人に比べて重症化する可能性が低い。
これは、子どもの方が成人に比べて生涯にコロナウイルス感染を繰り返す可能性が低いからであろうか？2009年に香港でHCoV-HKU1などのパンデミック株に関する研究が行われたが、クイーン・メアリー病院に通院し、臨床的に活発な呼吸器感染症がないことが判明した709人の患者のうち、成人の20%までが血清学的に陽性であったのに対し、10歳未満の子供は陽性ではなかった(6)。
免疫系が脳のように、すでに知っていることに反応するのは典型的なことで、これは密接に関連したウイルスによる多くの感染症で観察されてきた現象で、「抗原原罪」と呼ばれている。
この現象は、最初にインフルエンザについて記述された(7-9)。この現象は、特にワクチン接種において重要な役割を果たしている。1回目の感染や予防接種で抗体が作られる抗原にもよるが、2回目のインフルエンザの異なる抗原での予防接種では、免疫系は古い抗原に対する抗体をブーストしているだけで、新しい抗原を認識していない。
したがって、新たな特異的防御が構築されず、その結果、患者は新しいウイルスから保護されない。抗原距離に基づく数学的モデルが開発された(10)が、これはインフルエンザに対する繰り返し接種の効果と一次予防接種の効果の比を予測するものである(11)。免疫学的記憶は脳と同様に連想的であるという基本的な性質を持っているようである(12, 13)。
そこで問題となるのは、このような交差反応性抗体が新しいウイルスに対して保護的であるかどうかということである。したがって、興味深い発見は、SARS-CoV-2とSARS-CoVの感染では、スパイクタンパク質に結合する抗体の交差反応性が一般的に見られることであり、これはスパイク内の保存された抗原に対する抗体が一般的であることを示している。
しかし、ウイルス種間の交差中和はまれである(14)。もちろん、SARS-CoV-2抗体のこのような交差反応性が他のヒト固有のコロナウイルスにも関与するかどうかを知ることは重要であろう。SARS-CoV-2とhCoVとの交差反応性は報告されているが(15)、SARS-CoV-2と常在性のhCoVとの交差反応性を調べる研究が必要である。
SARS-CoV-2の細胞侵入は、スパイク領域の受容体結合タンパク質（RBD）とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）結合細胞受容体との相互作用によって起こる（16）。中和の質は、SARS-CoVについて示されているように、宿主標的細胞上のACE2受容体とRBD部位での結合のための抗体の競争に依存する(17)。
SARS-CoV-2感染によって誘導されたヒト中和抗体に関する最近の研究では、感染者由来のモノクローナルSARS-CoV-2抗体は、SARS-CoVまたはMERS-CoVのRBDと交差反応しないことが明らかになった。感染者の抗体を含む血漿にもこのような交差反応性は見られないであった（18）。
しかし、血漿中の抗体はSARS-CoVやMERS-CoVのスパイクの抗原と交差反応し、ウイルスの中和には至らなかった。どうやら、RBDに対する中和抗体反応はコロナウイルス種に特異的で、RBDの外側の領域に対する抗体は交差反応性を示するが、2回目の感染ではウイルス種を中和することはなかった(18)。
したがって、COVID-19患者(3)で観察されているような初期のIgG反応が保護的であるかどうかについての研究が残っている。もし交差反応性IgGが防御的でないとすれば、IgGがウイルスに対する主な免疫反応である場合には、感染の再発が観察されると予想される。実際、SARS-CoV-2 RNA陽性の再発が時折報告されているが、患者のIgGの状態は報告されていない(19, 20)。
そこで、非保護抗体が感染症の臨床経過を悪化させるのではないかという疑問が生じている。Wangらは、スパイク糖タンパク質の異なるエピトープに対する抗体が、ベロE6細胞株およびマカクの生体内でのSARS-CoV感染を保護または増強することを示した。S597-603およびS604-625のエピトープに対して産生された抗体は、マカクの肺障害を強く悪化させた。
