COVID-19 ラクトフェリン

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コロナウイルス免疫治療・補助療法 COVID-19食事・栄養素(免疫)

ウイルスや細菌から身を守る鉄結合タンパク質、ラクトフェリンの生物学

The Biology of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein That Can Help Defend Against Viruses and Bacteria
Lactoferrin is a nutrient classically found in mammalian milk. It binds iron and is transferred via a variety of receptors into and between cells, serum, bile, ...

要旨

ラクトフェリンは、古典的に哺乳類の乳に含まれる栄養素である。ラクトフェリンは鉄と結合し、様々な受容体を介して細胞、血清、胆汁、脳脊髄液へと移動する。免疫学的に重要な性質を持ち、抗菌・抗ウイルス作用がある。

特に、コロナウイルスが使用する受容体の少なくともいくつかに結合し、それによってその侵入を阻止することができるという証拠がある。

重要なのは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)と宿主受容体アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)であり、他の活性に基づいて、ラクトフェリンは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が宿主細胞に付着するのを防ぐ可能性があるからである。

ラクトフェリン(より具体的にはバイオアベイラビリティーが向上しているため腸溶性コーティングされたラクトフェリン)は、現在のCOVID-19パンデミックの予防と治療に有用であると考えられる。

序論

ラクトフェリン(ラクトフェリン)またはラクトトランスフェリンは、特に2019年に始まった新しいコロナウイルスのパンデミック(COVID-19)に関して、最近脚光を浴びている。

食事やサプリメントは、免疫システムの良好な機能をサポートし、有利に感染症と戦う体の能力に影響を与える。

ラクトフェリンは、外分泌腺(母乳や涙など)やヒト好中球の二次顆粒(1)による分泌物として体内で生成されるが、サプリメントとして摂取することもでき、そこで栄養補助食品や機能性食品としての役割を果たす。私たちが特に注目しているのは、経口サプリメントとしての役割である。

ここでは、ラクトフェリンが宿主免疫をサポートするための重要な栄養素である可能性を示す証拠のいくつかをまとめている。我々は、ラクトフェリンの免疫学的特性や抗菌・抗ウイルス活性など、ラクトフェリンについてすでに知られていることを要約する。

また、ラクトフェリンがどのようにして細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を利用して侵入を促進するかについても議論する。これはコロナウイルスにとって特に重要であり、これらのウイルスは宿主細胞表面上の予備的なドッキングサイトとしてHSPGを使用してHSPGに最初に付着することで宿主細胞に結合すると考えられている。

ラクトフェリンはコロナウイルスが使用する受容体の一部に干渉することが知られているため、SARS CoV-2感染症の予防や治療に役立つ可能性がある。したがって、COVID-19感染では、ラクトフェリンは、サイトカインバースト中に著しく増加する鉄および炎症性分子を隔離するだけでなく、おそらく受容体およびHSPGを占有することによって補助する役割を果たす可能性がある。

また、ラクトフェリンは、宿主細胞によるウイルスの蓄積を防ぐだけでなく、宿主受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を介したローリング活性やウイルスの侵入を防ぐ可能性がある。

ACE2の発見か et al 20年が経ち、発見以来、肺や循環器系など多くの組織で発現していることが判明している(2)。2020年には、新規コロナウイルスとACE2との相互作用により、この受容体への関心が新たに高まっている(3-5)。2020年のSouthと共同研究者はまた、ACE2遮断がCOVID-19を減衰させるのに適した選択肢であるかどうかを調査した(5)。組換えヒトACE2(rhACE2)をACE受容体の結合競合物質として使用することも検討されている(6、7)。

HSPGの治療標的化にも関心があり、Hondamarckらは、SARS-Cov-2感染を抑制する簡単な方法であると示唆している(8)。

ここで我々はまた、ラクトフェリンは、ウイルスと両方のHSPGとおそらくACE2の間の相互作用を防止することによって、COVID-19パンデミックの予防と治療の両方のサプリメントとして使用される可能性があることを示唆している。

