COVID-19 mRNAワクチン：登録試験と世界的なワクチン接種キャンペーンから得られた教訓

COVID-19 mRNA Vaccines: Lessons Learned from the Registrational Trials and Global Vaccination Campaign

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M. ナサニエル・ミード– ステファニー・セネフ–ラス・ウォルフィンガー–ジェシカ・ローズ–クリス・デンヘリンク–スティーブ・キルシュ–ピーター・A・マッカロー

発行：2024年1月24日

DOI:10.7759/cureus.52876

査読付き

引用者：Mead M, Seneff S, Wolfinger R, et al. (January 24, 2024) COVID-19 mRNA Vaccines：登録試験と世界的なワクチン接種キャンペーンから得られた教訓。Cureus 16(1): e52876.

要旨

COVID-19ワクチン接種とその健康および死亡率への影響に関する私たちの理解は、最初のワクチン展開以来大きく発展してきた。当初のランダム化第3相試験の報告書は、COVID-19 mRNAワクチンがCOVID-19症状を大幅に軽減できると結論付けている。その間に、これらの重要な臨床試験の方法、実施、報告に問題が生じた。ファイザー社の試験データの再解析により、ワクチン群における重篤な有害事象（SAE）の統計学的に有意な増加が確認された。緊急時使用許可（EUA）後も、死亡、がん、心疾患、さまざまな自己免疫疾患、血液疾患、生殖器疾患、神経疾患など、多数のSAEが確認された。さらに、これらの製品は、以前に確立された科学的基準に従って、適切な安全性および毒性学的試験を受けたことがなかった。このナラティブ・レビューで扱われている他の主要なトピックの中には、ヒトに対する重大な危害の公表された分析、品質管理上の問題点および製法に関連した不純物、有害事象（AE）の根底にあるメカニズム、ワクチン無効性の免疫学的根拠、および登録試験データに基づく死亡率の傾向に関するものがある。現在までのエビデンスによって立証されたリスクとベネフィットのアンバランスは、さらなるブースター注射を禁忌とし、適切な安全性と毒性学的研究が実施されるまで、少なくともmRNAワクチンを小児期の予防接種プログラムから除外すべきことを示唆している。連邦政府機関によるCOVID-19 mRNAワクチンの集団包括的な承認は、関連するすべての登録データの誠実な評価と、リスク対ベネフィットの適切な検討による裏付けがなかった。広範囲に及ぶ、十分に文書化されたSAEと、許容できないほど高い危険対効果比を考慮すると、私たちは各国政府に対し、因果関係、残存DNA、異常タンパク質産生に関連するすべての関連質問に回答が出るまで、改変mRNA製剤の世界的モラトリアムを支持するよう強く求める。

序論と背景

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチン接種と死亡率への影響に関する私たちの理解は、2020年12月の最初のワクチン展開以来、大きく発展してきた。初期の調査では、これらの生物学的製剤が重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染を予防する可能性が示された。Pfizer-BioNTech社（米国ニューヨーク州、ドイツ・マインツ市）とモデルナ社（米国マサチューセッツ州）がスポンサーとなった最初のランダム化比較試験に基づき、研究者らは、症候性COVID-19の95%相対リスク（RR）減少が注目に値すると結論づけた[1,2]。この2つの試験で得られた知見が重複していたことから、米国食品医薬品局（FDA）は2020年12月11日、緊急使用許可（EUA）のもとでCOVID-19 mRNAワクチンの使用を許可し、その後、早期の盲検化解除と試験の中止が決定された[3]。

この記録は、1967年にメルク社（米国ニュージャージー州）が世界初のおたふくかぜワクチンを開発した際に樹立したものである[4]。ファイザーのワクチン（BNT162b2）は7カ月で完了した。これまでの第3相臨床試験の期間は平均10年であった[5]。保健省は、ワクチンの安全性評価には10～15年が通常のタイムフレームであると述べている[6]。COVID-19ワクチンでは、FDAが通常従う数多くの安全性試験と毒性学プロトコルが回避されたため、以前に確立された科学的基準に見合った方法で安全性が評価されることはなかった[7,8]。mRNA製剤の生体内分布や反復投与による潜在的毒性（複数回のワクチン接種を模倣するため）の前臨床研究は、加速された臨床試験を可能にするために回避された[9]。おそらく迅速承認プロセスによって回避された最も重要な臨床試験基準は、ワクチン対プラセボ群における可能性のある長期的なワクチン関連副作用（AE）を同定するために通常推奨される最低6～12カ月の観察期間であった[9]。

