COVID19におけるサイトカインストーム：神経仮説

概要

COVID-19におけるサイトカインストームは、宿主の免疫系の異常によって引き起こされるSARS-CoV-2に対する過剰な炎症反応によって特徴づけられる。

我々は、SARS-CoV-2を媒介とした、脊髄核（NTS）の炎症がCOVID-19のサイトカインストームの原因ではないかという新たな仮説を提案している。

炎症を起こしたNTSは、コリン作動性抗炎症経路と視床下部-下垂体-副腎軸の調節障害を引き起こす可能性がある。

序論

サイトカインストームは、宿主の免疫系の制御異常によって引き起こされる過剰な炎症反応によって特徴づけられる。サイトカインおよびケモカインが過剰に産生され、局所的および全身的な損傷を引き起こす。

サイトカインストームは、感染症だけでなく、非感染症や治療的介入後にも見られる。肺、消化管、尿路、中枢神経系、皮膚、関節腔などの重篤な感染症で見られる。肺では、サイトカインストームはウイルス感染、細菌感染、真菌感染と関連している。また、重度の微生物感染を伴わない肺の組織障害が持続することでも発症する。

肺では、サイトカインストームは局所的な炎症が全身循環に波及し、全身性敗血症を引き起こすことが特徴である。肺における初期感染の場所は、局所的サイトカインストームおよび全身的サイトカインストームの重症度を決定する要因にはならないようである。

COVID-19におけるサイトカインストームは、宿主の免疫系の異常によって媒介されるSARS-CoV-2に対する過剰な炎症反応によって特徴づけられる。

SARS-CoV-2媒介サイトカインストームにおける全身性サイトカインプロファイルは、インターロイキン（IL）-6、IL-7、腫瘍壊死因子（TNF）、CCL2、CCL3およびCXCL10のような炎症性ケモカイン、およびIL-2受容体のα鎖の可溶性形態の増加を示す。

サイトカインプロファイルはマクロファージ活性化系で観察されるものと類似していることから、単核食細胞コンパートメントの調節障害がCOVID-19に関連した高炎症に関与していることが示唆されている2。

気管支肺胞液中の単核食細胞は、重症COVID-19患者では80%、軽症では60%、健常対照では40%であった。重症COVID-19患者では、組織マクロファージの枯渇と炎症性単球由来のマクロファージの増加も認められた2。

副交感神経経路から放出されたアセチルコリンは、組織マクロファージ上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7 nAChR）と相互作用し、抗炎症性サイトカインIL-10の放出を阻害することなく、TNF、IL-1、IL-18などのプロ炎症性サイトカインの放出を抑制することが報告されている3。

3 さらに、損傷組織中の低レベルのプロ炎症性サイトカインおよび炎症性産物であっても、射精性迷走神経経路を活性化させ、その結果、射精性迷走神経経路は射精性迷走神経核で中継されることが示唆されている。

迷走神経伝達物質のその後の活性化は、組織マクロファージ上に存在するα7 nAChR受容体に作用するアセチルコリンを放出し、プロ炎症性サイトカイン放出を抑制する。ACTHは副腎皮質を刺激してコルチコステロイドを産生することができる3,4。

ステロイドの使用がない場合の中枢性低コルチゾール症は、重症急性呼吸器症候群の生存者で報告されている。肺の副交感神経の抗炎症経路は、肺コンパートメントにも同様の経路があることが示唆されている。

遠位気道と肺胞からの求心性の炎症刺激は迷走神経によってソリタリウス核に伝達される。求心性応答は放出を刺激する可能性がある。

 

肺胞の神経細胞は、肺胞を介して、肺胞の遠位にある肺胞の神経を刺激していると考えられている。アセチルコリンは肺胞マクロファージ上のα7 nAChR受容体と相互作用し、プロ炎症性サイトカインの合成を阻害することができる5 。