本論文のレイアウトを図1にまとめる。

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図1

ラクトフェリン(ラクトフェリン)に関する本レビューの概要。

(1)ラクトフェリンの発見と構造、(2)ラクトフェリン膜受容体と、これらの受容体にも結合する可能性のある細菌、その生成物およびウイルスの一部、(3)急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)(COVID-19の原因となる)が宿主細胞とどのように相互作用するかを含む(詳細な議論は図6および結論を参照)、(4)およびラクトフェリンが宿主免疫をどのように助けるかを論じる。

発見と構造

ヒトラクトフェリンは、691アミノ酸(9)からなるカチオン性グリコシル化タンパク質で、2つの球状ローブ(80kDaのバイグローバル糖タンパク質)(10)に折り畳まれており、αヘリックスで連結されている(11、12)。ウシラクトフェリンは689個のアミノ酸を含む(13)。

ラクトフェリンは1939年に初めて発見され、ウシ乳から単離された(14)が、トランスフェリンファミリー(血清トランスフェリンと60%のアミノ酸配列同一性)の一員である(11)。ラクトフェリン とトランスフェリンは、生物学的機能の点では異なるが、アミノ酸組成、二次構造(ジスルフィド結合を含む)、三次構造が類似している(11, 15, 16)(図 2 参照)。また、3つの異なるアイソフォームが存在する。

 

ラクトフェリン-αは鉄と結合するアイソフォームであり、ラクトフェリン-βとラクトフェリン-gはともにリボヌクレアーゼ活性を持つが鉄と結合しない(11, 17)。鉄分を多く含む場合はホロラクトフェリン、鉄分を含まない場合はアポラクトフェリンと呼ばれている(18)。

2 つの形態の三次構造は著しく異なっている: アポラクトフェリンは、両方のローブはホロラクトフェリンで閉じている間、N ロブのオープンな構造と C ロブのクローズドな構造によって特徴付けられる (18)。ヒトラクトフェリンとウシラクトフェリンは高い配列相同性を持ち、抗菌、抗真菌、抗ウイルス、抗寄生虫、抗炎症、免疫調節活性が非常に類似している(19-21)。

したがって、サプリメントとして組換えヒト型を言うよりもむしろウシ型を与えることが一般的である。ウシラクトフェリンはまた、食品医薬品局(FDA、米国)によって「一般的に安全と認められた」物質とみなされ、大量に市販されている(19)。

図2

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ウシ・ラクトフェリン(PDBコード=1Bラクトフェリン)、ヒト・ラクトフェリン(1B0L)、ウサギ血清トランスフェリン(1JNF)の結晶構造。ピンクの球は第二鉄(Fe3+)結合部位を表す。

血清中の主要な鉄輸送分子であるトランスフェリンに類似しているため(22, 23)、α-ラクトフェリンは鉄結合能を持ち(24, 25)、2つの鉄(Fe3+)をキレートすることができる(26)。

ラクトフェリンは2つのローブにそれぞれ1つの鉄原子を結合するが、重要な特性はpH3.5でも鉄が放出されないことである。この特性は、pHが一般的に酸性である感染組織での鉄の隔離を保証するために重要である(27)。

その鉄結合能力の文脈では、それはそれが第二鉄およびシデロフォア結合鉄を結合するとき、それは微生物への本質的な鉄の可用性を制限することを意味する(27)。

健康な個体では、鉄は大部分が細胞内にあり、フェリチン内に、あるいはチトクロムやFeSタンパク質のコファクターとして、また赤血球内でヘモグロビンと複合化したヘムとして隔離されている。

循環鉄はトランスフェリンと急速に結合する(28, 29)。赤血球が溶解し、ヘモグロビンまたはヘムが循環に放出されると、そのヘモグロビンはハプトグロビンによって捕獲され、ヘモペキシン(30)によってヘム。

ここでは、循環血清フェロキシダーゼセルロプラスミンは、ラクトフェリンがそのような2つのタンパク質の間に第二鉄の直接転送が可能であることを、セルロプラスミンに結合することができるように、重要である(31)。セルロプラスミンからラクトフェリンへの鉄第一鉄の直接移動は、潜在的に有毒なヒドロキシルラジカルの形成(32)と病原性細菌による鉄の利用の両方を防ぐことができる。

