加齢に伴う免疫調節因子としてのNAD+のCOVID 19感染への影響 仮説

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1876034120304986

要旨

加齢に伴う生体機能の低下は、人間の罹患率や死亡率の増加に大きく寄与している。これらの生体機能の低下のうち、心臓機能の低下、肺のガス交換機能の低下、免疫機能の低下が顕著である。加齢に伴い、体の上腕や細胞の免疫反応に多くの変化が見られる。循環するプロ炎症性サイトカインが増加し、ナイーブリンパ球が減少し、抗原提示細胞の数がareelevatedと全体的な応答が損なわれている。

また、加齢に伴い、テロメアの長さが徐々に制限されていくことが知られている。テロメアは染色体の末端にあり、染色体の安定性を保つために重要な役割を果たしている。また、テロメアが短くなると免疫細胞が敏感に反応するため、テロメアの長さは免疫系にとって非常に重要である。テロメアが短くなると、免疫細胞の機能や発達に悪影響を及す。これらの有害な変化は、重篤な感染症への感受性を高め、入院のリスクを高め、さらには死に至ることもあった。

高齢のCOVID-19患者は、免疫機能の低下、サイトカインストーム、呼吸器機能の欠損による合併症の真のリスクにさらされている。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドNAD+のような抗老化免疫調節因子の投与は、その強力な免疫調節および長寿効果により、これらの変化を最小限に抑えることができる。NAD+はPARP-1を直接抑制する効果があり、プロ炎症性サイトカインの過剰活性化を防ぐことができる。また、NAD+のレベルを上げることでテロメアの安定化にもつながり、免疫細胞の機能にも良い影響を与える。

序論

COVID-19は、2019年12月末に中国で発生が開始され、その後、世界保健機関（WHO）により2020年3月にパンデミック宣言されたウイルス感染症である。原因は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）である[1]。コロナウイルスは、幅広い重症度の感染症を引き起こす可能性のある大規模なウイルスファミリーである。重症型では、酸化ストレスのレベルが著しく上昇する免疫炎症性傷害を伴うことが多い[2]。

SARS-CoV-2は、ヒトに感染することが知られている7番目のコロナウイルスであり、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、およびSARS-CoV-2は、重症または致死的な疾患を引き起こすことがあるが、HKU1、NL63、OC43、および229Eは軽度の症状を伴うことが多い[2]。

SARS-CoV-2 は主に呼吸器の飛沫を介して感染する。しかし、感染者（必ずしも症状があるわけではない）が触った物との接触によっても感染することがある。また、COVID-19の感染は腸管感染を引き起こし、糞便中に存在することもある[3,4]。

今回のウイルスであるSARS-CoV-2は感染力が強く、一次発生から3ヶ月以内にパンデミック感染を引き起こした。大多数の症例では、典型的な呼吸器症状（発熱、咳、筋痛や倦怠感）を呈している[5]。しかし、一部の患者では下痢を呈することがあり、これが診断の遅れや致死的な転帰につながることが多い[6]。

COVID 19の重症例では、患者は重度の呼吸窮迫（呼吸数＞30呼吸/分）、RNA貧血、二次的な細菌感染、および/または急性心障害を発症する[5]。重症化のリスクが極めて高い個人には、60歳以上の人、および糖尿病、慢性呼吸器疾患、高血圧、および癌などの慢性的な健康問題を有する人が含まれる[7]。

COVID-19免疫応答

SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様にアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合したエンベロープスパイク（S）糖タンパク質を受容体として細胞内に侵入する [8,9]。SARS-CoV-2のSタンパク質は、SARS-CoVに比べてACE2との結合が弱く、この結合が弱いため、SARS-CoV-2はSARS-CoVに比べて重症化が少ないと考えられている[10]。

ACE2は、レニン-アンジオテンシン系RASの主要酵素であるACEと相同性のあるI型transmembranemetallocarboxypeptidaseである[11]。これらの受容体は、血管内皮細胞[12]、肺[13]、腎臓、および消化管[14]で発現している。SARS-CoV2は二重膜小胞の産生を誘導することができる。これらの小胞は病原体に関連した分子パターンを欠いており、その後、これらの小胞内で複製し、それによってそのdsRNAの宿主検出を回避する [1]。