470人のCOVID患者のうち64%の血清にスパイク糖タンパク質のこの領域に結合する抗体が含まれていた(21)。同様の所見は、4種類のSARS-CoVワクチンを接種したマウスモデルでも報告されており、ワクチン接種後のウイルスチャレンジ後のウイルス負荷は対照と比較して低かったが、すべてのマウスで肺に好酸球浸潤を伴う病理組織学的変化が見られ、ワクチンを接種していない対照には見られなかった(22)。
回復期IgGの保護性の問題は、COVID-19の受動的抗体治療のための回復期血清のオプションを使用する努力にとって、もちろん非常に重要です(23、24)。実際、回復期患者の血漿注入を使用したMERS患者の小規模な治療試験では、4つのドナープラズマのうち半分しかウイルスを中和することができないであった(25)。
したがって、SARS2-CoV-2に対する中和抗体の高力価と非特異的抗スパイク抗体の低力価を含む高度に精製されたIgG製剤を製造することは、回復期の血清を使用するよりも推奨されるであろう：それらはより安全であり、ウイルスを排除するためのより高い活性を有するであろう。
最悪のシナリオは、関連するコロナウイルスに対する交差反応性メモリー抗体が、非防御的であるだけでなく、感染や臨床的な進行を促進する場合である。このような抗体依存性増強（ADE）現象は、すでにいくつかのウイルス感染症で報告されている（26）。
呼吸器同期型ウイルス（RSV）に対するワクチン開発の過程で、ワクチンを接種した子供の80%がRSVへの感染中に入院を必要とし、2人の子供が死亡したのに対し、重症化したのはコントロールの5%だけであったことが示されている（27）。
ADEはコロナウイルス感染症でも起こることが観察されている。SARS-CoVスパイク糖タンパク質に対して産生される抗体は、FcγRII受容体へのウイルスの結合を増加させ、したがって宿主細胞による取り込みを増加させる(28、29)。RBD-ACE2を介した通常のウイルスの侵入は、SARS-CoV感受性細胞ではエンドソーム/リソソソーム経路につながるが、FcγRII抗体結合部位を介した侵入はそうではなく、ADEにつながる可能性がある(30)。
興味深いことに、保護のためにネココロナウイルススパイク蛋白質を免疫した猫では、コロナウイルス感染後に ADE を示すことが観察されている(31, 32)。感染に対する交差反応性記憶抗体の役割が強化されていることも、一部の患者では潜伏期間が比較的長い理由かもしれない。587例を対象とした研究では、6.6%（n = 39）が14日以上の潜伏期間を有していた（33）。臨床的には交差反応性メモリーIgGが発現した後にしか感染しないのではないであろうか？
COVID-19における可能性のあるADEの正確な病原性メカニズムはまだ知られていない。一つの説明としては、上述したようにFcγRIIを介したウイルス侵入の亢進であろう。別のメカニズムとしては、感染した細胞によって発現した核タンパク質を認識する抗体(34)が、抗体を媒介とした細胞溶解や、補体、マクロファージ、樹状細胞の局所的な連続的な活性化を伴う免疫複合体の形成を引き起こし、IL-6を産生することが考えられる(35)。それにより、免疫複合体は、重度のCOVID-19に典型的なサイトカインストームの発生に寄与するであろう(36)。
ADE仮説は、COVID-19患者におけるウイルス動態と抗体反応に関する研究の結果(5)によってさらに支持されており、その結果、より強い抗体反応がウイルスクリアランスの遅延と疾患の重症度の増加と関連していることが明らかになっている。
強いIgG反応（カットオフ値の2倍以上）を示した患者では、IgG発現後7日目のウイルスクリアランスは9%にとどまったが、弱いIgG反応を示した患者では57%のウイルスクリアランスを示した。さらに、IgG反応の早期化、IgMとの同時発現、およびIgG抗体価の上昇は、疾患の重症度の上昇と関連していることが明らかになった（5）。
ワクチンの開発や中和抗体の治療への使用のための抗原を設計できるように、他のコロナウイルスのベースライン血清検査とCOVID-19の疾患経過との関係を研究する必要がある。したがって、重症化した患者と軽症化した患者の間で、SARS-CoV-2に対する抗体反応が時間の経過とともにどのように発達するかを知る必要がある。
