COVID-19 メカニズム/ニコチン・喫煙の影響

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コロナウイルス 喫煙とニコチン

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ニコチン性アセチルコリン作動系疾患仮説

COVID-19はニコチン性コリン作動系の疾患である可能性がある

中国の入院中のCOVID-19患者の喫煙率が低いという所見は、すべての研究で一貫しており、米国のケースシリーズとも一致していた。

この仮説は、コリン作動性抗炎症システムによるニコチンの抗炎症特性に基づいおり、ウイルスの侵入に対する免疫応答の調節不全が疾患に関与している。

コリン作動性抗炎症システムは、単剤の遮断と比較して、サイトカイン反応のより良い制御と調節を提供し、ニコチンは、ウイルス感染に対するバランスのとれた免疫反応の維持に効果的に貢献できる。

ACEとACE2の間にはおそらく動的なバランスがあり、ストレス因子や刺激に応じて絶えず変化している。したがって、ニコチンがレニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸を介してCOVID-19の進行に影響を与えるかどうかについては不確実性があり、ACE2とnAChR受容体との間の相互作用は知られていない。

脳炎症への保護特性

ウイルスが迷走神経求心性線維の末端領域または迷走神経求心性線維の発生源に感染し、ACE2のダウンレギュレーションを引き起こして局所炎症を引き起こし、コリン作動性抗炎症経路を混乱させ、炎症反応を調節できなくする可能性がある。ニコチンは、α7-AChRを介して媒介されるSARS-CoV-2によって引き起こされる可能性のある脳の炎症に対して保護特性を有する可能性がある

血小板が機能的なα7-AChRを発現していることに注意することは重要である。

一方で、造血器α7 nAChR欠損は炎症および血小板活性を増加させる[78]。最近、アセチルコリンが血小板活性化の内因性阻害剤であることが判明した[79]。したがって、ニコチン性コリン系の機能不全は、COVID-19の血栓性および血管性合併症に関与している可能性がある。

中間宿主

COVID-19患者の臨床症状、検査所見、および疾患の進行を示す研究が増えるにつれ、ニコチン性コリン作動性システムが疾患の特徴のほとんど(すべてではないとしても)を説明できることが明らかになってきた。

その「防御機構」がウイルス宿主の標的でない限り、単一の「防御機構」がCOVID-19の多様で複雑な症状をすべて改善することはありえないだろう。それは可能なのだろうか?

SARS-CoV-2はコウモリコロナウイルスに由来するようである。Jiら[80]は、相対同義コドン使用バイアスと組み合わせて包括的な配列解析を行い、このウイルスはコウモリコロナウイルスと起源不明のコロナウイルスとの間の組換えウイルスである可能性があると報告した。

中間宿主として考えられるのは、蛇コロナウイルスである可能性がある。ヘビ毒はα7-nACh受容体上のアセチルコリンに高い親和性を持つ競合的アンタゴニストであることを考慮して、我々はSARS-CoV-2がゲノム組換えによって、まだ定義されていないが潜在的な中間宿主のいずれかによって配列を獲得したのではないかという仮説を探ることにした。

我々は、SARS-CoV-2と蛇毒神経毒の間のタンパク質配列を比較した。コロナウイルスといくつかの神経毒分子との間に4〜5アミノ酸の相同性を有する領域を同定することができた。

したがって、SARS-CoV-2タンパク質上のこれらの配列は、神経毒の活性部位に類似しているため、nAChRに結合し、アセチルコリンの作用を阻害することで、nAChRの機能に悪影響を及ぼす可能性があると考えられる。

結論

重症COVID-19の臨床的特徴のほとんどはコリン作動性抗炎症系の調節障害によって説明できる。

ウイルスが複製されると、細胞やウイルス、ウイルスの断片は、ニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用し、コリン作動性抗炎症経路をブロックする可能性がある。

SARS-CoV-2に感染すると免疫系が動員されるが、初期の免疫応答がウイルスの侵入に対抗するのに十分でない場合、ウイルスの広範で長期にわたる複製により、最終的にコリン作動性抗炎症経路の大部分をブロックし、免疫応答を制御し、調節する能力を深刻に損なうことになる。

