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COVID-19 cytokine storm and novel truth
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720309464
序論
世界は新規コロナウイルス疾患（nCoV）2019/COVID-19で未曾有の危機に直面しているが、有効性が証明された薬理学的薬剤は存在しない[1]。
2019年12月に中国の武漢で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス[2]（SARS-CoV-2）が検出された後、世界保健機関が2020年3月11日にパンデミックを宣言するまで、世界的に症例数の大規模な急増を目の当たりにした[2]。
新しい薬剤の探索は進行中で、2020年4月7日現在、「TrialsTracker」プロジェクト[3]では、介入試験344件を含むCOVID-19に関する883件の臨床試験がリストアップされている。
COVID-19のリアルワールドエビデンス
パンデミックが進化している間は、現実世界のエビデンスは信頼できる情報源からしか得ることができない。残念なことに、原稿が作成され、出版のために受理される頃には、我々は船を逃していたかもしれない。
世界保健機関は私たちを失望させ、一部の政府はCOVID 19パンデミックの拡大をコントロールするよりも経済を守ることを選んだ。調査ジャーナリズムは、中国、そして後には韓国とイタリアで問題を暴露する上で優位に立っていた。
その間、WHOは世界に心配することは何もないと断言していた。イタリアで死亡率が急増し、すべてが爆発したとき、世界は、すべての時間の中で最大のロックダウンで新しい時代が来たことを知っていた。
斬新なコロナウイルスの修正は、どんな組織のあらゆるトップポジションのための恐竜を一掃し、信頼と信頼の新しい世界へと進化させることを可能にしてくれるだろう。
米国、スペイン、イタリア、フランス、英国での観察とCOVID 19の肺病変の死後検死から、いずれも急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の典型的なものではない肺血栓症を明らかにした。
さらに憂慮すべきは、患者の低酸素血症が、呼気後終息圧（PEEP）ではなく、高酸素流量に反応していたことであった[4]。
バイオインフォマティクス仮説
中国の科学者[5]は、バイオインフォマティクスモデルを用いて、SARS-CoV-2ウイルスの構造タンパク質がヘムに付着して酸素を置換するメトヘモグロビンとしてCOVID 19の仮説を説明し、これが鉄のないイオンを変化させ、歯槽マクロファージの炎症を引き起こし、サイトカインストームで終わる全身反応で最高潮に達する。
彼らは、フリーラジカルスカベンジャーと鉄キレート剤を管理プロトコルに追加する場合は、これらの炎症反応を改善する可能性があることを示唆している。
注目しなければならないのは、SARS-CoV-2が赤血球を攻撃するということである。患者は、D-ダイマー、トロポニン、フェリチン、CRP、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇が文書化されていることが頻繁に確認されている。
さらに、これは人体インスリン欠乏症をもたらしている。腎不全、心筋梗塞、高血糖患者のケトアシドーシス、サイトカインストームを伴う多臓器不全に至る肺塞栓症の増加率は、すべて複雑な病態生理を示唆している。これらすべての臓器に共通する支配者は、それらのすべての細胞がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と呼ばれる細胞表面受容体を豊富に持っていることである。
COVID-19は「肺炎」でも「ARDS」でもない
中国人、イタリア人、アメリカ人の経験から、緊急気管挿管はより高い死亡率を示しており、気管瘢痕化や挿管期間中の肺の硬直による合併症は言うまでもなく、世界中での現在の経験から、侵襲的人工呼吸は最後の手段になりつつある。