これらの疑問は、最近報告されたように、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、その他の一般的なヒトコロナ株、およびその他の一般的な呼吸器ウイルスの重要な抗原を含むマイクロアレイアッセイシステムを用いて解決することができる(37)。このような知識に基づいて、ADEを誘発しやすいペプチドやエピトープを含まない安全で効果的なワクチンを開発することができる(21)。
最初の観察に戻るが、小児における感染の臨床症状が相対的にないこと(1, 2)は、小児が初期のコロナウイルス感染に対する免疫記憶をまだ持っていないこと(6)と、それゆえにADEが効果を発揮しないことを説明することができる。近縁のコロナウイルスとの早期対決がないことも、おそらく軽度または臨床症状がないために、文書化されていない感染の相対的な頻度が高い理由かもしれない(38)。
議論されている抗原原罪の現象は、適応免疫系に関連している。しかし、自然免疫系もまた、感染症やワクチン接種によって誘導された記憶を持っているようで、それが後の感染症に対する免疫反応を形成するメカニズムであり、これは訓練された免疫と呼ばれている[レビューは(39)を参照]。
COVID-19に関連しているかもしれない顕著な例は、いくつかのタイプの感染症、さらには癌に対する保護効果を有すると記載されているバチルス・カルメットゲリン（BCG）によるワクチン接種の結果である(39)。COVID-19との関連は、最近報告された普遍的なBCGワクチン接種政策とCOVID-19に対する罹患率および死亡率の減少との間の相関関係である可能性がある(40-42)。
結論として、COVID-19の過程でSARS-CoV-2に対するIgGの発現は、ウイルスのクリアランスとウイルスに対する保護の発達の単純な徴候ではないかもしれない。それどころか、以前の感染からの関連コロナウイルス株との交差反応により、患者のコロナウイルス感染歴が、現在のSARS-CoV-2感染の重症度に重要な影響を及ぼす可能性がある。さらに、回復期の血清を持つCOVID-19患者を治療する際には注意が必要である。
コロナウイルスワクチンの開発者は抗体の誤作動を警戒している
Coronavirus vaccine developers wary of errant antibodies
www.nature.com/articles/d41587-020-00016-w
COVID-19ワクチンは、ウイルスが宿主細胞に侵入して病気を悪化させる抗体依存性増強を引き起こす可能性があることが懸念されている。
5月下旬、CanSino Biologics社はスパイクタンパクを発現するCOVID-19ワクチンの最初のデータを発表した。このワクチンは多くの患者で中和抗体を産生し、安全性が確認されたが、同社はこの分野の他の企業と同様に、抗体依存性増強（ADE）として知られる危険な現象に警戒している。」5月にCOVID-19ワクチン試験を開始したNovavax社のR&D担当プレジデントであるGregory Glenn氏は、次のように述べている。しかし、「慎重になりすぎてはいけない。人が死んでいる。だからここでは積極的に取り組む必要がある」と述べている。
SARS-CoV-2に対する抗体を生成するワクチンは、ウイルスを中和せずにウイルスに結合する可能性があるという理論的な懸念が高まっている。この場合、中和されていない抗体は、細胞内へのウイルスの侵入やウイルスの複製を強化し、ADEというよくわからない現象を通じて、保護を提供する代わりに感染を悪化させる可能性がある。ADEは「真の懸念である」と、徹底した安全性調査をアドバイスするBiologics Consultingのシニアコンサルタントであるウイルス学者のKevin Gilligan氏は言う。」銃が飛び跳ねられ、病気を増強するワクチンが広く配布された場合、それは実際には全くワクチン接種をしないよりも悪いだろうからです。」
SARS-CoV-2に対するADEワクチンのリスクの程度は不明である。
ワクチン接種後、SARS-CoV-2ウイルスを結合する抗体は、まだそれを中和するために失敗する可能性があり、さらには感染を促進する可能性がある.Reprinted with permission from A. Iwasaki and Y. Yang, Nat. Rev. Immunol. 20, 339–341 (2020).