炎症性サイトカインの制御不能な作用はサイトカインストームの発生につながり、急性肺損傷はARDS、凝固障害、多臓器不全につながる。

この仮説に基づいて、COVID-19は、最終的にニコチン性コリン作動系の疾患になるように見える。

ニコチンは、コリン作動性抗炎症系の機能を維持または回復させ、プロ炎症性サイトカインの放出および活性を制御し得る。これは、サイトカインの嵐を予防または抑制する可能性がある。

Editorial: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 may be a disease of the nicotinic cholinergic system

喫煙有病率の系統的レビュー ニコチン治療の可能性

中国のCOVID-19入院患者における現在の喫煙の有病率の系統的レビュー:ニコチンは治療の選択肢になり得るか?
Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients in China: could nicotine be a therapeutic option?
The effects of smoking on Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) are currently unknown. The purpose of this study was to systematically examine the prevalence of ...

中国のCOVID-19入院患者の臨床的特徴を調べ、喫煙状況に関するデータを提示した13件の研究が見つかった。すべての研究から得られた現在の喫煙のプール有病率をランダム効果メタアナリシスにより算出した。

一部の喫煙者が入院直前に禁煙しており、入院時に元喫煙者に分類されていた可能性に対処するため、すべての元喫煙者を現在の喫煙者に分類する二次分析を行った。

COVID-19入院患者の低い喫煙有病率

特定された研究には合計5960人の患者が含まれていた。現在の喫煙有病率は1.4%(95%CI 0.0-3.4%)から12.6%(95%CI 10.6-14.6%)であった。プール解析では、中国の人口喫煙有病率と比較して、現在の喫煙有病率が異常に低いことが観察された(6.5%、95%CI 4.9-8.2%)。

元喫煙者を現在の喫煙者に分類した二次分析では、プールされた推定値は7.3%(95%CI 5.7-8.9%)であった。

結論として、中国のCOVID-19患者では、人口の喫煙有病率の約1/4という予想外に低い現在の喫煙有病率が観察された。

ニコチンの免疫への効果

健康リスクを低減するための対策として禁煙を勧める一般的なアドバイスは有効であるが、今回の知見は、ニコチンの免疫調節効果が確立されていることと相まって、COVID-19の治療オプションとして医薬品ニコチンを検討すべきであることを示唆している。

2018年の世界成人たばこ調査によると、中国の喫煙有病率は26.6%と高く、男性(50.5%)の方が女性(2.1%)よりもはるかに高い。

本研究では、中国のCOVID-19患者の入院患者における現在の喫煙有病率を初めて算出した。推定された現在の喫煙有病率は予想外に低く、中国で最近推定された人口喫煙有病率の約1/4であった。

報告されたデータが正確であると仮定したこの予備的な分析から、現在の喫煙はCOVID-19の入院の素因とはならないように思われる。しかし、現在利用可能なエビデンスやデータでは対応できない限界がある。

 

しかし、元喫煙者を現在の喫煙者に分類した二次解析では、プール喫煙有病率が低いことも判明した。13件の研究のうち、元喫煙者を報告したのは3件のみで、2件の研究では現在の喫煙者か元喫煙者かを明確にせずに喫煙を報告しているが、Luiらの研究では、中国では男性の8.4%、女性の0.8%しか元喫煙者ではなかったことがわかった。

中国の人口における元喫煙者の有病率が低いことを考えると、いくつかの研究では、患者の中に元喫煙者がいなかった可能性がある。

もう一つの限界は、年齢が重度のCOVID-19の素因因子であり、高齢者では入院の可能性が高いことを考慮すると、集団の喫煙有病率に年齢層間の差が存在する可能性があることである。Liuらの研究では、中国で最も喫煙有病率が高いのは40~59歳の男性であることが報告されている。

喫煙者の併存疾患が重症度に影響か

喫煙者は非喫煙者に比べて、COVID-19の死亡率に関与していると思われる心血管疾患などの併存疾患に罹患する可能性が高い。したがって、COVID-19で入院した喫煙者の少なくとも一部は、疾患の重症度に悪影響を及ぼす併存疾患に苦しんでいた可能性がある。

実際、現在の喫煙者の間ではこれらの併存疾患の有病率が高いため、COVID-19の入院患者の中では一般集団と比較して喫煙者の割合が高いと予想されていたが、逆の結果となった。