ウイルスが細胞内に入ると、その抗原は抗原提示細胞（APC）に提示され、体の体液性免疫および細胞性免疫が連続的に活性化される[1]。COVID-19ウイルスに感染した患者では、白血球数は多いが、リンパ球減少が認められた。CD4+およびCD8+ T細胞の数は有意に減少している[15]。

HLA-DR（CD4 3.47％）とCD38（CD8 39.4％）の二重陽性画分のかなりの割合で証明されているように、これらのT細胞は過剰に活性化されているにもかかわらず、[15]。さらに、ウイルスの複製はインターフェロン調節因子（IRF）やTLR-3誘導性NF-κB経路を活性化し、炎症性サイトカインやサイトカインストームの産生を増加させる。

SARS-CoV-2ウイルスによる異常な免疫応答は、T細胞以外の白血球によって媒介されなければならない[16]。IFN-αやIFN-γなどのサイトカインやケモカインが過剰に放出されることで、致死的な炎症反応を伴うサイトカインストームが発生する［[17], [18], [19]。

このサイトカインストームは強烈な全身免疫反応を引き起こし、急性呼吸窮迫症候群ARDS、急性心不全、多臓器不全を引き起こし、SARS-CoV-2感染症の重症例ではSARS-CoVやMERS-CoV感染症で起こることと同様に死に至る[15,17]（図1）。

図1

図1：SARS-CoV-2ウイルスによるCOVID-19は、特に重症化した患者やARDSを発症した患者の自然免疫細胞を活性化させる。SARS-CoV-2ウイルスによるCOVID-19は、特に重症化した患者やARDSを発症した患者において、自然免疫細胞の活性化をもたらす。

TNF、IL-1β、IL-6、IL-8などの多くの炎症性エフェクターサイトカイン、およびMCP1、IP10などのケモカインのレベルが上昇しており、COVID-19患者における自然免疫活性化を反映しており、重症化した患者ではより高いレベルにある。

 

多くの高齢患者はCOVID-19に対する制御不能な免疫応答を発症した[5]。加齢に伴う免疫細胞の障害とプロ炎症性サイトカイン（TNF-αおよびIL-6）の増加は、高齢者を重度の気道炎症に対してより脆弱にし、それに続く制御不能な全身性の炎症反応を生じさせる[20]。

高齢者の疾患負担

小児の免疫システムが未熟であるにもかかわらず、小児のCOVID-19は比較的稀で軽症であるように思われ、報告されている症例のうち約2.4％が19歳未満の患者である。19歳未満のうち、重症化したのはわずか（2.5％）で、重症化したのは（0.2％）であった [6]。中国[6]、イタリア[21]、米国[21]で行われた最近の研究では、COVID-19患者の年齢上昇は死亡率の増加と関連しており、80歳以上の死亡率は14％を超えていると結論づけられている（図2）。

図2

図2. COVID19記録症例の年齢別死亡率

COVID-19の死亡率の年齢層間でのばらつきは、免疫老化かエピジェネティックな要因のどちらかを示唆している可能性がある。

免疫老化は「感染リスクを高めることにつながる免疫系の加齢に伴う機能不全」[22]と定義されており、免疫老化のため、高齢者は免疫機能の変化により、地域社会や介護施設で生活しているかどうかに関わらず、ウイルス感染症に感染しやすくなる[23]。

免疫応答に対する加齢の影響

心拍出量の低下、肺のガス交換の障害、免疫機能の障害など、多くの生理的変化が加齢とともに起こる[24,25]。これらの変化は、しばしば進行性の恒常性不安定性および感染症に対する脆弱性と関連している[24], [25], [26]。

加齢はまた、自然免疫応答および適応免疫応答の多くの変化によっても特徴づけられる[27,28]。2つの主な変化はT細胞の亜集団に関して共通している：TCRレパートリーの縮小につながるナイーブT細胞の減少と、異なる侵略者によってプライミングされるメモリーT細胞の増加である[28,29]。したがって、感染症から身を守るためのヒト免疫系の能力は年齢とともに低下し、高齢者ではワクチン接種の有効性が著しく低下する[28]。

高齢者の免疫病理

高齢者では、T型細胞の割合が減少する一方で、NK細胞が有意に増加しているという証拠がある。高齢者では、APCのプロ炎症性サイトカインの分泌が増加する一方で、抗炎症性サイトカインおよび免疫調節性サイトカインの分泌量は減少した。