ワクチンの臨床評価には、がんや自己免疫疾患などのAEの発現をモニタリングするための十分な時間を確保するために、10～15年という既定の時間枠が必要であると考えられた[10,11]。迅速性を期すため、ファイザー社とモデルナ社の治験コーディネーターは、重篤なAEや死亡率の懸念よりも、COVID-19の症候性リスク軽減を優先した。振り返ってみると、これは重大な失策であった。歴史的な証言によれば、莫大なプレッシャーのもとでワクチンが早々と市場に投入されたにもかかわらず、後日、障害を引き起こす、あるいは致命的な有害事象が明らかになった例がある。例えば、1955年のポリオワクチンの汚染、1976年のインフルエンザワクチン接種者に観察されたギラン・バレー症候群の例 2009年のナルコレプシーと特定のインフルエンザワクチンとの関連などがある[12-14]。このような背景から、COVID-19 mRNAワクチンが通常の安全性試験プロセスを回避したことについて、多くの医学・公衆衛生の専門家が懸念を表明したことは驚くべきことではない。

政治的・金銭的インセンティブが、EUAに至る科学的評価プロセスを弱体化させる上で重要な役割を果たした可能性がある。Lalaniたちは、米国政府が認可のかなり前に行った大規模な投資を記録している[18]。パンデミック以前から、米国国立衛生研究所はmRNAワクチン技術に1億1600万ドル（35%）を投資し、Biomedical Advanced Research and Development Authority（BARDA）は1億4800万ドル（44%）を投資し、国防総省（DOD）はmRNAワクチン開発に7200万ドル（21%）を拠出していた。BARDAと国防総省は、モデルナのmRNAワクチンの共同開発においても緊密に協力し、180億ドル以上を拠出した。これには、臨床試験やモデルナ社の製造能力拡大のための直接的な財政支援とともに、何億回分ものmRNAワクチンの事前購入が含まれていた。「ワープ・スピード作戦」を通じてこれらの製品の開発に提供された公的資金は、過去のどの公的イニシアティブの投資も上回るものであった[19]。パンデミックが始まると、292億ドル（その92%は米国の公的資金による）がCOVID-19 mRNA製品の購入に充てられ、さらに22億ドル（7%）が臨床試験の支援に回され、1億800万ドル（1%未満）が製造と基礎研究に割り当てられた[18]。このように税金が大量に使われることは、パンデミックの間ずっと続いた：BARDAは2021年だけでさらに400億ドルを費やした。

これほど多くの投与量を事前に購入するために米国の税金を使うということは、EUAプロセスの前に、米国連邦機関が登録試験の成功に強く偏っていたことを示唆している。さらに、このような広範な既得権益が、登録試験を早期に中止する決定に影響を与えたと推測するのは妥当である。盲検化解除は、試験の「プラセボ対照」要素を実質的に無効化し、対照群を排除することで、mRNAワクチンの安全性プロファイルや潜在的な重篤事象（SAE）を客観的に評価する能力を損なうものだった。このように、早期承認は、こうした新規製品の提供に対する政府の献身的な姿勢を示す一方で、リスク・ベネフィットの問題に関して多くの専門家に懸念を抱かせ、mRNA接種の潜在的な長期的有害性を知る機会を事実上なくしてしまった。解決策を迅速に提供しなければならないという政治的圧力が、科学的評価プロセスの徹底性と完全性を損なう一方で、mRNA技術に関連する潜在的リスクに関する科学的懸念を軽視し、難解にした可能性がある。