したがって、ラクトフェリンは、[Borrelia burgdorferi(33)の可能性のある例外を除いて]鉄を取得し、隔離することから細菌を防止する上で重要なプレーヤーである;彼らは成長と病原性のために必要とする。

また、ラクトフェリンは、宿主が様々な種類の疾患に苦しんでいるときに一般的にアップレギュレートされるため、バイオマーカーとしても機能する。

選択された参考文献については、表1を参照してほしい。

表1

宿主防御や鉄結合の主要な担い手としてのラクトフェリン、様々な疾患のバイオマーカーとしての利用

作用領域 参考文献
  • 母乳を介して新生児を守る
  • 子宮頸管膣粘膜および女性生殖管内のラクトフェリン;抗菌、抗真菌、抗寄生虫、抗ウイルス
  • 気道のラクトフェリン
  • 粘膜表面、アレルゲン誘発性皮膚感染症
  • 好中球細胞外トラップ(NET)産生
  • 唾液とその抗菌活性と鉄の結合
  • 神経疾患のバイオマーカーとしての唾液
  • 歯周病と口腔乾燥のバイオマーカーとしての唾液

ラクトフェリンとその膜受容体

ラクトフェリンは、標的細胞上の受容体との相互作用に続いて、その主な生物学的活性を発揮すると考えられている。実際には多くのラクトフェリン受容体が存在するが、その一つが「ラクトフェリン受容体」と呼ばれることもある。これらの受容体は、腸管上皮細胞やリンパ球を含む複数の組織や細胞型で検出されている(60, 61)。

ラクトフェリンに結合する受容体には、CD14(62)、LDL受容体関連タンパク質-1(LRP-1/CD91)(63〜65)、インテレクチン-1(omentin-1)(66)、Toll様受容体2および4(TLR4)(67)およびサイトカイン受容体4(CXCR4)(68)が含まれる(表2を参照)。

重要なことに、ラクトフェリンはまた、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)にも結合する。これは、共有結合したグリコサミノグリカン(GAG)鎖で装飾されたコアタンパク質からなる細胞表面および細胞外マトリックス高分子です(86、87、98、99)。

表2を参照のこと。(原文参照)

異なる受容体は、異なる組織で大きく異なるレベルで発現している。そのため、intelectin-1は実際には腸内でのみ発現しており(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000179914-ITLN1/tissue)、LRP1ははるかに広く分布しているhttps://www.proteinatlas.org/ENSG00000123384-LRP1/tissue。

なぜなら、複数の標的が同時にヒットした場合にのみ、通常は1つの標的が大きな効果をもたらすことができるからである(103, 104)。

 

宿主細胞への細菌、細菌生成物またはウイルスの侵入もまた、これらの受容体のいくつかを介して起こり得る。このような結合は、とりわけマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)(105)、NF-κB(106)、アクチベータータンパク質1(AP-1)(107)、および様々なインターフェロン調節因子(IRF)が関与するシグナル伝達系および経路を誘発する[包括的なレビューについては(108)を参照]。

感染中、これらのシグナル伝達経路の活性化は、複数の細胞質成分を共有する細胞応答をもたらし、最終的には複雑な生体分子ネットワークの活性化につながる。関連する基質(例えば、酵素、微小管、ヒストン、および転写因子)のリン酸化は、宿主の細胞応答を決定する上で重要な役割を果たしている(109)。

ウイルス(110、111)、細菌(112)と同様に、このプロテオグリカンを細胞内への侵入口として使用して、HSPGと相互作用し、HSPGに結合する(図1も参照)。

ラクトフェリンは、これらの受容体に結合することによって宿主防御機構の重要な要素として作用するだけでなく、これらが細菌およびその細胞壁産物だけでなく、ウイルスへの結合が起こる場所であるので、細胞上のHSPGにも結合する。

HIV感染細胞から放出される膜貫通ペプチドHIV-tatもまた、HSPGを利用して周囲の細胞に侵入する(86、98)。この結合能力により、ラクトフェリンはそのような分子と受容体の占有を競うことができ(113、114)、したがって宿主免疫において重要な役割を果たしている(20)。