最近では、ACE2発現やSARS-CoV-2感染率が遠位気道よりも鼻腔内の方が高いことが報告されている。我々は、SARS-CoV-2 は顔面神経の軸索である舌咽頭を介して伝播するという仮説を提案する。

コリン作動性抗炎症経路とHPA軸の調整中枢としてのNTS。

 

図2. SARS COV-2ウイルスの潜在的な侵入経路と早期介入の選択肢。

ACS Chemical Neuroscience pubs.acs.org/chemneuro Viewpoint dx.doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00346 ACS Chem. Neurosci. 口咽頭領域には ACE2 の高発現と高力価のウイルスが存在するため、○○○○○○、○○○○○、○○○○○○ B神経、迷走神経が存在する。

これらの神経は、咽頭核（NTS）で中継しているため、NTSに炎症を起こす可能性がある（図1-1）。

これにより、コリン作動性抗炎症経路と視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸のリレーに障害が生じ、サイトカインストームを引き起こす可能性がある。確認のためには、脳内の標的部位の剖検研究が必要である。肺胞マクロファージは、SARS-CoV-2のような呼吸器病原体に対する自然細胞防御の第一線である。

彼らは、高力価または病原性の微生物によって挑戦された場合、プロ炎症性サイトカインを分泌する。負荷が解消されると、抗コリン性炎症経路の活性化により、プロ炎症性サイトカインが抑制されることがある。

分泌されたアセチルコリンは、肺胞マクロファージのα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7 nAChR）への作用により、抗炎症性サイトカインの放出に影響を与えることなく、抗炎症性サイトカインの分泌を抑制してもよい。

HPA軸の刺激は、炎症を軽減するために全身の環境をさらに刺激する可能性がある。

我々は、NTSの炎症の場合、コリン作動性抗炎症経路の送達応答が影響を受ける可能性があることを提案する。これは、継続的な炎症性サイトカイン産生をもたらす可能性がある。これらのサイトカインは、単球および好中球をリクルートし、炎症反応をさらに悪化させ、局所組織の損傷を引き起こし得る。

これはまた、組織マクロファージを枯渇させ、より多くの単球およびTリンパ球をリクルートすることにもつながる（図1-2）。

局所の免疫カスケードがさらに悪化すると、局所の炎症が全身に波及することがある（図1-3）。炎症を起こしたNTSはまた、視床下部での中継障害を引き起こし、HPA軸の調節障害を引き起こす可能性がある。これは、全身の免疫反応をさらに悪化させ、全身の凝血を媒介する流出に対する全身の免疫反応を悪化させる可能性がある（図1-4）。

結論

顔面神経、舌咽神経、迷走神経を介したSARS-Cov-2媒介性の炎症は、コリン作動性抗炎症経路とHPA軸の調節障害を引き起こす可能性がある。

したがって、肺胞マクロファージによるプロ炎症性サイトカインの産生が抑制されない可能性がある。その結果、局所の炎症が全身循環に波及してサイトカインストームを引き起こす可能性がある。

上気道が最初に罹患するので、この部位を早期に標的にしてウイルス力価と炎症を抑えることが有益であろう。鼻腔ルートや経口洗浄剤のような代替ルートで投与される抗ウイルス剤および抗炎症剤は有益であるかもしれない、図2。

選択的α7 nAChRアゴニストの使用も評価する必要がある。現在、喘息患者における吸入ステロイドがCOVID 19に役立っているかどうかは、吸入ステロイドが鼻粘膜におけるACE2発現を低下させることが明らかになっているため、研究する必要がある。

また、COVID-19患者の喘息の有病率は低い。低用量で血液脳関門を越えてNTSの炎症を軽減する方法や、エアゾールを生成せずに遠位気道への局所的な肺送達を行う方法は、研究する必要がある。

WHOはCOVID-19患者へのグルココルチコイド治療に反対することを推奨している。ステロイドによる免疫抑制のタイミングと用量は、サイトカインストームを防ぐ役割を果たしている可能性がある。