不十分な安全性試験に関する懸念は、通常の規制当局の承認基準や慣行を超えて広がっている。本稿では「ワクチン」および「ワクチン接種」という用語を使用するが、COVID-19 mRNA産物は正確には遺伝子治療産物（GTP）とも呼ばれる。欧州の規制では、ワクチンに抗原を含めることが義務付けられているが、これらの免疫原性タンパク質はmRNAワクチンに内在するものではない。GTPワクチンプラットフォームは、実験的がん治療として30年以上研究されており、遺伝子治療とmRNAワクチン接種という用語はしばしば同じ意味で使われている。これは、mRNA産物の特異的な作用機序によるものである。合成mRNA鎖は、保護的な脂質ナノ粒子（LNP）ビヒクルに封入され、細胞内で特定のタンパク質に翻訳され、その後、特定の疾患に対する免疫系を刺激する。もう一つの正確なラベルはプロドラッグであろう。なぜなら、これらの製品は、標的タンパク質を製造するためにレシピエントの体を刺激するからである[24]。迅速な承認プロセスの時点では特別な規制がなかったため、規制当局はすぐに製品を「適合」させ、「ワクチン」の定義を一般化して製品に対応させ、ウイルス性疾患に対して初めてEUAを承認した。しかし、これらの製品をワクチンとして規制し、GTPとして規制監督から除外する根拠は、科学的にも倫理的にも正当性を欠いている[21]。(注：このレビューを通して、ワクチンや予防接種という用語は、注射、接種、生物学的製剤、または単に製剤と同じ意味で使用する)

GTPはワクチンとして再分類されているため、その構成成分の安全性はまだ十分に評価されていない。主な懸念は、一言で言えば、COVID-19 mRNA産物が体細胞を、オフスイッチのない（すなわち、そのような増殖を停止または調節する内蔵のメカニズムのない）ウイルスタンパク質工場に変えてしまう可能性があり、スパイクプロテイン（Sタンパク質）が長期間生成され、慢性的な全身性の炎症と免疫機能障害を引き起こすことである[25,26]。このSタンパク質は、コロナウイルスとワクチンの共通項であり、感染と接種の両方によって生じるAEが頻繁に重複することの説明に役立つ[25]。ワクチンによって誘導されるSタンパク質は、そのウイルス性蛋白質よりも免疫原性が高いが、抗体産生の増加は、より重篤な免疫病理やその他の副作用とも関連している。ファイザーとモデルナのmRNA製品には、2つの修飾コドンを持つmRNAが含まれており、その結果、S-タンパク質は前駆状態で安定化される。このヌクレオシドで修飾されたメッセンジャーRNA技術は、合成mRNAの体内での持続性を延長することを目的としている。Sタンパク質が血流にのって全身に拡散すると、感受性の高い人において多様なAEの一因となる可能性がある[25]。

このナラティブレビューでは、登録された臨床試験を再検討し、これらの臨床試験やその他の関連試験から得られたAEの解析をレビューする。過去数年間、ワクチン企業によって設定された一般的なシナリオに異議を唱えた医療専門家や研究科学者に対する広範な検閲が行われたため、ほとんどの暴露はごく最近になって明るみに出たものである[29,30]。まず、EUAをもたらした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験に焦点を当て、その後、オリジナルの試験を頻繁に参照しながら、mRNA接種の様々な有害な影響について深く掘り下げていく。パンデミック後の緊急事態が一段落した状況では、このような探索的なナラティブ・レビューは、COVID-19 mRNAワクチン接種に関する一般大衆の十分な根拠のある安全性への懸念の科学的根拠を再評価する上で重要な役割を果たすことができる。

レビュー

登録試験の再検討

パンデミックの初期に、米国の公衆衛生当局は、第3相試験でCOVID-19 mRNAワクチンが「安全かつ有効」であることを証明すると約束した。ワクチン製造業者9社は、規制当局の審査を早急に求めないことを誓約する前例のない共同声明を発表した[32]。この2つの確約は、すでにパンデミック疲れに苦しんでいる人々に伝えられたものであり、その多くは、ワクチン接種プログラムの開始を担当した同じ機関が課した、封鎖、マスク着用、社会的距離の取り方、その他の制限に起因するものであった。美辞麗句とは裏腹に、SARS-CoV-2の感染、入院、死亡の減少を証明した大規模な無作為二重盲検プラセボ対照試験はない。

重要なことは、EUAにつながった重要な臨床試験のデザインは、mRNA接種が重症化や早死を予防できるかどうかを決定することを意図したものではなかったということである[31]。これは主に、これらの結果を評価するための統計的検出力が不十分であったためである[33]。(検出力の計算は、主要アウトカムであるCOVID-19症状の軽減のみに基づいていた）。この限界は、18～55歳の若く健康な試験参加者を採用したことと、介入群で報告された臨床感染症例数が比較的少なく、ファイザーでは8例、モデルナでは11例のみであったことに起因する[1,2]。ファイザー社の試験では重症のCOVID-19が1例しか報告されていないのに対し、モデルナ社の試験では1例も報告されておらず、同社は重症化に対する100%の有効性を宣言している[34]。モデルナはまた、プラセボ群におけるCOVID-19による死亡を1例報告している[2]。このように、2つの試験の間で、73,000人以上の試験参加者のうちCOVID-19に起因する死亡は1人だけであった[1,2]。