ラクトフェリンはまた、シスプラチンなどの腎毒性を防ぐ役割を果たすことができる(115)。

ラクトフェリン輸送

医薬品を含む低分子は、それらの取り込みに効果を発揮するために、SLCファミリーの溶質担体(116)を必要とする(117-124)。

タンパク質としてのラクトフェリンは、そのような経路を利用するには大きすぎるため、代わりに胃から上皮細胞を経由してエンドサイトーシスを利用して血液中を通過する(125, 126)、特にパイエルパッチを経由して(127)、そしてリポソームにカプセル化された場合(128-130)には血液中に取り込まれる。

この取り込みは主に門脈循環ではなくリンパ系を経由して行われる(131, 132)。また、ラクトフェリンは胆汁に入り、胆汁から再吸収される(125)。

血中ラクトフェリンはさらに、脳脊髄液を介して(133、134)、血液脳関門を介して中枢神経系に輸送される(63、133)。

ラクトフェリン:宿主防御における重要な要素

好中球とラクトフェリン

ラクトフェリンは好中球からの放出に伴い、宿主防御において重要な役割を果たす(26)。

また、ラクトフェリンは免疫防御におけるナチュラルキラー細胞の活性を高め(135)、感染時にウイルスの宿主細胞への侵入を制限することができる。

宿主の炎症反応の一部として、好中球を含む白血球は、ラクトフェリンが通常貯蔵されている顆粒からラクトフェリンを放出する。活性化された好中球はまた、好中球細胞外トラップ(NETs)として知られているクロマチン繊維を放出し、これは、とりわけ、細菌(1、136)をトラップし、殺す。これらのネットは同様に急性および慢性炎症(137、138)の両方を調節する。

NETはまた、そのような関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(139、140)などの様々な自己免疫疾患で発見されている。興味深いことに、106ヒト好中球はラクトフェリン(26)の15μgを放出することができる。

DNAやヒストンに加えて、NET繊維は、エラスターゼ、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、ラクトフェリン(141)などの核外タンパク質やタンパク質を含んでいる。

ラクトフェリンはまた、循環にNETsリリースの本質的な阻害剤として機能する可能性があり、したがって、NETsリリース(1)を制御する上で中心となる可能性がある。

図3を参照してほしい。

図3

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様々な受容体、例えば、Toll様受容体2および4(TLR2および4)、ならびに補体受容体への細菌の結合は、タンパク質アルギニンデミターゼ4(PAD4)活性化をもたらし、次いで、クロマチンの脱縮合、核内のヒストン3および4のハイパーシトルリン化、および核膜の破壊をもたらす。顆粒はラクトフェリンも放出する。

好中球細胞外トラップ(NET)とそのタンパク質成分(ラクトフェリンを含む)は好中球から放出される。細菌は、ネットに追放され、トラップされている。

バクテリアとラクトフェリン

ラクトフェリンの最もよく知られた特徴の一つは、抗菌性(19、144-148)、抗ウイルス性(99、149-151)、抗真菌性(152-154)、抗炎症性(26)、および抗発がん性(155)であることである。微生物への鉄の利用可能性を制限する能力は、その重要な抗菌特性の一つである。

しかし、細菌は鉄を隔離する様々な方法を開発してきた(156)。

図4は、トランスフェリン、ヘモペキシン、ヘモグロビン、またはヘモグロビン-ハプトグロビン複合体、またラクトフェリンの受容体を介した認識を介して細菌が鉄を獲得する方法を示している(30)。

環境から直接それを結合するだけでなく、細菌のシデロフォアは、トランスフェリン、ラクトフェリン、またはフェリチンから鉄を除去することによって鉄を得ることができる(32)。これらのシデロフォア-鉄複合体は、その後、細菌上の受容体によって認識される(30)。

宿主の自然免疫機能は、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、リポカリン2またはLcn2としても知られる循環タンパク質であるシデロカリンによってサポートされており、シデロフォアを介した鉄の獲得と放出を阻害する(30)。