プロ炎症性サイトカイン（例：I型サイトカインIFN-γやTNF-α）やII型サイトカイン（IL-4）の増加、およびFOXO3a活性の低下は、加齢に伴う慢性的なプロ炎症状態において重要な役割を果たしている[30,31]（図3）。

図3

図3. 加齢はDNA損傷の蓄積と関連しており、これは遺伝毒性ストレス、PARPの活性化、NADの減少をもたらし、それに続く核およびミトコンドリアにおけるSIRT1活性の低下をもたらする。SIRT1 の減少は、NF-κB の活性化と FOXO3a 活性の低下をもたらし、さらに p53 活性と活性酸素の増加をもたらし、炎症の増加とミトコンドリア機能の低下をもたらする。

 

気道リモデリングや炎症における樹状細胞の機能も低下し、急性肺炎やその合併症に対する感受性を必然的に高めることになる。また、高齢者では単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）の産生量が有意に高く、上皮成長因子（EGF）の産生量が低い[33]。さらに、CD8+およびCD4+ Tリンパ球は、サイトカインネットワークの発達に不可欠な役割を果たしており、その結果、プロ炎症性メディエーターの産生量が増加する [34,35]。

テロメアに対する年齢の影響

高齢者と子供のDNAレベルでの決定的な違いの一つは、テロメアの長さである。テロメアは、染色体の末端にある反復的なヌクレオチド配列の領域を表す [36]。免疫系は、その機能が細胞の更新とT型およびB型細胞のクローン拡大に厳密に依存しているため、テロメアの短縮に非常に敏感である。免疫産生は、CD4+、CD8+ T リンパ球、B リンパ球、顆粒球、単球、NK 細胞集団における様々なテロメア衰弱の速度論を伴うテロメア短縮によって区別される [37]。

白血球のテロメア長（LTL）には、ヒト間で顕著な差がある。この差は一般的に、性別、人種/民族、受胎時の父親の年齢、および環境曝露の特異的な影響に起因している[38]。

75,309人を含むコホート、プロスペクティブ研究では、短いLTLは肺炎による入院の高リスクと感染症による死亡の有意なリスクと関連していることが報告されている[39]。インフルエンザワクチン接種後の免疫反応に関する別の重要な研究では、Bリンパ球のテロメア長が長い人は、Bリンパ球のテロメア長が短い人と比較して、より強固な抗体反応を示すことが報告されている[39]。

白血球テロメア長（LTL）に関する疫学的データは、短いLTLは、年齢の増加[36,40]、肥満、男性の性別[41,42]、白人人種[43]、アルコール依存症[44]、動脈硬化症[45]、糖尿病[40,46]感染症および心血管疾患[47,48]と関連していると結論づけている（表1）。

 

LTLは民族性にも影響される [36]；2つのゲノムワイドな関連研究では、アフリカ系アメリカ人ではヨーロッパ人よりもLTLが長いことが観察された。さらに、LTLはヨーロッパ人とアフリカ系アメリカ人の両方よりもサハラ以南のアフリカ人の方が有意に長かった[49,50]。これらの重要な知見は、ヨーロッパ人とアフリカ人の間のLTLの違いは、多遺伝子適応とウイルス感染症を含む疾患のリスクにおける民族差に影響されていることを示唆している[[51], [52], [53]]。これらの研究は、アフリカでCOVID-19の症例数が世界の他のほとんどの地域に比べて少ない理由を説明することができる。

さらに、テロメアは細胞分裂と酸化ストレスによって短縮され、テロメラーゼという酵素と有糸分裂中のDNA交換によって長くなる。テロメアの長さは、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド((NAD+)依存性酵素)の領域ファミリーであるサーチュインによって調節される。NAD+前駆体を介して適切なNAD+レベルを維持することは、サーチュインの活性を高め、テロメアを安定化させる[54]。

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）は、多くの代謝反応に参加する必須のピリジンヌクレオチドである[55]。NAD+は、酸化還元反応において、またシグナル分子としての重要な役割を果たすことでよく知られている。エネルギー代謝、ミトコンドリア機能、生合成、遺伝子発現、カルシウムシグナル伝達、免疫機能、老化など、多くの重要な細胞プロセスに不可欠な補酵素や基質として機能している[56,57]。NAD+レベルの低下はサーチュイン活性に影響を与え、一般的にテロメアが短くなると細胞の老化を誘発する[36,40]。