試験結果の発表後、ファイザー社は試験を4カ月延長した。試験参加者は20週目までに盲検化が解除され、プラセボ・ボランティアがmRNAワクチン接種を受けることになった。ファイザー社が発表したmRNA製剤の有効性は、22,000人のプラセボ接種者のうち162人がCOVID-19に罹患したことに基づいており、これに対してワクチン接種者は22,000人中わずか8人であった。COVID-19に罹患した162人のプラセボ患者のうち、この病気で死亡した者は一人もいなかった[35]。COVID-19の罹患率と死亡率に関して意味のある、実際的な、あるいは広範な結論を出すには、この数字は少なすぎる[36]。

さらに、170例のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で確認された症例数は、別の知見から注意をそらしている：試験中に確認された症例のはるかに多くが、「COVID-19の疑い」というカテゴリーに分類され、そこでは、症候性COVID-19を示したが、PCR検査が陽性ではなかったのである[37]。(注：これらの試験で使用されたPCR検査は、SARS-CoV-2を検出するために広く受け入れられているものであり、コロナウイルスを正確に検出するための性能と信頼性の一定の基準を満たしている。)合計3,410例のCOVID-19疑い未確認症例が同定され、疑い例と確定例の間には20倍の差があった。このような症例はワクチン接種群で1,594例、プラセボ群で1,816例であった。確定症例と疑い症例の両方を考慮すると、症状発現に対するワクチンの有効性はわずか19%に低下し、規制当局の認可に必要なRR減少基準値50%をはるかに下回る[37]。短期間のワクチン反応原性（真の感染ではなく）を考慮し、ワクチン接種後7日以内に発症した症例を除外しても、有効性はわずか29%である。疑われる症例の中に偽陰性があれば、有効性はさらに低下する傾向にある。このように、確定例と疑い例の両方を考慮すると、ワクチンの有効性は公式発表の95%よりも劇的に低かったようだ。

同様に、試験でカウントされた「症例」は、中等症から重症の感染症ではなく、軽度の感染症のPCR陽性患者であったことを強調することが重要である。したがって、咳やその他の軽度の呼吸器症状は主要評価項目として適格であった[38,39]。この試験の結論は、プラセボ群で記録されたこのようなCOVID-19の「症例」がわずか100例であったことに基づいている[31]。試験がこの時点に達すれば、有効性が宣言され、プラセボ群の参加者に有効なワクチンが提供されると予想されていた。ファイザー社の盲検化段階は2カ月で終了し、モデルナ社の盲検化段階は3カ月で終了し、盲検ランダム化追跡期間は事実上終了し、リスク・ベネフィット評価は大幅に制限された。

試験で重症化を評価する能力がなかったことは、実世界の状況、すなわちCOVID-19の重症化、入院、感染による死亡の可能性が常に非常に低いことを反映している。年齢で層別化すると、2021年の感染致死率（IFR）は年齢勾配を示し、10年ごとに約3～4倍に増加し、小児と青年では0.0003%（ほぼゼロ）と低く始まり、60～69歳では0.5%に増加した[40]。高齢者（70歳以上）においても、IFRは併存疾患や治療法によって1～5%の幅がある。基本原則として、全死因死亡率（ACM）は年齢とともに増加する傾向がある。COVID-19の場合、併存疾患の存在は死亡率に対する年齢の影響を大きく修正する[41]。若い世代（40歳未満）では、2020年以降のSARS-CoV-2感染の重症度と致死率は、インフルエンザと同程度である。2020年に死亡率超過を示した国でさえ、小児の死亡率は極めて低かった。2020年に180万人の子どもたちが自由に登校できるようになったスウェーデンでは、2021年夏までに子どもたちのCOVID-19による死亡はゼロであった。