米国CDCからの最近の証拠は、中国の研究のデータと一致している。31] 米国の総患者7162人のうち、現在の喫煙者はわずか1.3%であった。米国の人口喫煙有病率は13.8%であるのに対し、非ICU入院患者(2.1%)およびICU症例(1.1%)では喫煙有病率が低かった。

さらに、ドイツからの小規模な症例シリーズでは、50人のCOVID-19患者が発表されたが、そのうち喫煙者はわずか3人(6.0%)であった。32] COVID-19による入院のリスクは、喫煙関連疾患を有する喫煙者とそうでない健康な喫煙者では異なる可能性がある。

これは、重度のCOVID-19のリスクを軽減するための対策として喫煙を推奨しない重要な理由である。喫煙による癌、心血管疾患、呼吸器疾患のリスクの上昇が確立されていることから、喫煙は適切かつ持続可能な保護策とは言えないだろう。

ニコチンの保護作用メカニズム

ニコチンは、動物の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)モデルで急性肺損傷を防止し、in vitroで気道上皮細胞におけるTNFの発現を阻害することが発見されている。また、エンドトキシンに曝露されたヒトでは、生体内で抗炎症特性を示している。ニコチンは、宿主の免疫および炎症反応を調節するコリン作動性抗炎症経路のアゴニストである。それは、IL-10などの抗炎症性サイトカインの産生を阻害することなく、TNF、IL-1、およびIL-6などのプロ炎症性サイトカインの産生を阻害する。

サイトカインストーム

このような効果は、臓器損傷や死に至る敗血症やエンドトキシン血症などのサイトカイン介在性疾患から保護することがわかっている。

サイトカインストームはCOVID-19患者を対象に実施された臨床試験の治療標的であり、ニコチンは免疫系に作用し、サイトカインストームの強度を減少させるのに有益である可能性がある。

レニン・アンジオテンシン系

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸に関しては、ACE2はアンジオテンシンIとアンジオテンシンIIを切断してアンジオテンシンIIの悪影響を打ち消す。

後者は、血管拡張性、抗炎症性、抗酸化性が確立されている。喫煙者では、最近観察されたACE2のアップレギュレーションは、アンジオテンシンIIの効果を打ち消すための防御機構として誘導されていると考えられる。

ACE2はARDSの発症からマウスを保護することがわかっている。たばこの煙は、ACE2ノックアウトマウスの肺への損傷を野生型マウスと比較して増加させ、ACE2のアップレギュレーションが重要で有益な防御機構であることをさらに支持している。

この仮説から示唆される免疫調節作用およびレニン-アンジオテンシン系との複雑な相互作用を介したニコチンの潜在的な利益は、COVID-19のために入院した喫煙者の重症度または有害転帰の増加を少なくとも部分的に説明することができる。

心血管疾患やCOPDなどの喫煙に関連する併存疾患もまた、COVID-19の有害転帰の危険因子である。したがって、これらの併存疾患の存在は、ニコチン効果の明確な解釈を混乱させるであろう。

入院症例での調査

今回の分析では、入院症例のみを調査したことを強調することが重要である。したがって、入院を必要としない重症度の低いCOVID-19患者における現在の喫煙の有病率については結論を出すことができない。

ニコチンは直接的な抗ウイルス特性を持ちそうにないので、化学予防としての作用は期待できない。したがって、ニコチンがSARS-CoV-2への感染を予防できる可能性は低いと考えられる。しかし、上記の仮説は、COVID-19のマイルドな形態を経験し、入院するリスクを減らすことに関連している。

結論として、中国と米国におけるCOVID-19症例の喫煙有病率が一貫して低いという観察結果は、ニコチンが炎症過程やレニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸と相互作用する潜在的なメカニズムとともに、臨床試験を通じてCOVID-19の感受性、進行、重症度に対する医薬品ニコチンの臨床効果を調査することを正当化するものである。

ニコチンパッチの適応外使用

これは、ニコチンパッチのような(他の適応症のために)既に承認された医薬品ニコチン製品を再利用することによって、あるいは既に示されているように(すなわち、喫煙代替品として)これらの製品を使用することによって実現可能であるかもしれません。