さらに、COVID-19患者の長期化・進行性低酸素症をコントロールするために、新たな治療プロトコルを確立する必要がある。
人は、血液が酸素を運ぶことができないために脱酸状態になる。これにより多臓器不全となり、高い死亡率を示する。CTスキャンで見られる肺の損傷は、溶血した赤血球から放出された酸化ストレスによるもので、肺の酸化ストレスに対する自然の防御を圧倒し、サイトカインストームを引き起こす。
肺には必ず両側性の地上硝子体混濁がある。低酸素後白脳症の再入院は、COVID-19患者が血液容量不全による代謝性低酸素症に苦しんでいるというイタリア人、スペイン人、アメリカ人の知見[4]を強化する。
バイオインフォマティクスのモデル化によって理論的に公表されていた中国の仮説[5]では、酸化ストレスの破局的カスケードが悪循環を以下のように説明していると仮定していた。
1）鉄イオンがなければ、ヘモグロビンはもはや酸素と結合できない。ヘモグロビンが障害されると、赤血球は本質的に酸素を運搬し、任意の組織に届けることができない。これは、赤血球の破壊につながり、患者の酸素飽和度レベルが著しく低下する。
COVID-19患者では、最終的にCOが分解できる一酸化炭素（CO）中毒とは異なり、影響を受けたヘモグロビンは永久に酸素を運ぶ能力を剥奪される。体は、新しい赤血球を分泌するために骨髄を刺激するために過剰なエリスロポエチンを分泌することによって補償する。
これが、COVID-19重症度スコアの主要な指標として、COVID-19の病期と重症度に応じて血小板症、または血小板減少症、高いフェリチンレベル、血中酸素飽和度の低下を伴うD-ダイマーが見られる理由である。
2) 自由浮遊鉄イオン[5]は反応性が高く、酸化損傷を引き起こす。これは常に生理的に起こり、私たちの体内では限られた範囲で自然に起こるものであり、このようなクリーンアップはバランスを保つための防御機構である。
鉄の恒常性」を維持するための肺の三大防御機構のうち、2つは肺胞にある。1つ目は、マクロファージが徘徊して、酸化した鉄のフリーラジカルをスカベンジしている。もう一つは、アスコルビン酸などの抗酸化分子を多く詰め込んだ薄い液体の層を持つ上皮表面の裏地である。
鉄分が過剰に循環していると、肺の対策を圧倒し始め、肺の酸化ストレスのプロセスが始まる。これは損傷および炎症につながり、いわゆるサイトカインストーム[5]につながる；これはCOVID-19患者の肺の高解像度CTスキャンで文書化することができる。
肝臓は鉄を除去するために最善を尽くそうとするが、それも圧倒されるばかりである。酸素が不足している。肝機能は、COVID-19重症度スコアの主要な指標の一つであるALTの上昇とともに悪化する。
世界のインタイム知識
北京、ミラノ、シエナ、パリ、バルセロナ、ロンドン、ニューヨーク[6], [7], [8], [9]の同僚との広範な議論を経て、我々は、患者は、おそらく高気圧酸素チャンバーの助けを借りて最大酸素流量で管理した方が良いかもしれない[7], [8]
2倍または複数気圧の圧力で1日2回90分間、5日間、100%の酸素で管理することを推奨するというコンセンサスに達した。高気圧医学の無作為化臨床試験は、2020年4月の第1週に米国で開始された[7]。これは、患者の機能しているヘモグロビンの残りの部分に、臓器に十分な酸素を運び、命を維持する機会を与えるためである。
このような高気圧チャンバーがほとんどないので、駐機中の飛行機を、肺高血圧調節薬としてプロスタサイクリンのエアロゾルを使用して2倍の気圧を提供するという利点を持つ、既製の機能的な高気圧チャンバーとして使用することができるかもしれない。
中国の医師の中には、プラスマフェレーシス後の患者に新鮮な赤血球をパックした輸血を試みた者もおり[9], [10]、サイトカインストームが改善されたのを目撃している。
重要なのは、この生死のシナリオを乗り切るために多臓器不全を呈した患者が遅れると、人工呼吸器が必要になるということである。
しかし、患者の免疫系が状況を変調させない限り、挿管は無益である[11]。我々は病気の根本に対処しなければならず、機能不全のシステムを管理するために伝統的な教えを使うことは避けなければならない [12], [13]。