ランダム化比較試験は、（バイアスを最小化するため）医薬品の安全性と有効性を検証するためのゴールドスタンダードと考えられているが、限られた範囲の試験では、さまざまな層の人々に関する真の安全性と有効性の問題が容易に不明瞭になる可能性がある。この場合、試験は主要なサブグループ、特に小児、妊婦、虚弱高齢者、免疫不全者、さらにがん、自己免疫疾患、その他の慢性炎症状態の患者を除外した[45]。設立時の臨床試験では合併症のある患者はリクルートされなかったが、展開時のワクチン接種者ではこれらの基礎疾患が実際に存在した。このようなよく知られた安全性や合併症リスクの懸念を評価するよりも、COVID-19患者や、その何年も前にSARS-CoVに感染した免疫動物モデルで見られたような、炎症性肺障害の可能性に焦点が絞られた[46]。COVID-19ワクチンに関連した重篤で生命を脅かす事象が何百万件も医学文献に記録され続けていることから、私たちは今、このような狭い安全性の焦点の愚かさを認識し始めている[47-51]。

全死亡率（全死因死亡率）について、重要な試験は何を明らかにしたのだろうか？ファイザーとモデルナのACMを注意深く分析した結果、Bennらは合計61人の死亡（ワクチン31人、プラセボ30人）を認め、ワクチン接種者とプラセボを比較した死亡率RRは1.03（0.63-1.71）であった[52]。これらの所見は、「有意差なし」またはこれらのmRNAワクチンが死亡率を減少させることを示す金本位的な証拠はないと解釈できる。試験群間で死亡率に有意差がないことは注目に値する。このような状況では、真の死亡率への影響は未知のままであり、この事実だけでも意味がある。というのも、死亡率減少の良好な臨床試験エビデンスがあるワクチンを接種する方が、生存率改善の説得力のあるエビデンスがないワクチンを接種するよりも望ましいからである[53]。同様に、ファイザー社の試験データのその後の分析では、無作為化試験の最初の20週間の期間中、死亡率はワクチン接種群とプラセボ群の間で同等であったと結論している[54]。mRNAワクチン接種が総死亡率の減少につながらなかったという事実は、注射が本当にCOVID-19に特異的に起因する死亡を回避していたとしても、そのような減少はSAEのような他の原因に起因する死亡率の増加によって相殺される可能性があることを示唆している。

ファイザーの6カ月間の試験でさえ、全死因死亡率の減少を示すことはできなかった[35]。実際、FDAに提出された市販後データの再分析では、逆の効果が示唆されている。この試験の延長部分には4カ月間の非盲検期間があり、ほとんどのプラセボ参加者がワクチン接種群に移行した。この段階で、当初のワクチン群の3例とワクチン接種を選択したプラセボ群の2例を含む5例の死亡例が追加された[35]。これらの5人の死亡を「ワクチン接種を受けた」死亡として含めると、総死亡数はワクチン群で20人、プラセボ群で14人となり、死亡数が43%増加したことになる（数が少ないため統計的に有意ではない）。しかし、FDAの文書では、合計38人の死亡が報告され、ワクチン群で21人、プラセボ群で17人であり、BNT162b2の一次シリーズ2回投与を受けた人の全死因死亡が23.5%増加したことになる[55,56]。このことは、mRNAワクチン接種後に死亡した2人のプラセボ参加者が2回カウントされたことを示唆している（すなわち、両方の死亡が試験の各群でカウントされた）。しかし、5人の余分な死亡を適切に考慮するには、各群で過ごした人月に基づいて解析を調整すべきである。この方法を適用すると、総死亡数はBNT162b2群で21例、プラセボ群で16例の計36例となった。相対ACMリスクを計算すると、ワクチン群の死亡率は0.105%（20,030人中21人死亡）、プラセボ群の死亡率は0.0799%（20,030人中16人死亡）であった。RR式は1.3125（95%CI 0.6851-2.5144、p=0.41）という値を示し、プラセボ群と比較してBNT162b2群のACMリスクが31%高いことを示した。この推定値は保守的であると考えられるが、これはプラセボ群全員が非盲検試験期間中にワクチン接種を選択したことを想定していないためだ。

ファイザーとモデルナの登録試験についても、Bennらは、ワクチン群における心血管死（RR=1.45; 95%CI 0.67-3.13）の有意ではない45%の増加を報告している[52]。この結果は、若年層と高齢層の両方におけるCOVID-19ワクチンに関連した心血管系の病理に関する多くの報告と一致していた[57-63]。試験から得られた死亡率の推定値はいずれも統計的に有意ではなかった。それにもかかわらず、ACMと心血管系死亡の両方が増加傾向にあることは問題である。もしファイザー社の試験が早期に中止されなかったとすれば、そして死亡率が最初の6カ月で観察されたように両群で同じであると仮定すれば、ACMの差は約2.8年（34カ月）で統計的有意性の標準的な閾値（p＜0.05）に達するであろう。p値は2.5年で0.065,2.75年で0.053である（付録1参照）。これらの計算は、Masterjohn[64]によって独自に確認された。