「それを見てほとんどの専門家は、潜在的なリスクを認めるが、今、人間のそれのための説得力のある証拠を見ていない、」ジェームズ-クロウ、バンダービルトワクチンセンターのディレクターは言う。いくつかのビュー コロナウイルス ADE 実験室現象として、少なくともこれまでのところ。「理論的な可能性 として[ADE] がある、」ラフィ ・ アーメド、エモリー ワクチン センターのディレクターは言う。より困難な問題は、この懸念と前進とのバランスをどうとるかということである。簡単な答えはない。
ADEは1977年に、当時ハワイ大学にいたウイルス学者のスコット・ハルステッドによって最初に記述された。Halstead氏は、「血清型」として知られる4つの関連するが抗原的に異なるウイルスによって引き起こされるデング熱を研究した。Halstead氏は、以前にある血清型に感染した動物は、全く感染しなかった場合よりも、異なる血清型に再感染した場合の方が、より悪い結果になることを指摘した。彼は、この現象の原因が抗体であることを発見した。抗体はウイルスを中和するのではなく、試験管内試験（in vitro）での宿主細胞へのウイルスの侵入を促進したのである。中和しない抗体は、おそらく、感染性デングウイルスが受容性のある食細胞の内部に入るための特異的な分子の『乗り』を提供しているのではないかと思われる」。
Halstead氏の推測は、フラビウイルスであるデングウイルスだけでなく、コロナウイルスを含む他のウイルスについても、細胞培養実験で正しいことが後に証明された。コロナウイルスは、そのスパイクタンパク質を使って宿主の受容体に結合し、気道細胞に感染する。しかし、免疫細胞、典型的にはマクロファージにも感染する。抗スパイク抗体は、理想的には、受容体へのスパイク結合をブロックするか、ウイルスと細胞との融合を防ぐことによって、ウイルスを結合させ、中和する。しかし、抗体がウイルスに非生産的に結合するためにこれを行うことができない場合、これらの非中和抗体は、代わりに、抗体の基部にあるFc領域を使用して、宿主マクロファージのFc受容体にラッチし、少なくとも試験管内試験（in vitro）では、ウイルスをこれらの宿主細胞内に運び込むことができる。一旦内部に入ると、ウイルスは複製し、その後出口に出て、隣接する細胞や組織に感染をさらに広げる。
ウイルスを中和することなくウイルスを結合する質の悪い抗体は、ワクチン候補が失敗する理由の一つであり、理論的には、ウイルスを宿主細胞に運ぶADEを引き起こす可能性もある。
SARS-CoV-2はマクロファージに感染することができるか？「アイオワ大学のコロナウイルスの専門家であるスタン・パールマンは、「わからない」と答える。」とアイオワ大学コロナウイルス専門家のスタン・パールマン氏は答える。ウイルスは試験管内試験（in vitro）でマクロファージに感染することができるが、それは必ずしも生体内試験（in vivo）のヒト生物学には当てはまらない。」組織培養細胞では、適切な細胞、適切な量の抗体、適切なウイルスを組み合わせれば、ほとんどのウイルスをこのような状態にすることができる。しかし、それは人工的なものなので、実際には意味がない。」
COVID-19ワクチンがADEを引き起こし、感染を促進するリスクは「完全に理論的なものである」とNovavaxのGlenn氏は言う。「それは実験室で観察された動物現象である。しかし、RSVでは実際に臨床的な出来事である。」 1960年代のワクチン試験では、RSV（呼吸器合胞体ウイルス、パラミクソビル科のRNAウイルス）に対する免疫を受けた乳幼児の80%が入院し、2人の子供が死亡した。対照群で入院を必要としたのはわずか5%であった。ワクチン接種された子供たちは、TH2（炎症性）T細胞反応もおそらく寄与しているが、悲劇的な結果にADEを暗示する非中和抗体の高い力価を持ってった。
それ以来、動物でのいくつかのワクチン研究だけでなく、ワクチンを接種した人がより悪い結果を得たヒトの試験では、ADEが働いていることを示唆している。しかし、決定的な証拠が不足している。「私たちは、それらがADEによるものではないとは言えませんが、それらがあったという証拠はない。」とアーメッドは言う。「免疫反応が損傷を引き起こす他の多くの方法がある。」
