COVID-19　スタチン　古くからの友人はCOVID-19との戦いを助けてくれるだろうか？

スタチン 古くからの友人はCOVID-19との戦いを助けてくれるだろうか？

bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bph.15166

概要

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされたCOVID-19パンデミックは、少なくともCOVID-19の重症度を軽減するための治療法の迅速な開発を必要とする医療システムを圧倒している。薬物の再利用は、迅速なトラックを提供する。

ここでは、スタチンがウイルス受容体、複製、分解、および感染細胞における下流応答を標的とする可能性があるという証拠に基づいて、COVID-19患者におけるスタチンの潜在的な有益な効果について、基礎研究および疫学的情報の両方に対処しながら議論する。

簡単に説明すると、スタチンは、ウイルスの侵入を調節し、SARS-CoV-2受容体、ACE2およびCD147に作用し、および/または脂質ラフトの関与に作用し得る。

スタチンは、オートファジー活性化を誘導することにより、ウイルスの複製または分解を調節し、保護効果を発揮し得る。

スタチンのよく知られた抗炎症作用は、NF-κB および NLRP3 イン フラマソームを含むいくつかの分子機構を阻害することで、重症 COVID-19 患者における致命的な転帰につながる「サイトカインストーム」を制限する可能性がある。

最後に、スタチンによる凝固反応活性化の抑制もCOVID-19の転帰改善に寄与する可能性がある。

はじめに

コロナウイルス（CoVs）は、ニドウイルス目（Nidovirales）に属するエンベロープ型ウイルスであり、ポジティブセンス、一本鎖RNAゲノムを有する。

主にこれらのウイルスは、哺乳類や鳥類に影響を与えるが、過去数十年は、人獣共通感染症として知られているプロセスであるヒト感染症の発生を目撃しており、さらに最近では、2019年末までに、再びSARSを誘発するコロナウイルス人獣共通感染症が武漢市で初めて記載された . この新しいSARS-CoV-2は、COVID-19と呼ばれる新しい病気を誘発する。COVID-19に関連する最近の出来事は、このウイルスが何であるか、どこから来ているのか、そしてどのようにして倒すことができるのかを知る必要性を高めている。

その高い死亡率と感染のしやすさから、SARS-CoV-2は近年最も重要な研究対象の一つとなっており、科学界や医療界はウイルスの挙動を理解するための迅速な対策を講じることを余儀なくされている。

現在のところ、CoV感染症に対する有効な治療法はなく、症状の緩和的治療と支持療法のみが行われている。この点、SARS-CoV-1、MERS-CoVや他のコロナウイルスの背景が重要になってくる。

SARSの最初の発生以来、多くの研究がウイルスの構造および宿主との相互作用の分子基盤に取り組んできた。未知のウイルスに対するワクチンや効果的な新しい抗ウイルス治療法を開発するには、多くの実験研究、臨床試験、そして危機的な状況でより重要なことは、それらを開発するための十分な時間を必要とする。

このため、ここ数十年の間に、何人かの著者が、次の世界的なペストに備えるために、将来のウイルス感染症の治療に使用できる可能性のある既に入手可能な薬剤を特定し、薬剤の再利用の重要性を指摘していた。

残念ながら、今は「その日」であり、有効なワクチンが開発されるまでの間、COVID-19患者を助けるために再利用可能な既存の薬剤を特定する必要がある。現在、COVID-19を治療するための薬理学的介入を用いた850以上の臨床試験が行われている。

 

HMG-CoA還元酵素阻害薬（通常スタチンとして知られている）は、肝臓合成を減少させることにより血清コレステロールを低下させるために一般的に使用される薬剤群である。そのよく知られている脂質低下効果に加えて、スタチンは、多数の生物学的規制によって多元的な有益なアクションを持っていると仮定されている この記事は、著作権によって保護されている。

スタチンは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用などの細胞反応に関与する経路を制御することで、プレイオトロピック（多面的）な有益な作用を持つと考えられている。スタチンの多面的効果は、主に細胞培養や実験モデルで実証されているが、ヒトではスタチンの低脂血症効果からそれらを切り離すことは困難である。

しかし、スタチンの抗炎症性非脂質効果は、AFCAPS/TexCAPSやJUPITER試験を含む幅広い臨床試験で確認されており、スタチンが急性炎症マーカーであるC反応性蛋白質を低下させた。さらに、JUPITER臨床試験では、ロズバスタチン治療がLDLコレステロールが低い健康な成人の肺炎の発生率を控えめに減少させる可能性があることが示された。これらの結果は、スタチンは主な脂質低下作用とは無関係に、他の細胞応答を調節することができるという仮説を支持するものである。

 

スタチン系薬剤は、その発見以来、インフルエンザウイルスやMERS-CoVなどの感染症を含む様々な疾患の治療薬として提案されてきた。ここでは、スタチンがCOVID-19との戦いにおいて潜在的に有用である可能性がある様々なメカニズムについて述べる。

