mRNA-LNPワクチン – 良いもの、悪いもの、そして醜いもの？
The mRNA-LNP vaccines – the good, the bad and the ugly?

耐性反応

オミクロン感染に対する予防効果は、ブースター接種後1カ月を経過するまでに徐々に低下し、7カ月目以降は、一次接種のみの人に比べてブースター接種者の感染率が高いという観察結果がある(119)、や、COVID-19の罹患率は予防注射の回数とともに増加し(100–102)、免疫反応性は低下し(97)、ウイルスは再活性化し(110,112)、がん患者は再発したり、新たながんが発生したりする(114–117,120)ことから、mRNA-LNPプラットフォームに暴露されると、人々や特定の人々が半免疫不全／免疫抑制状態になることを示しているようだ。これと同様に、マウスの研究では、mRNA-LNPやLNPに一度だけさらされただけでも、適応免疫応答が阻害され、自然免疫の体力が遺伝的に変化することが示されている(99)。1回だけの暴露で、その後のインフルエンザ感染に対する感受性は低下したが、マウスは全身性酵母感染に対する抵抗性が著しく低下した。敗血症(121)、院内感染(113、122)、ある種の真菌感染症(123–126)の発生率の増加が、mRNA-LNPプラットフォームやCOVID-19への膨大な曝露、あるいはその他のパンデミック関連対策と関係があるかどうかは、まだ解明されていない。

LNPのイオン化可能脂質は合成で、生体内での半減期は20-30日と推定されている(5)。従って、これらのワクチンに暴露されると、早期に高レベルの炎症が起こり、その後、長期間にわたって低レベルの慢性炎症が続く可能性がある。慢性炎症は免疫系の非応答性やアネルギーにつながる可能性があり(127)、このため、このプラットフォームに関連して報告されたウイルスの再活性化や感染症感受性の上昇の一因となる可能性がある。さらに、上記で示したように、予想に反して、スパイクmRNAはmRNAワクチン接種後数ヶ月間無傷のままであり、スパイクプロテインの長期発現が可能であることを示唆する証拠がある。これは、数ヶ月間持続する胚中心の存在と相関する。抗原による継続的な刺激は、異常なT細胞およびB細胞応答を引き起こす可能性がある。連続的な抗原暴露は、最近mRNAワクチンを3回接種した人の約半数で観察されたIgG4へのアイソタイプ転換を促進するかもしれないが、アデノウイルスワクチンでは観察されなかった(128,129)。SARS-CoV-2の自然感染に事前に暴露されると、mRNAワクチンによるIgG4スイッチの誘導が阻止されたことから(130)、免疫系の最初のプライミングが、その後の体液性免疫に影響を与え、決定することが示された。IgG4は一般に抗炎症性であり、オプソニン化、補体固定化、抗体依存性細胞毒性をあまり促進しないことが知られている。しかし、自己免疫疾患である尋常性天疱瘡や重症筋無力症の一部では病原性を示すこともある(131)。IgG4関連疾患は、癌全体のリスクも高いようである(132)。IgG4産生B細胞の誘導は、多量のIL-10産生を特徴とするT濾胞ヘルパー（Tfh）細胞のサブセットからの助力に依存している(133)。これらのIL-10産生Tfh細胞は、持続的抗原刺激の存在下で産生され、最初に慢性ウイルス感染で同定され(133)、後にIgG4関連ヒト疾患にも存在することが示された(134)。mRNA-LNPプラットフォームがこのユニークなタイプのTfh細胞を誘導するかどうか、またmRNA-LNPプラットフォームで観察されたIgG4アイソタイプへのスイッチングの生体内試験での関連性は、まだ決定されていない(135)。

私たちの研究室では最近、免疫抑制を補完するもう一つの潜在的な機序を提唱した(99)。T細胞の活性化とエフェクター細胞への分化は、樹状細胞（DC）などの抗原提示細胞（APC）から受け取る3つのシグナルに依存していると考えられている。第一のシグナルはペプチド-MHCの形で、第二のシグナルは膜結合性の共刺激で、第三のシグナルは可溶性サイトカインの形である。もしT細胞が最初のシグナルより先に3番目のシグナルを受けると、これをout-of-sequence stimulationと呼び、T細胞を死に至らせるか、あるいはアネルギー性で無反応にする(136,137)。mRNA-LNPあるいはLNPに暴露されると、out-of-sequence刺激を誘導することが知られているI型インターフェロン(7)を含む炎症性サイトカイン(12)が急速に放出され、mRNAがタンパク質に翻訳されてDCに提示される前に、T細胞を含む適応免疫細胞が炎症環境にさらされる可能性が高い。従って、抗原提示と炎症が一致する旧来のワクチンとは異なり、mRNA-LNPプラットフォームの潜在的欠陥の一つは、適応免疫細胞をアウトオブシーケンス刺激にさらすことである。mRNA-LNPプラットフォームで非連続性刺激が存在するかもしれないという実験的証拠を得るために、私たちはナイーブな先天性Eα特異的CD4 T細胞をWT B6マウスに移植し、マウスをmRNA-LNPあるいはLNPあるいはPBSに暴露した。2週間後、一部のマウスは無処置とし、他のマウスにはEα抗原を免疫し、移植したT細胞の増殖を誘発した。4日後、皮膚から排出されたリンパ節を分析したところ、mRNA-LNPまたはLNPに暴露された動物では、免疫状態にかかわらず、養子移入されたT細胞数がおよそ10倍減少していた(99)。従って、これらのデータは、LNPが作り出す炎症環境がナイーブT細胞に有害であることを示唆している。別の実験では、mRNA-LNPとLNPとIFNα、あるいは炎症やインフルエンザ感染を誘導する因子が、養子移入されたナイーブCD4 T細胞の生存に及ぼす影響を比較した。mRNA-LNPとLNPと同様に、マウスをI型インターフェロン（IFNαとポリ（I：C）（I型インターフェロン分泌の引き金となる）で処理すると、T細胞前駆体数の減少が見られた（図2）。高用量のLPSは中間的な表現型をもたらしたが、致死量以下のインフルエンザ暴露は、養子移入されたCD4 T細胞に有意な影響を与えなかった（図2 ）。OT-II CD4 T細胞も同様の反応を示したので、この影響はTEα細胞に限ったものではなかった（データは示さず）。内因性T細胞が同様の影響を受けるかどうかは、まだ明らかにされていない。注目すべきは、直接排出される臓器、皮膚から排出されるリンパ節、そして離れた脾臓でも同様の傾向が見られたことから、観察された変化は全身的なものである可能性が高いことである。これらのデータは、mRNA-LNPまたはLNPへの暴露が、適応免疫応答の全身的な阻害につながるという私たちの以前の知見と一致している(99)。インフルエンザへの曝露を除く全ての治療で、移植されたナイーブT細胞数は有意に減少した。インフルエンザウイルスに暴露されたマウスは著しく体重が減少した（データは示さず）。LPS暴露もまた、その程度は低いものの、ナイーブT細胞数を減少させた。この場合の効果が、I型インターフェロン以外のサイトカインによるものなのか、間接的なI型インターフェロンの誘導によるものなのか、あるいは私たちが用いた高用量のLPSに限定されたものなのかは、まだ明らかにされていない。全体として、これらのデータは、mRNA-LNPプラットフォームによるI型インターフェロンを介した配列外刺激の可能性を支持するものである。しかしながら、阻害のメカニズムの詳細を明らかにし、これらのデータがヒトに適用可能かどうかを決定するためには、さらなる研究が必要であろう。