これらの製品は比較的安全であり、COVID-19に必要とされる期間よりも長い期間、非喫煙者において神経疾患および炎症性腸疾患の治療的に投与されている。

ニコチンはまた、追加の局所効果のために、必要に応じてネブライザーまたは他のエアゾールシステムを使用して、吸入しても投与することができる。

さらに、ニコチンの投与は、他の治療レジメンの代わりにはならず、COVID-19のための抗ウイルス剤または他の治療オプションに追加され得る。

COVID-19のために入院したときにニコチン摂取量の突然の停止を経験する喫煙者および他のニコチン製剤の使用者、または禁煙のために医学的助言に従うことを目的とする喫煙者に医薬品ニコチン製剤を提供する潜在的な必要性も検討されるべきである。

その場合、医薬品のニコチン製剤の使用は、正式な効能(喫煙代替品として)に基づいて使用されることになるので、「適応外使用」となる。

諸刃の剣 喫煙とCOVID-19

Active Smoking and COVID-19: A Double-Edged Sword - PubMed
Active Smoking and COVID-19: A Double-Edged Sword

これまでに集められた情報は、喫煙が、呼吸器上皮を含む多くの細胞型の表面で、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV2)の一次受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の発現を促進することにかなり合理的に寄与する可能性があることを証明している。

この事実は、Leungらの先駆的研究[3]によって実証され、その後、SmithとSheltzerの予備的研究[4]によって確認されている。

それにもかかわらず、蓄積された生物学的および臨床的証拠はまた、積極的な喫煙とCOVID-19との関係は、直接的または一方向ではないことを示唆しており、両刃の剣としてこの複雑なリンクを描くことに貢献しているので、決定的な結論を描くことは時期尚早であり、我々は以前の記事[2]で強調したように、誤解を招く可能性がある。

一方で、ヒト細胞内の天然のSARS-CoV-2受容体ACE2の喫煙誘発性アップレギュレーションが感染の可能性を高めるかどうかを考慮する必要がある。しかし、逆に、この酵素の発現を増加させると、COVID-19の重症化と重症化を特徴とする壊滅的な肺と全身の傷害を発症するリスクがかなり減衰する可能性がある(図1)。

ACE2は、肺疾患の発症と呼吸窮迫への進化において極めて重要な役割を果たしており、この酵素はアンジオテンシンII(AngII)のアンジオテンシン1-7(Ang1-7)への変換を触媒し、親ホルモンであるAngIIの好ましくないプロ炎症性、血管収縮性、酸化性および線維化活性を強力に打ち消す分解ペプチドである[5]。

AngIIレベルは、肺損傷と相関して、COVID-19で上昇することが示されている。したがって、肺や他の臓器の細胞表面におけるACE2の発現を高めると、累積的にAngIIを介した組織損傷のリスクが低下すると結論するのが妥当であると思われる。

この仮説は、Petrilliら[6]による大規模な報告に信頼できる疫学的根拠を見いだしている。それによると、タバコ使用者におけるCOVID19の有病率は、退院可能な重篤なCOVID19患者ではなく、重症と分類されたCOVID19患者よりも、退院可能な重篤なCOVID19患者の方が有意に高かった(6.7%対4.3%)。

全体としては、現在の喫煙者はCOVID-19の重症化へと進行するリスクが40%近く低いという証拠となる(オッズ比(OR)、0.63;95%信頼区間(95%CI)、0.40-1.00)。

さらに、多変量ロジスティック回帰では、喫煙(以前および現在)は入院リスクの低下と関連しいた(OR、0.71;95%信頼区間、0.57-0.87)。

重要なことに、米国疾病対策予防センター(CDC)COVID-19対策チームが発表したCOVID-19で入院した米国の約1,500人の患者に関する最近のデータもまた、現在の喫煙が疾患の重症度の低下という有意ではない傾向と関連している可能性があることを示している [7]。

COVID-19の予後を改善するためにACE2発現を増加させることが有益であるという間接的な証拠は、組換えACE2(rhACE2)がAng IIおよびインターロイキン6(IL-6)レベルを急速に減少させるのに有効であり、急性呼吸窮迫症候群の患者によく見られる炎症性の環境を緩和することを示す研究から出てきている[8]。

さらに、興味深い証拠がMonteilらの研究で発表されており、彼は実験的に、ヒトの血管および腎臓器官のSARS-CoV-2感染をrhACE2によって効率的に阻害できるだけでなく、この組換え酵素の投与によってもウイルス負荷を1,000~5,000倍減少させることができることを示している[9]。

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