SARS-CoV-2感染の侵入経路：ACE2とCD147受容体の重要性

CoVsゲノムは、スパイクタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、膜タンパク質、エンベロープタンパク質の4つの主要な構造タンパク質をコードしている。

最近の研究では、完全な感染性ウイルスを形成するために4つのタンパク質の完全なアンサンブルを必要としないCoVが存在することが示唆されている（図1）。その中には、スパイク糖タンパク質 .SP が含まれている。

SP は、いくつかの宿主細胞受容体に対する特異性を付与する突起を含む膜貫通型のタンパク質で、2 つのサブユニットで構成されている。SP は、細胞表面の受容体を認識する受容体結合ドメイン（RBD）を含む S1 と、膜融合に必要な S2 の 2 つのサブユニットから構成されている。

いくつかの宿主細胞受容体はS1に結合し、ジペプチジルペプチダーゼ-4などのいくつかのコロナウイルスが細胞に侵入するのを助ける。

 

ACE2は、最も特徴づけられた受容体の一つである。それはS1ドメインに結合し、SARS-CoV-1誘発肺傷害におけるその関連する役割はよく確立されている。ACE2は、レニンアンジオテンシン系（RAS）の構成要素である。

この酵素は、エフェクターRASペプチドであるアンジオテンシンII（Ang II）をAngに分解する（1-7）。Ang IIは血圧を調節し、多くの心血管疾患の病因に寄与する。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ARB）を含む、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ARB）を含む、アンジオテンシンIIを阻害する薬剤は、現在、COVID-19の最も一般的な併存疾患であり、集中治療室への入院、侵襲的人工呼吸、または死亡のリスクに明らかに関連する2つの高血圧および糖尿病を含む多くの心血管系疾患の治療に使用されており、したがって、それらの血管有益効果は、アンジオテンシンII作用を標的とする以外に、ACE2／Ang（1-7）血管保護作用に起因している可能性があり得る。

重要なことは、ACE2の過剰発現がSARS-CoV-2の感染を可能にしたことが実験的に証明されていることである。この潜在的なACE2活性化に基づいて、初期の仮説では、RASブロッカーはCOVID-19において有害である可能性があり、したがってACEiまたはARBによる治療は中止すべきであると述べられていた。

しかし、他の研究や主要な学会では、この仮説には経験的な根拠がなく、RAS遮断薬の中止は好ましくない可能性があると主張している。とはいえ、RAS ブロッカーと COVID-19 に関する議論は本レビューの範囲を超えており、今後の研究の進展が期待される。

ACE2は心臓と腎臓に特に多く存在するが、その中でも特に心臓と腎臓に多く存在している。このため、組織のACE2レベルを調節することは、望ましくない、致命的な結果をもたらす可能性がある。

例えば、肺疾患では、ACE2 の発現低下が血管透過性や肺水腫を増加させ、RAS を活性化させて肺損傷の進行を促進することが知られている。これらすべての可能性のある負の影響は、COVID-19におけるACE2の抑制を慎重に評価する必要があることを示唆している。この意味で、ACE2受容体を標的とした代替療法が提案されている。

最も有望なアプローチは、ヒトACE2の可溶性組換え型（APN01）を用いた治療法であり、これはSARS-CoV-2と結合し、宿主細胞の感染をブロックし、肺を傷害から保護することができる可能性がある。

CD147は、コロナウイルスの受容体として機能することができる別の細胞表面タンパク質である。CD147は、また、basigin、EMMPRINまたは白血球活性化抗原M6として知られている、多くの上皮、神経細胞、リンパ系および骨髄系で発現する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである この記事は、著作権によって保護されている。その異なる糖鎖形態の細胞型で発現している。

CD147 は、シクロフィリン蛋白質、インテグリン、または原虫ファルシパルムの網状細胞結合様ホモログ 5 を含む多くの異なるリガンドに結合する I 型のインテグラルメンブレン受容体である。CD147は、いくつかの癌、動脈硬化、炎症、微生物疾患などで過剰発現している。

したがって、ヒト免疫不全ウイルスのような病原体による感染におけるCD147の役割は、ヒト免疫不全ウイルスのような病原体による感染におけるCD147の役割であると考えられている。上述のように、CD147はマラリアのマラリア原虫感染のための赤血球中の必須の受容体である。SARS-CoV2による肺障害との関連では、慢性閉塞性肺疾患でCD147のレベルが上昇していることが明らかになった。

さらに、喘息患者の培養気管支一次上皮細胞は、インフルエンザAウイルス感染後、非喘息患者の細胞よりも高いCD147レベルを示し、SARS-CoV-2についても高いレベルを示した。) この新しい研究では、表面プラズモン共鳴および共免疫沈降アッセイにより、CD147とS1のRBD領域との間の直接的な相互作用が実証された。