図4

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細菌が鉄を獲得する方法[(19, 30)から適応]。

トランスフェリン受容体、ラクトフェリン受容体、ヘモフォア(Hp)、ヘモフォア受容体、ヘモペキシン。サイデロフォアは、ラクトフェリン、フェリチン、トランスフェリンのほか、環境中の鉄分を除去する。ステルスシデロフォアは、シデロカリンの結合を防ぐように改変されている。シデロカリンに対する細菌の主要な防御は、ステルスシデロフォアの生産を含む。

ラクトフェリンは、その免疫機能の一部として細菌に対抗する様々な手段を持っているが(131)、細菌の活動に利益をもたらすためにハイジャックされることも可能である。したがって、細菌はまた、その結合した第二鉄を除去することによってラクトフェリンを悪用することができる(19、30)。

このプロセスには、(1)細菌による高親和性第二鉄イオンキレート剤の合成、(2)細菌特異的表面細菌受容体によって媒介されるラクトフェリンまたはトランスフェリン結合を介した鉄の獲得、(3)または第二鉄を第一鉄イオンに還元することができる細菌還元酵素を介した鉄の獲得が含まれる(19, 144-148)。

ナイセリア属およびモラクセラ属のメンバーを含むいくつかのグラム陰性病原体は、宿主ラクトフェリンおよびトランスフェリンから鉄を抽出することができる2成分系を進化させてきた(157)。

N. meningitidisは、小児における細菌性髄膜炎の主な原因である。

病原性細菌の大部分が鉄をキレートしてスカベンジするためにシデロフォアを採用しているのに対し(158)、ナイセリア菌は、宿主トランスフェリン、ラクトフェリン、ヘモグロビンに隔離された鉄を直接ハイジャックする一連のタンパク質トランスポーターを進化させている(159)。

このシステムは、外膜を横切って鉄を抽出して輸送する膜結合型トランスポーター(トランスフェリンについてはTbpA、ラクトフェリンについてはLbpA)と、鉄を搭載したラクトフェリン/トランスフェリンをトランスポーターに送達するリポタンパク質(トランスフェリンについてはTbpB、ラクトフェリンについてはLbpB)で構成されている(157)。

LbpBはラクトフェリンのNローブに結合するのに対し、TbpBはトランスフェリンのCローブに結合する(157)。しかしながら、ヒト乳中のラクトフェリンの90%以上はアポラクトフェリン(160)の形であり、これは第二鉄のために好酸球菌と競合し、これらの微生物や他の病原体の増殖を阻害する。

同様に、ラクトフェリンのサプリメントは、細菌のプロセスを打ち消すために重要な役割を果たす可能性がある。ラクトフェリンは結果的に宿主防衛の重要な要素であり(19)、そのレベルは健康時と疾患時で変化する可能性がある。

したがって、ラクトフェリンは自然免疫応答と適応免疫応答のモジュレーターであることが知られている(161)。

ウイルスとラクトフェリン

ラクトフェリンは、裸のウイルスおよびエンベロープされたDNAおよびRNAウイルスの両方の広範なスペクトルに対して強力な抗ウイルス活性を有する(99、149〜151)。ラクトフェリンは、ウイルス粒子への直接的な付着によって、またはウイルス粒子の細胞受容体を遮断することによって(前の段落で議論した)、宿主細胞へのウイルス粒子の侵入を阻害する(149)。

ラクトフェリンが宿主細胞への侵入を阻止するウイルスのいくつかは、例えば、単純ヘルペスウイルス(162)、ヒトパピローマウイルス(163)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(164)、およびロタウイルス(165)である。これらのウイルスは、典型的には、細胞膜上の共通分子を利用して、HSPGを含む細胞への侵入を容易にする(図1)。

HSPGは、宿主細胞表面に最初のアンカーサイトを提供し、ウイルスがこれらの細胞と一次接触するのを助ける(99, 162)。HSPGは、膜に結合しているか、分泌小胞および細胞外マトリックスに存在しているかのいずれかである(86)。ラクトフェリンは、HSPGに結合することにより、いくつかのウイルスの内部化を防ぐことができることが示されている(86)。