信頼できる証拠がないにもかかわらず、クロロキンがCOVID19の有効な治療法であると宣言して、象牙の塔に座っていることはもはやできない。
いくつかの主要なオピニオンリーダーは、クロロキンは血液のpHを低下させ、ウイルスの複製を妨げると助言している。しかし、New England Journal of Medicine誌に掲載された論文は、クロロキンの使用に反対するよう勧告している[14]。
スウェーデンは、フランスの一部の地域と同様に、クロロキンの使用を停止することを決定した。WHO は、治療群の心血管死亡率が予想以上に高かったことを理由に、ヒドロキシクロロキンの国際的な多施設無作為化試験を中止した。FDAは、クロロキンとヒドロキシクロロキンの緊急使用と承認を取り消した。
COVID-19陽性の患者さんには、意識があり、警戒心があり、服従している場合には、最大酸素量を維持することを推奨する。仰向けの姿勢は、より良い肺灌流を可能にし、可能な限り早期に高気圧酸素を開始する可能性を提供する [8], [9], [10]。
我々は避けられないに到達し、換気する必要がある場合は、米国の肺専門家[15]は、これは低圧ではなく、最大の酸素流量で実行されるべきであることを推奨している。間違った臓器に対処する可能性があるため、最大のPEEPで肺を引き裂くことは、患者にとってより大きな害となるため、避けなければならない[16]。
SARS-CoV-2ウイルスと糖尿病
Medscapeに掲載されたCOVID 19と糖尿病に関する議論では、ウイルスが膵臓のランゲルハンス島を攻撃してインスリン欠乏症を引き起こしていることが示されている[17]。これらの患者は予備能が良好であったため、晩期に糖尿病性ケトアシドーシスを呈している。このような場合の管理の主眼は、インスリン補充による高酸素流量である。
確立された心配な徴候や症状が乏しい糖尿病患者のCOVID-19重症度を誤算しないことが不可欠であり、糖尿病患者のために異なる臨床早期重症度スコアを開発しなければならない。急性炎症状態と急性ストレス応答はグルコースレベルを上昇させるが、SARS-CoV-2は膵島細胞にダメージを与えている。
2003年のSARSコロナウイルスパンデミック時に中国で行われた研究では、それまで糖尿病を発症していなかった患者が入院後2週間以内に糖尿病を発症した。COVID-19に接触して死亡した患者の免疫染色では、膵島ではコロナウイルス結合部位であるACE2タンパク質の強い染色が認められたが、膵外分泌組織では認められなかったことから、コロナウイルスが膵島にダメージを与えることで糖尿病を引き起こすことがわかった。
COVID-19はインスリン欠乏症を引き起こし、多くの患者が著しく上昇したインスリン点滴率を必要とすることを意味する。これはプレッサー/ステロイド関連だけではない。他の何かがここで起こっている。インスリンの必要性に関連した 血糖値のパターンを見たことがない これは新しい獣である。血糖値の毒性の程度は 深遠であり、入院前の糖尿病管理とは無関係である。
在宅でHBA1cが一桁台のHBA1cを持つ、一見順調に糖尿病がコントロールされているように見える患者は、重度の血糖異常症を経験する。さらに、COVID19はまた、糖尿病ケトアシドーシス（DKA）を呈する患者のサブセットに影響を与え、DKAの他の原因がなく、正常な乳酸を有する。糖尿病患者は、COVID-19の急速な悪化に先行する炎症性の「サイトカインストーム」により、バイオマーカーのレベルが高くなっていた[17], [20]。
イタリア北部の小さな村では、人口の大部分がタラセミアに苦しんでいる。これらの個体では、赤血球の異常な形状による死亡例はなく、また集団横断的な広がりも見られない。
さらに、ネパールの海抜1kmの地域では、ほとんどCOVID-19が発生しておらず、赤血球の異常な形状も同じ理屈である。すべての証拠は、我々が間違った器官を追いかけていることを示唆している：それは肺ではなく、それは血液の問題である。
子供、COVID-19と川崎ショック症候群
COVID-19のパンデミックに関連した川崎病を経験した子供たちの報告について、患者や小児科医の間で懸念が高まっている。