絶対リスクと「接種必要数（NNV）」

登録試験の欠点としてしばしば見落とされがちなのは、最終報告書がRRにのみ焦点を当て、絶対的リスク減少を省略していることである。後者の指標は、サンプルサイズによってスケーリングされるため、前者の相対的指標よりも薬剤の臨床的有用性をよりよく示すものである[65]。RRはワクチン群とプラセボ群におけるCOVID-19の症状発現率の比であり、ファイザー社の製品であるBNT162b2とモデルナ社の製品であるmRNA-1273ではそれぞれ95%と94.5%と報告されている[1,2]。絶対リスクとは、ある結果（この場合、臨床的な感染症状）が起こる確率のことで、母集団全体に対するその結果を経験した人の数に基づく。これは通常、調査集団で発生した事象の数をその集団の人数で割ったものとして計算される。報告バイアスを回避し、ワクチンの有効性についてより包括的な視点を提供するためには、両方のタイプのリスク推定が必要である[65]。絶対リスク統計の省略は、ワクチンの臨床的有益性の過大評価につながる[66]。95%RRの数値とは対照的に、BNT162b2とmRNA-1273の絶対リスク減少率は、それぞれ0.7%と1.1%であった[67]。これらの推定値は、最終的にFDAのVaccines and Related Biological Products Advisory Committee（VRBPAC）によるEUAの承認を可能にした、一般に入手可能なデータから導き出されたものである[68]。しかし、VRBPACが検討したデータには絶対的リスク低減指標が含まれていなかったため、医薬品の誤った使用を避けるためには両方のアプローチが重要であるとするFDAのガイドラインから逸脱していた[69]。ここでも、絶対リスクを示さず、代わりにRRのみに固執することは、一般的にワクチンの有益性を過大評価する結果となる。絶対リスク統計は、AE 率などの安全性指標を評価・比較する際にも有用である。

COVID-19のmRNAワクチン接種による絶対リスク減少が約1%であることは、COVID-19の軽度から中等度の症例を1例予防するためには、相当数の人に注射する必要があることを意味する。具体的には、COVID-19の1症例を予防するためのNNVは、BNT162b2注射では142人（範囲122-170）、mRNA-1273注射では88人（範囲76-104）となる[65]。これらの数値は年齢とともに、また変異型によって増加する[70]。NNVは、実世界の影響を評価するための解釈可能で顕著な指標であり、ワクチン接種から得られる潜在的な利益を評価することを可能にする。比較的健康な集団（合併症が少ない）であれば、NNVが高いリスク・ベネフィット・プロファイルは容易に過剰な害を指摘することができる。

COVID-19 mRNA製剤に関連するすべての潜在的リスクを慎重に検討することが不可欠である。万が一、COVID-19 mRNA製剤の使用に関連した重大な害が発生した場合、NNVによってもたらされる「報酬」の再評価が必要となる。例えば、NNVを119、IFRを0.23%（いずれも保守的な推定値）と仮定すると、COVID-19に関連した死亡を1人予防するためには、約52,000回のワクチン接種が必要となる。したがって、BNT162b2注射剤については、寛大に見積もっても10万コースの生物学的製剤ごとに2人の命がCOVID-19から救われることになる。臨床試験の不正行為とデータ整合性の問題の証拠（次のセクションを参照）を考慮すると、この推定値は「上限」であり、したがって真の利益はもっと低い可能性が高い。潜在的な有害性については、30%の偽陽性報告と中程度の過少報告係数21を仮定すると、BNT162b2の10万回投与あたり27人の死亡リスクが計算される。従って、これらの合理的で保守的な仮定を適用すると、COVID-19 mRNAワクチンの推定される害は、利益を大きく上回る。