COVID-19およびラクトフェリン

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる。多くのCOVID-19患者は、肺水腫および肺不全をもたらす急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症し、肝臓、心臓および腎臓の障害を有する。

これらの症状は、インターロイキン(IL)IL-1β、IL-2、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-17、顆粒球コロニー刺激因子(G-脳脊髄液)の血清レベルの上昇を示すサイトカインストーム(166、167)と関連している。

顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-脳脊髄液)、インターフェロン(IFN)γ、腫瘍壊死因子(TNF)α、インターフェロンγ誘導性プロテイン10(IP10)、単球ケムアトラクトプロテイン-1(MCP1)、マクロファージ炎症性プロテイン1(MIP1)AおよびMIP1B(168)。

IL-22は、IL-17およびTNF-αと協働して、粘膜器官の抗菌ペプチドを誘導する。IL-22はまた、ムチン、フィブリノーゲン、抗アポトーシスタンパク質、血清アミロイドA、およびLPS結合タンパク質をアップレギュレートする(169);したがって、IL-22は、SARS-CoV-22およびSARS-CoV患者に見られる、ムチンおよびフィブリンを伴う生命を脅かす水腫の形成に寄与する可能性がある(170)。

重度の急性呼吸器症候群を引き起こす2003年のSARS-CoV株は、宿主受容体ACE2を介して宿主細胞に付着する(171)。

このタイプI型インテグラル膜タンパク質受容体は、呼吸器ウイルスのためのよく知られた受容体であり、呼吸器管を裏打ちする組織に豊富に発現している(111)。

COVID-19感染中、SARS-CoV-2もまた、ACE2受容体を介して宿主細胞に侵入する(172)。ACE2は、ヒト肺胞上皮細胞、小腸の腸球、および腎臓の近位尿細管細胞のブラシ境界で高度に発現している(99)。

HSPGはまた、宿主細胞表面上の予備的なドッキング部位の一つであり、SARS-CoV細胞の侵入のプロセスにおいて重要な役割を果たしている(99)。

SARS-CoV-2がHSPGに結合することは現在確認されていないが、ラクトフェリンはHSPGに結合することでSARS-CoVの感染をブロックする(99)。

ラクトフェリンがACE2に結合するかどうかは現時点では不明であるが、HSPGに結合している(99)。SARS-CoV-2が(2003年の)SARS-CoVと同様にHSPGを介して宿主細胞に侵入するかどうかは、明らかにさらなる調査が必要である。

特に興味深いのは、本論文の文脈では、SARS-CoV-2と宿主血小板との間の相互作用である。これは、COVID-19の感染がサイトカインストーム(166)による過炎症を引き起こす可能性があるため、重要である。

インフルエンザウイルスやフランシスella tularensisのような病原体は、生命を脅かすサイトカインストームを引き起こす(173)。このようなサイトカインストームは、血小板に大きな影響を与えることになる。

循環中のサイトカインおよび炎症性分子は血小板を過剰に活性化させ、血小板数の低下(血小板減少症)を引き起こし、高凝固を起こす可能性が高くなる。血小板減少症は、COVID-19患者における重症化および死亡のリスクの増加と関連しており、したがって、入院中の病状悪化の臨床指標として機能する(174、175)。

2型糖尿病患者はまた、循環炎症性サイトカインおよび高凝固のレベルが特に増加しやすい(76)。他の合併症はないが糖尿病を有するCOVID-19患者は、重度の肺炎、過度の制御されない炎症反応、および高凝固状態のリスクが高い(176)。

また、2020年のGuo氏らは、IL-6、C反応性蛋白、血清フェリチン、Dダイマーの血清レベルが、糖尿病患者ではそうでない患者に比べて有意に高いことを明らかにしており、糖尿病患者は、最終的にはCOVID-19患者の急速な悪化につながる炎症ストームを受けやすいことを示唆している(140)。