NAD+代謝経路

NAD+の合成には、1-トリプトファン、2-ニコチンアミド(NAM)、3-ニコチン酸(NA)、ニコチンアミデリボシド(NR)、5-ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)の5つの主要な前駆体と中間体がある。de novo経路は、トリプトファンをキノリン酸（QA）に変換し、キヌレニン経路を介してニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）の生産につながる。キヌレニン経路の活性の変化は、加齢や加齢に関連した疾患の一部と頻繁に関連している[58]。

NAD+レベルを制御するために、ほとんどのNAD+はNMN、NR、NAM、およびNAからのサルベージ経路を介してリサイクルされる。これらの物質は通常、細胞外空間に存在し、それらが利用されることができる形質膜を介して輸送される[59]。NAD+は、ポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP）、サーチュイン、CD38/157エクト酵素などのNAD+消費酵素の基質として重要な役割を担っている。細胞のNAD+レベルは、サルベージ経路の活性化剤、またはCD38、PARPs、SARM1のようなNAD+を利用する酵素の阻害剤によって増強される可能性がある[60]。

ニコチンアミドの投与が一酸化窒素産生の変化をもたらし、DNA損傷応答を減少させ、ミトコンドリア活性を向上させるという薬理学的研究からの証拠が増えている[61,62]。NAD+は、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ、モノADP-リボシルトランスフェラーゼ、サーチュイン酵素を介して強力な予防効果を発揮する。

これらの酵素は、ADP-リボシル化や脱アセチル化などのタンパク質修飾を触媒し、必然的にタンパク質の機能に変化をもたらする。サーチュインはテロメアに局在し、テロメアの長さを調節する [47]。生物が老化すると、NAD+レベルが低下し、サーチュインの活性が低下し、テロメアが短くなり、細胞は徐々に劣化し、分裂が停止し、死滅する[35,63]。

この加齢に伴うNAD+の低下は、聴覚や視力の低下、認知機能障害、自己免疫、免疫応答の調節障害などの疾患や障害の大きなリスクになると考えられている[59]。最近の研究では、NAD+の投与はサーチュイン活性の増加と関連していることが示された。サーチュイン活性の増加はテロメアを安定化させ、DNA損傷を減少させ、テロメア依存性疾患を改善する[64]。テロメアの安定化は、免疫細胞機能に有益な影響をもたらす。したがって、DNA修復および免疫応答におけるNAD+の関与は、老化治療試験の対象となり得る。

感染症および自己免疫疾患におけるNAD+の役割

前世紀には、いくつかの研究でNAD+と感染の関係が検証されている。Murrayらは、試験管内試験（in vitro）でHIV-1に感染したヒト細胞が細胞内のNAD+を減少させたことを報告した。また、PARP酵素に対するNAD+活性も抑制した。そして、この変化はNAD+を利用することで逆転することができた[65]。

臨床内分泌学で発表された研究では、ポリ（ADPリボース）合成酵素に対するNAD+の抑制効果と、バセドウ病患者の培養甲状腺細胞におけるインターフェロン-γ誘導性HLA-DR抗原発現に対する抑制効果を検討した[66]。同様に、NAD+はHLA-DRの発現に特異的な免疫調節作用を示すことから、結核の治療にNAD+を使用することが示唆されている[67,68]。

ニコチンアミドの他の潜在的に有意な免疫調節効果には、サイトカイン作用の調節[69]、細胞間接着分子の調節[70]などがある。NAD+はまた、肥満細胞の脱顆粒をブロックし、白血球からのプロテアーゼ遊離を阻害することが示されている[71]。また、テトラサイクリンと併用することで、補体活性化、抗体産生、白血球の走化性、プロスタグランジン合成、リパーゼやコラゲナーゼの産生を抑制することで、特異的な免疫応答を制御することができる[71]。

ウイルス-宿主インタラクトームのような細胞性抗ウイルス剤を標的とすることで、COVID-19の効果的な治療法を開発するための新たな戦略を示唆することができる。多くの宿主タンパク質は、ウイルス感染の重要な経路に関与しているか、またはコロナウイルスの直接の標的である。GSK3B、DPP4、SMAD3、PARP1および共通のIKBKBは標的となり得るタンパク質の一つである［72］。