被害の過小報告とデータの完全性の問題

SAEを含む重篤な有害事象の過少報告は、もう一つの重要な懸念事項だが、一般にはあまり注目されないことが多い。特に、日常生活や生活の質を著しく損なう重篤な有害事象は、ランダム化試験、特に企業がスポンサーとなった試験において、普遍的に過小報告されている[71]。このような有害事象は、SARS-CoV-2に感染したmRNAワクチン接種者に最も多く見られる可能性がある。原則的に、ランダム化試験のシステマティックレビューは信頼できるエビデンス源として役立つが、重篤な有害性の報告は必ずと言っていいほど薬剤試験報告から欠落している[72]。このような報告の少なさは、ワクチン試験の文脈では例外的に明らかであるように思われる[73-75]。COVID-19ワクチン試験の場合、報告不足は状況的なものであり、参加者はファイザー社の試験の非盲検相で盲検化が解除され、プラセボ受領者はEUAのわずか数週間以内にワクチンを提供された。早期の盲検解除は、ワクチンに関連する後発または診断された害を特定するのに十分な時間がないまま行われた[15]。ファイザー社の試験で死亡した人の中にCOVID-19が主な原因とされた人がいなかったこと、比較的健康な集団のIFRが非常に低かったことを考えると、これは必要なことだったのだろうか[40]。

Classenは、試験コーディネーターがAEモニタリングに行き当たりばったりのアプローチを採用したため、これらの生物学的製剤が健康転帰に及ぼす潜在的な有害影響は、通常認識されているよりも大きかったと指摘している[49]。治験責任医師は、COVID-19の事象を優先的に記録する一方で、免疫後約7日間、「要請された」AEについて前向きに患者を追跡した。「要請されない」AEは、その後30～60日間報告された。試験参加者の中には、教育水準の低い人や高齢者（認知障害がある可能性がある）がいた[49]。このような人が重篤なAEを適切に認識し報告できるかどうかは疑問である。さらに、当初の臨床試験報告書には、30～60日の報告期間を超えて発生した、致死的なものを含む重篤な非感染性事象に関するデータは含まれていなかった[49]。対照的に、COVID-19の感染症は接種時から継続的にモニタリングされていた（情報バイアスの一種）。ファイザーとヤンセンの両社は、AEの記録に寛大であり、「勧誘された」事象の記録は、試験集団全体の20%未満に相当する安全性コホートに限定された。これらの知見は、製薬企業がスポンサーとなった試験で報告される。AE は、一般的に5%程度のごく一部であることを示した先行研究と一致している[76]。

さらに悪いことに、一般市民は登録試験の生データにアクセスすることが許されなかったため、科学界によるAEの独立した検証が妨げられた（これらは後に、予防接種が広く配布された後に明らかになった）[77]。このような秘密主義によって、産業界は、潜在的な危害の重大な過小評価とともに、遺伝子注射の利益に関する誇張され歪曲された見積もりをより容易に提示することができた可能性がある。

ファイザー社の6カ月間の臨床試験データの最近のフォレンジック分析により、臨床試験における多くの死亡が、FDAが審査し、ワクチンを承認するための小冊子を作成するために使用されたカットオフ日以降に発生していることが明らかになった。ファイザー社の当初のEUA申請書には、データカットオフ日である2020年11月14日までの試験結果のみが記載されていた。しかし、死亡やその他のSAEは、mRNAワクチンを承認する決定的なVRBPAC会議の前であっても、その後も発生し続けた。7カ国以上の153の臨床試験施設にまたがるファイザー・BioNTech臨床試験CA4591001の最初の33週間の間に、合計38人の被験者が亡くなった。38人の被験者はファイザー・BioNTechの6カ月間中間報告[35]に記載されている。これらの事象は、2020年7月27日に始まり2021年3月13日に終了した33週間の期間内に時系列的に発生した。このデータを視覚的に表現するために、Michelsらは週ごとの被験者死亡数を棒グラフにした（図1）。本試験のBNT162b2（ワクチン接種群）とプラセボ群の被験者死亡数が別々に描かれている。このグラフには、各週末に測定された各群の累積死亡数を示すプロットも含まれている。実線の棒グラフはBNT162b2の注射を受けた被験者を表し、灰色の棒グラフはプラセボを受けた被験者を表し、ハッチングを施した棒グラフは、当初プラセボを受けたが、盲検化が解除され、その後BNT162b2を投与された被験者を表す。さらに、著者らは、各試験群における死亡の累積数を表示した直線グラフを掲載した。実線はBNT162b2投与群、点線はプラセボ群である[54]。