COVID-19の小児の大多数は無症状である。2020年4月から5月にかけて、最初にヨーロッパで、そして次に米国で、COVID-19を発症した子どもたちが、集中治療を必要とするより重度の炎症性症候群を発症した[21]。
これらの子供たちは、小児炎症性疾患、特に川崎病に見られる症状を示した。これは、3～5日間38～40℃以上の発熱、リンパ節腫大、嘔吐、下痢、腹痛、結膜炎、および発疹を呈するまれな疾患である。
年齢の中央値は9.5歳であるが、3歳から17歳の間で推移している。川崎病は先進国の小児の後天性心疾患の原因として最も多い[22]。
これは、持続的な発熱と単臓器または多臓器の機能障害、ショック、心臓、呼吸器、腎臓、消化器、または神経障害の証拠に進行することがある。すべての小児は気管支肺胞洗浄または鼻咽頭吸引で SARS-CoV-2 陰性であった。
CRP、プロカルシトニン、フェリチン、トリグリセリド、および D-ダイマーの上昇を含む感染の臨床検査での証拠があるにもかかわらず、病原体は分離されていなかった。[21], [22], [23]
これらの子供たちは全員、ウイルスに感染している人と接触していた。これらの子供たちは、3～4週間前からのウイルスとの接触を示す、陽性ではあるが弱いPCR検査または陽性の血清抗体検査を受けてった。
成人では、サイトカインストームは2週目の開始時に到来する。しかし、小児では、このような過剰な炎症反応は3～4週目に来て、川崎病ショック症候群に似た多臓器関与を伴う高炎症性症候群として現れる。
早期に治療を行うことで、重大な心臓病を予防することができる。川崎病は心臓と血管に損傷を与えるが、心臓の問題は通常2ヶ月で治まり、小児は完全に回復する；まれに冠動脈の損傷が持続し、冠動脈瘤や心筋の損傷を引き起こすことがある [21], [22], [23]。
ビッグデータと人工知能
私たちは、人工知能（AI）と機械学習をビッグデータの分析に活用しなければならないと、いくつかの国際機関にアドバイスした。AI、ビッグデータ分析、バイオインフォマティクスを活用して、どのようにして患者さんに最良の選択肢を提供しているかを精査し、どんな無作為化比較試験をも凌駕するバイオインフォマティクスのモデリングを作成できるようにしなければならない。
適応型プラットフォームの設計は、患者に最良のケアを提供する方法を調整するために、世界中の学習を最大限に促進するように構造化されなければならない[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。
人は、血液が酸素を運ぶことができないために脱飽和状態になっている[17]。これはサイトカインストームによる多臓器不全や高死亡率につながる。ARDSの管理プロトコルは、COVID-19患者には適用すべきではないと考えている[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。
推奨事項
1.証明されたあらゆる手段でウイルスの増殖と複製を阻害する。レメデシビルとコルチコステロイドのスターで、どちらもCOVID-19の死亡率を改善する効果が証明されている。他のレトロウイルス療法も研究されている。ウイルス負荷が少ないほど、サイトカインストームの予防で被害の重症度が低くなる。
2.ヘパリン誘発性血小板減少症を除外した上で、播種性血管内凝固症を予防するための完全ヘパリン化。
3.原因不明の発熱、CRP上昇、白血球症、高トロポニン、D-ダイマーを有するすべての小児を注意深く観察すること。
4.理論的には高気圧薬や加圧された接地飛行機を使用することで、奈落の底への急速な上昇を防ぐことができる。
5. 必要に応じて、プラスフェレーシスや輸血で補助的な症状の緩和が得られることがある。
6.有効なワクチンが入手できるまでは、海外旅行をしないこと。
7. タバコ、ベイピング、アルコール摂取の中止。
病気の患者を管理するためのしっかりとした実証済みのプロトコルを作成し、クロロキンと侵襲的人工呼吸がなぜ失敗したのかを理解するまでは、酸素不足の患者を救済することができないため、利用可能な唯一の選択肢は症状の緩和である。