急性肺塞栓症もCOVID-19感染で報告されている(177)。滲出部内の活性化血小板の局所的な蓄積は、生体外では肺塞栓症の大きさとよく相関していた(178)。興味深いことに、主に(静脈内)ヘパリン(および主に低分子量ヘパリン、LMWH)による抗凝固療法は、重度のCOVID-19患者の予後の改善と関連しているようである(179)。

図5

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疾患時の血小板シグナル伝達と受容体の活性化を、トロンビン、フィブリン(遺伝子)、フォン・ウィレブランド因子(vWF)、IL-1α、IL-1β、IL17Aなどのインターロイキン(IL)、およびTNF-αなどのサイトカインを用いて簡略化したもの。

COVID-19感染では、ラクトフェリンはサイトカインバースト中に著しく増加する鉄や炎症性分子を隔離する役割だけでなく、ウイルスの結合を防ぐための受容体やHSPGの占有を助ける役割を担っている可能性がある。

受容体の占有は、サプリメントとして摂取した場合、ラクトフェリンの重要な特徴である。さらに、COVID-19感染症の顕著な特徴である血小板減少や高凝固を防ぐのに役立つ可能性がある。

栄養補助食品としてのラクトフェリン

経口ラクトフェリンが宿主に健康上の利益をもたらす可能性があることはほとんど疑う余地がなく、哺乳類の生活に絶対的に必要であるとは考えられていないが(したがって、ビタミンではない)、様々な論文で言及されているような他の様々な分子とともに、栄養補助食品として分類するのは妥当である(180, 181)。

栄養補助食品として、ラクトフェリンのバイオアベイラビリティは、明らかにCOVID-19の予防または治療のための使用において重要な考慮事項であろう。

小腸の筆界に位置する受容体によるラクトフェリンの取り込みを最大化するための措置として、ラクトフェリンカプセルの腸内コーティングが提案されている(182)。

腸性コーティングは、胃でのラクトフェリン分解ペプシン活性からある程度離れた場所にラクトフェリンを放出し、取り込みおよび最終的に全身循環への移行のために小腸ラクトフェリン受容体を結合することが可能な形で、そのままの状態を維持することを可能にする(182)。

げっ歯類の研究では、実験動物の胃に導入された通常のラクトフェリンよりも、腸内処方されたラクトフェリンの「吸収」の方が約10倍高かった(128)。

これらの調査結果から、本論文の著者らは、腸溶性コーティングラクトフェリンは、バイオアベイラビリティの点で通常のラクトフェリンサプリメントよりも優れており、COVID-19に関与するSARS-Cov-2のようなコロナウイルスの予防や治療への応用の可能性があると考えている。

サプリメントとしてのラクトフェリンの栄養源、入手可能性および用途

様々な形態およびソースでかなりのラクトフェリンの利用可能性がある。

表3は、それが様々な状態の治療に使用されている研究のいくつかのソースと参考文献を示している。

表3

サプリメントとしてのラクトフェリン源と、様々な症状の治療に利用されている例を紹介する。

各種疾患の治療におけるラクトフェリンの補給
  • 早産児の敗血症や壊死性腸炎の治療に有用であろう(184)。
  • 膣の健康をサポート(187
  • ラクトフェリンはHSPGと結合し、SARS-CoVと宿主細胞との予備的相互作用を遮断することで、SARS-CoV感染に対する宿主防御の役割を果たす可能性がある(細胞培養試験)(99)
  • ラクトフェリンは尿路における自然免疫応答のモジュレーターであり、尿路感染症の新規
  • 治療デザインへの応用が期待される(動物実験)(188)
  • 口腔内カンジダ・アルビカンスに対する治療法の可能性(仮説) (189)
  • クラミジア・トラコマティスに対する保護(細胞培養試験) (190)
  • 化学療法後の味覚・嗅覚異常の治療(52)
  • 口腔内の健康のためにラクトフェリンを多く含むサプリメントや食品(99、191
  • ラクトフェリンによる鉄代謝障害に伴う黒ずみのラクトフェリン治療 (192)
  • エアロゾル化されたウシラクトフェリンは、緑膿菌慢性肺感染症の嚢胞性線維症マウスモデルにおける感染、炎症、鉄バランスの異常を打ち消す (193)
  • 肺の健康のためのラクトフェリン吸入 (194)
  • 最適な肌の潤いのためのラクトフェリン (195)
    に行つこと。