ポリ-ADPリボースポリメラーゼ-1（PARP-1）は、DNA塩基修復酵素であり、DNAの切断により活性化されることが多い。一方、PARP1は、核内因子-κB（NF-κB）や他の転写因子の活性化により、炎症のメディエーターとしても作用する[73]。NF-κB は、多様な細胞タイプにおけるサイトカイン産生、老化、およびプロサバイバル応答に典型的に関与する重要な転写因子を代表するタンパク質複合体である[73]。

PARP-1は1014アミノ酸からなる大型タンパク質で、ADP-リボシルトランスフェラーゼ（モノマーまたはポリマー）活性を有している[74]。PARP-1は、NAD+のニコチンアミドとADP-リボースへの開裂を触媒する。このようにして、PARP-1は、ウイルスゲノム（RNAまたはDNA）のADP-リボシル化とウイルス転写物の翻訳の阻害を介して重要な抗ウイルス役割を果たしている[74]。

しかし、TogaviridaeやCoronaviridaeを含むいくつかのウイルスファミリーは、タンパク質や核酸からADP-リボース単位を加水分解するマクロドメインタンパク質をコードしている[75]。このメカニズムにより、これらのウイルスはPARP-1の保護効果を阻害し、最適な複製と病原性を促進する[75]。

その結果、PARP-1の過剰な活性化は、PARPのADP-リボースの加水分解を補償するために発生し、増加プロ炎症性サイトカイン生産と過剰なNAD+消費を伴うことになる解糖ブロック、エネルギーと細胞死の枯渇[76,77]。さらに、制御されていないPARP活性によって媒介されるNAD+枯渇は、間接的にサーチュイン1（SIRT1）活性の低下をもたらす。

PARP-1の過剰活性化のこのプロセスは、外因性のNAD+投与によって逆転させることができる[75]。さらに、連続的なPARP-1阻害を伴うNAD+補充は、NF-κBの活性化を防止する。NF-κB転写活性を調節することにより、NAD+は、進行中の炎症状態、免疫系の過剰活性化、さらにはサイトカインストームを制御する上で重要な役割を持っている。

結論

高齢者や既往症のある人はCOVID-19の影響を大きく受け、臨床的に予後が悪くなりやすい。加齢に伴う病態生理学的変化、免疫機能の低下、併存疾患により、重度のCOVID-19病やより深刻な合併症に苦しむ可能性が高くなっている。加齢に関連したNAD+の減少とそれに伴うテロメア長の減少は、免疫応答とCOVID-19の転帰に悪影響を及ぼす。

我々は、高齢者におけるCOVID-19の免疫調節薬としてNAD+を使用することを提案した。NAD+レベルを正常に戻すことで、これらの患者の免疫反応の重症度が低下し、臨床状態が改善される可能性がある。

SARS-CoV-2感染症に対する免疫反応、免疫産生、加齢に伴うテロメア短縮のメカニズムを十分に理解することで、効果的な予防・治療法の開発が可能になると考えている。

 

感染症治療と免疫調節効果

感染症治療と免疫調節効果

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486488/

NAD+中間体は、いくつかの病原体に感染している間、その有益な健康効果が認められている。

結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に感染した患者においてNAMの抗菌効果が確認されており[121,122]、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus, MRSAを含む）や肺炎球菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）などの他の主要なヒト病原体においても免疫介在性除菌効果が報告されている[123]。さらに、NAM およびその類似体は、HIV [121] および B 型肝炎 [124] 患者において抗ウイルス効果を示した。

現在、効率的な治療薬または予防薬を欠いており、公衆衛生のための世界的な懸念を表しているCOVID-19感染症と闘うために、NAD+中間体を用いた潜在的な治療法が最近認識されている。

PARPs

SARS-CoV-2感染は不適応免疫応答を誘発する。特に肺組織における「サイトカインの嵐」につながる過剰な炎症性反応、およびCD4+およびCD8+ T細胞の大幅な減少を伴うリンパ球減少症 [125]。分子レベルでは、感染と戦うために自然免疫応答が活性化すると、PARPsの活性化は、標的SARS-CoV-2タンパク質の広範なDNA損傷およびIFN誘発MARylation（モノ-ADP-リボシル化）のために増加する[126,127]。

PARPs応答は、ウイルス複製の阻害に必要である[128]が、この抗ウイルス効果は、ウイルス非構造タンパク質のADP-リボシルヒドロラーゼマクロドメイン、nsp3によって反転され、その活性はウイルス性に必要である[126,127,129]。