コロナウイルスワクチンについては、ADEの話は同様に決定的ではない。ネコのコロナウイルスに対するスパイク蛋白質でワクチンを接種した猫は、ワクチンを接種していない猫よりもはるかに速く死亡し、ADEを暗示して、より多くの抗スパイク抗体を運んだ。しかし、SARS-CoV-1に対してワクチンを接種したマカクは、強化された感染や病気を示さなかった。
ヒトでは、以前のコロナウイルスに対するワクチンの限られたデータは、ADEを示さなかった。密接に関連したSARS-CoV-1に対する2つのワクチンは、初期の試験では安全であると思われた。マカクのMERSコロナウイルスに対するDNAワクチンは、8匹のサルすべてを感染症状から保護し、そのMERSワクチンは2016年の第1相ヒト試験で良好な忍容性を示した。MERSワクチンの共同開発者デビッド・ワイナー、ウィスター研究所のワクチン＆免疫療法センター長は、イノビオ・ファーマシューティカルズが4月上旬にヒト試験に持ち込んだ非常に似たCOVID-19ワクチンを共同開発した。
「私たちはそれを見ていない [ADE] インフルエンザと、私たちが持っている他の多くのワクチンでそれを見ることはない、」 Ahmed は言う。「完全に否定すべきではないが、ワクチン学の広い世界を見れば、これは見られていない。」 しかし、ギリガンによると、いくつかの初期のSARSやMERSワクチン候補は、ADEの兆候のために前進しないであった。
ADE はモノクローナル抗体 (mAbs) も、少なくとも理論的には、ウイルスを中和することに失敗する mAbs も細胞へのウイルスの侵入を促進する可能性があるので懸念である。多くの企業が、COVID-19の予防または治療のためのこのようなmAbsに取り組んでいる。例えば、アストラゼネカはヴァンダービルト大学と提携している。ヴァンダービルト大学は、療養者から回収したB細胞からウイルス中和抗体を同定し、発現させ、評価している。アストラゼネカは、最良のものを臨床試験に進める。
ADEはmAbの議論の一部である。」それについての明らかな疫学的証拠はまだ多くはない。」とVanderbiltのCroweは言う。それにもかかわらず、彼は、「我々はこれに対処するだろう。」と言う。Crowe のグループは、そのモノクローナル抗体は、その Fc 領域が不活性化されている抗体と比較してマクロファージにウイルスを配信することができるかどうかを見て ADE をテストする。(Fcを欠いた抗体は、マクロファージのFc受容体と結合することができないため、ADEを引き起こすことはできない。それがいくつかの企業がFc領域をノックアウトしたmAbsを進めている理由です)。それでも、「動物モデルは非常に不十分な今、それは [ADE] が一般的か珍しいかどうかを証明することは非常に難しいだろう」と Crowe は言う。
mAbsの場合、リスクはおそらく低い。」あなたはすでにそれを高度に中和抗体として特徴づけている。」とAhmedは言う。現在進行中の対症療法抗体の受動免疫試験では、ADEのリスクがあるかもしれない、とAhmedは言う。」しかし、私は、最適でない反応を誘発する可能性のあるワクチンよりも、そのことの方が気になる。」
ワクチン会社はADEを十分に認識している。「すべてのグループがこのことを議論していた、誰もが同じページにあり、誰もが安全な[COVID-19]ワクチンを望んでいる」とWeinerは言う。イノビオは霊長類での安全性を示した後、臨床試験に進み、そのMERSワクチンの強力なヒトの安全性の記録に安心している。しかし、ワクチン試験は「通常の前臨床試験の安全性や毒性に関するデータがないまま承認されている」とギリガン氏は言う。
緊急性を考えると、米国食品医薬品局と欧州医薬品庁は、臨床試験への参入にゴーサインを出すしかないかもしれない。Novavax社は5月下旬に、サポニンをベースとしたアジュバントを添加した安定したプレフュージョンSARS-CoV-2スパイクプロテイン三量体ナノ粒子ワクチンの第1/2相試験を開始した。同社はウイルスワクチンの経験が豊富であり、ナノ粒子インフルエンザワクチンは最近、第3相エンドポイントを達成したばかりである。SARS-CoV-2ウイルスは「新しい領域ではない」とグレンは言う、Novavaxと他のワクチン会社は、抗体がスパイク蛋白質受容体の結合をブロックすることができるかどうか、またはウイルスを中和することができるかどうかをアッセイすることができる、またはその両方、感染を防ぐべきであることを追加する。