結論

ラクトフェリンは、重要な抗菌・抗ウイルスの役割を持つだけでなく、免疫学的にも有用であることは明らかである。ラクトフェリンは、コロナウイルスによって使用される受容体の一部に干渉することが知られているため、コロナウイルス感染症の予防および治療に有用に貢献する可能性がある。

図6は、ラクトフェリンがSARS-CoV-2の結合を阻害する可能性のあるスキームを示している。ラクトフェリンのHSPGへの結合は、ウイルスと宿主細胞の最初の接触を防ぎ、その後の感染を防ぐ(99)。HSPG自体は、SARS-CoVの侵入には十分ではない。しかしながら、SARS-CoV感染では、HSPGは細胞侵入の過程で重要な役割を果たす(99)。

HSPGによって提供されるアンカリング部位は、ウイルスと宿主細胞との間の初期接触および細胞表面上のウイルス粒子の濃縮を可能にする。HSPGに結合したSARS-CoVは、その後、細胞膜上を転がり、特定の侵入受容体をスキャンして、その後の細胞侵入につながる(99)。

ラクトフェリンはナチュラルキラー細胞の活性を高め、免疫防御における好中球の凝集および接着を刺激し(135)、感染中の宿主細胞へのウイルスの侵入を制限することができる。このプロセスはCOVID-19についても同じである可能性が示唆されている(視覚的な表現については図6を参照)。

現在、導入部(5-8)で議論したように、ACE2およびHSPGブロッキングにも新たな関心が寄せられている。したがって、ラクトフェリンは、予防への貢献としてだけでなく、おそらくCOVID-19と診断された場合の治療法としても、摂取すべき優れたサプリメントであるかもしれない。

図6

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COVID-19の原因となる(2)SARS-CoV-2の結合部位を占有することによる(1)ラクトフェリンの作用が考えられる。

(3)宿主細胞への侵入は、SARS-CoV-2が最初にヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)に付着するときに起こる。

この付着は、細胞とウイルスとの最初の接触を開始し、ウイルスを細胞表面に集中させる(4)。

(6) ラクトフェリンの特徴の一つは、HSPGに結合することである。

(7) ACE2がラクトフェリンの受容体でもあるのかどうかは、現在のところわかっていない。

(8) ラクトフェリンは、HSPGを占有することにより、宿主細胞へのSARS-CoV-2の侵入を阻害し、宿主細胞膜へのSARS-CoV-2の初期付着・蓄積を防止する可能性がある。

COVID-19の予防と治療の可能性としてのラクトフェリン

Lactoferrin as potential preventative and treatment for COVID-19
Lactoferrin as potential preventative and adjunct treatment for COVID-19 - PubMed
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic is rapidly advancing across the globe despite drastic public and personal health measures. Antivirals and nutri...

新型コロナウイルス2019(COVID-19)のパンデミックは、抜本的な国民と個人の健康対策にもかかわらず、世界中で急速に進行している。抗ウイルス剤および栄養補助食品は、SARS-CoV-2(COVID-19の原因ウイルス)に対して潜在的に有用であるとして提案されてきたが、臨床的に確立されたものはほとんどない。

ラクトフェリン(Lf)は天然由来の無毒な糖タンパク質であり、栄養補助食品として経口的に入手可能であり、SARS-CoV-2(COVID-19の原因ウイルス)と密接な関係にあるコロナウイルスであるSARS-CoVを含む幅広いウイルスに対して試験管内試験(in vitro)での抗ウイルス効果が確認されている。

さらに,Lfには独特の免疫調節作用および抗炎症作用があり,特に重症COVID-19症例の病態生理に関連している可能性がある.我々は、抗ウイルス薬および免疫調節薬としてのLfの生物学的メカニズムを検討し、COVID-19の予防および補助治療薬としてのLfのユニークな可能性を提案する。

我々は、Lf栄養補給のさらなる研究開発がCOVID-19に対するLfの役割を確立することを期待している。

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