さらに、SARS-CoVのnsp10は、ミトコンドリア電子輸送鎖の複合体IのNADH部位で電子輸送を阻害することが明らかになった[130]ことから、ウイルス感染に対する自然免疫応答の鍵となるイベントが感染細胞のNAD+メタボローム内で起こっていることが示唆された[131]。

最近の研究では、コロナウイルス感染によるPARPsの発現とNAD+メタボロームの異常を調べた。フェレットのSARS-CoV-2感染細胞株と死亡した患者の肺を調べたところ、NAD+の合成と利用に関するNAD+代謝と遺伝子発現が障害されていた[131]。

NMRK1

さらに、NMRK1経路の発現は、濃縮型ヌクレオシドトランスポーターCNT3の発現とともにアップレギュレーションされており、感染中にニコチン酸アミドリボシドのNAD+およびNADP+への変換能力が高くなることが示唆された[10]。

NMRK遺伝子のアップレギュレーションは、以前にニコチン酸アミドリボシドの治療効果と関連していた [66,105]。

また、NAMメチル化の低下によりNNMT（ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ）の発現が低下しており[131]、NAMサルベージ経路の促進[132]と、NAD+を補充するためのニコチン酸アミドリボシド治療の効率の向上を示唆している[131]。

これらのデータは、NAMおよびニコチン酸アミドリボシドキナーゼ経路を介したNAD+含量のブーストが、SARS-CoV-2に対する自然免疫をサポートするための抗ウイルスPARPs機能を回復させる可能性を示唆している[131]。

適応免疫応答

適応免疫応答が活性化されると、CD4+およびCD8+リンパ球におけるCD38の過剰発現は、NAD+枯渇をさらに増大させ[133,134]、炎症性サイトカイン、活性酸素種、およびマクロファージ浸潤の産生および放出の増加につながる[135,136]。

さらに、NAD+の急激な枯渇は、細胞死と生存率の調節因子であるサーチュインの機能を損なう [133]。

SIRT1

具体的には、SIRT1は、腫瘍抑制因子、サイトカイン、原腫瘍遺伝子などの遺伝子の発現を調節し、最終的には炎症、細胞生存、およびアポトーシスのメカニズムを調節する [137]。サーチュイン機能の喪失は、酸化的損傷の増加と全体的なエネルギーの減少とともに最終的に細胞死に至る。

NAD+体含有量の補充は、エネルギーレベルと障害されたサーチュイン機能を回復させ、おそらくSARS-CoV-2感染に対する不適応な免疫応答のバランスを取り戻す可能性がある。

すなわち、SARS-CoVおよびSARS-CoV-2はともに不適応性の高炎症を誘発し、肺への白血球浸潤が増加し、その結果、広範な組織損傷およびそれに続く肺活量の低下を伴う臓器不全を引き起こす [138,139,140]。新たな証拠は、NAD+が炎症の初期段階で放出され、生体内で免疫調節的な役割を果たすことを実証している[141,142]。

ナイアシン

さらに、ナイアシンは、ある前臨床研究において、IL-1、IL-6、およびTNFαを含む前炎症性サイトカインを減少させる強力な薬剤として、抗炎症療法として以前に示唆された[143]。ニコチン酸アミドリボシドは同様にIL-2、IL-5、IL-6、およびTNFαを減少させることができる [120]。

IL-6を標的とすることは、最近、特に重度のCOVID-19患者において、炎症性ストームをブロックする有望な治療法として提案されている[132]。さらに、ナイアシンは好中球浸潤を減少させ、人工呼吸器誘発性肺損傷時には長期の抗炎症効果を示す可能性がある。

しかし、ナイアシンは好中球浸潤の低下にかかわらず低酸素血症を悪化させることから、好中球の低下とは別の低酸素血症の原因が示唆された144,145]であり、さらなる研究が必要である。

ビタミンB3

さらに、ビタミンB3（ナイアシンまたはニコチンアミド）の肺組織障害予防効果の高さは、ブレオマイシンおよびLPS誘発性肺障害を有するいくつかの動物モデルにおいて確認されている[146,147,148]。ビタミンB3の強力な肺保護効果を考慮すると、COVID-19に対する早期治療支援剤として提案されている[146]。

これは、ニコチン酸アミドリボシドが高炎症を軽減し、損傷を受けた肺組織を再生するための潜在的な治療または支援剤として考慮されるべきであることを示唆している。