そして、ADE？「一つはそれに対処しなければならない。」とグレンは言うが、ADEは理論上のCOVID-19ワクチンのリスクに過ぎないと彼は指摘している。」それは動物実験からの仮説である。」私はそれを真摯に受け止め、動物実験を行い、増強がないことを示し、試験中にモニタリングを行うことが今後の道だと考えている。私の考えでは、この問題のせいで何百万人もの命を救うワクチンの開発から遠ざかるわけにはいきない。
しかし、EpiVaxのCEOであるAnne De Groot氏は、よりニュアンスのあるアプローチを主張している。EpiVax社は、計算ツールを使ってウイルスのT細胞エピトープを選択し、T細胞指向のワクチンを開発している。同社はSARS-CoV-2の配列を発見したが、これはT細胞受容体にヒトに見えるものである。
これはどのワクチンにとっても問題となりうる。「T細胞は、[コロナウイルス]スパイクがヒトであると考えているため、それほど強く反応しないか、あるいはその配列が調節性T細胞応答を引き起こす可能性がある。」とDe Groot氏は言う。そのようなT細胞は有益な抗体産生を妨害することができ、「あなたは中和抗体を取得しない、あなたは実際に潜在的に感染を強化する抗体の種類を取得する。」 言い換えれば、ADEが霊長類でワクチンの安全性を示したからといって、ヒトでの安全性が保証されるわけではない、とDe Grootは指摘している。
他のワクチンメーカーはまた、エピトープ特異的な応答ではないが、彼らのワクチンに強力なT細胞応答を構築している。そのようなT細胞は、病気を増強する抗体の存在下でも、感染した細胞をクリアするので、ある程度ADEに対処する。しかし、ADEを防ぐために、De Grootはまた、ほとんどのワクチンメーカーが行っていない調節性T細胞の刺激に関与するエピトープを除去することを主張している。EpiVaxのパートナーであるEntos PharmaceuticalsとImmunomic Therapeuticsは、そのようなT細胞エピトープ特異的なCOVID-19ワクチンを開発している。
今のところ、ADEのリスクは理論的なもののままである。「現段階では、世界が必要としているのは、効果的なワクチンである。」とAhmed氏は言う。「優先順位は、中和抗体を得るか、ワクチンで適度に良いT細胞反応を得るか、だと思う。そして、できるだけ早くワクチンの開発を進めなければならないと思う。」
SARS-CoV-2の抗体依存性亢進の可能性に関する一考察
www.nature.com/articles/s41586-020-2538-8
抗体依存性疾患の増強（ADE）の可能性は、ワクチンや抗体治療法の開発において一般的な懸念事項である。
疾患のADEのリスクに関連する観察は、SARS-CoV-2パンデミックのこの重要な時点で慎重に検討する必要がある。
現在のところ、抗体、T細胞、または内因性宿主反応のいずれによるものであっても、重度のウイルス感染と免疫増強疾患を区別する臨床所見、免疫学的アッセイ、またはバイオマーカーは知られていない。
試験管内試験（in vitro）システムや動物モデルでは、疾患のADEのリスクを予測することはできないが、その理由の一部は、抗体が媒介する保護機構と潜在的に有害となる機構が同じであるためであり、動物モデルの設計は、抗ウイルス宿主応答がどのように人に有害となるかを理解することに依存している。
私たちの知識の不足がもたらす意味は2つある。
第一に、SARS-CoV-2に対する防御免疫の臨床的相関関係を定義するための包括的な研究が緊急に必要である。
第二に、どのウイルスが原因物質であるかにかかわらず、ワクチン接種または抗体による治療のいずれかの後に疾患のADEを確実に予測することができないため、COVID-19疾患に対する免疫介入が前進するにつれて、ヒトにおける安全性の慎重な分析に依存することが不可欠になるだろう。