さらに、メプラズマブによるCD147遮断は、ベロE6細胞におけるSARS-CoV-2複製を阻害した。ヒト化CD147抗体メプラズマブを用いたCOVID-19肺炎治療のためのオープンラベル臨床試験を含め、これらのデータはすべて、CD147がCOVID-19と闘うための潜在的な治療標的であるという概念を支持するものである。

SARS-CoV-2の主要な侵入経路におけるスタチンの効果　ACE2 と CD147

スタチンは、過剰に活性化した RAS に起因する炎症や線維化などの有害な影響を抑制するなど、多元的な有益な効果を有すると考えられている。この意味で、高コレステロール血症も動脈性高血圧症も、肥満、2型糖尿病、動脈硬化、その他の心血管疾患などのいくつかの臨床症状でしばしば観察されている。これらの理由から、患者にはスタチン系薬剤やRASブロッカーが頻繁に処方されている。

ACE2は、SARS-CoV-2が宿主細胞に侵入するための受容体であるため、ACEiとARBの両方がACE2組織レベルを調節することが示されているという事実に基づいて、COVID-19患者におけるRASブロッカーの使用に関する激しい議論が最近発生している。

ウサギの実験的なアテローム性動脈硬化のモデルでは、アトルバスタチンは、未治療のアテローム性動脈硬化動物と比較して、心臓と腎臓のACE2タンパク質レベルを増加させた。ラットの血管バルーン損傷または糖尿病において、ロスバスタチンまたはプラバスタチンを用いて同様の結果が観察された。

しかし、これらの研究では、損傷を受けた組織では健康な群と比較してACE2レベルが低下しており、したがって、スタチンによって誘導されるACE2アップレギュレーションは、疾患状況下でしか記述されていない。

したがって、前臨床試験で報告されたスタチンによるACE2のアップレギュレーションは、ACE2レベルの正常化を示している可能性がある。したがって、これらの所見の臨床的関連性は不確かであり、おそらく無視できる程度である。

 

スタチンのもう一つの多幸性効果は、CD147の異なるレベルでの調節である。メカニズム的には、スタチンは、タンパク質のイソプレニル化およびN-グリコシル化を阻害することにより、CD147の発現、構造および機能を変化させる。

培養THP-1単球において、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンによる前処理は、CD147の細胞表面への転座を阻害し、マトリックスメタロプロテアーゼ活性をダウンレギュレートし、THP-1のマクロファージへの分化を阻害した。

また、アトルバスタチンは、CD147 レベルをダウンレギュレートし、マウスの実験的なアテローム性動脈硬化症におけるプラーク脆弱性を減衰させた。したがって、これらの研究はいずれも、スタチンが肺細胞を含むヒト細胞のCD147をダウンレギュレートすることで、ウイルスの細胞への感染能力を損なう可能性があり、COVID-19に対するアドオン療法またはコアジュバント療法として使用できる可能性を示唆している。

 

COVID-19と脂質ラフト

脂質ラフトは、コレステロールとスフィンゴ脂質に富む小さな不均一な膜ドメインとして定義され、いくつかの細胞プロセスのコンパートメント化に関与している。いくつかのコロナウイルスを含むウイルスの宿主細胞への付着における膜脂質の関連する役割は、以前に報告されている。

この意味で、ベロE6細胞では、脂質ラフトは、SARSの初期段階におけるコロナウイルスのライフサイクルにおいて重要な役割を果たしている。1つの試験管内試験（in vitro）研究では、SARS-CoV-1のSタンパク質とACE2との相互作用におけるコレステロールに富んだ膜マイクロドメインの役割を取り上げた。

ACE2は耐洗剤性の膜に存在していたため、ACE2を含む細胞への効率的なSタンパク質の結合にはコレステロールが必要であった。これらのデータは、リピッドラフトの調節が、ACE2を媒介するウイルス感染を減少させるためのオプションであり得ることを示唆している。

スタチンによる脂質ラフトの調節：SARS-CoV-2 感染における潜在的な役割

スタチンは、HMG-CoA 還元酵素を阻害することでコレステロール生合成経路を阻害し、細胞膜の脂質ラフト組成を調節する。スタチンは、脂質ラフトの変化に関連する障害を治療するために提案されてきた。

このように、アトルバスタチンは、全身性エリテマトーデスにおける自己反応性T細胞に特徴的な脂質ラフト関連シグナル伝達障害の多くを逆転させた。ウイルスの文脈では、ウイルスはコレステロールの恒常性を破壊し、ウイルスの組み立てと増殖を促進する保護膜環境を生成している可能性がある。したがって、いくつかの著者は、潜在的な新しい抗菌および抗ウイルス戦略として宿主細胞の脂質の流れを標的とすることを提案している。

従って、コレステロール枯渇および脂質ラフト破壊のためのメチル-β-シクロデキストリン（MβCD）の使用は、主に宿主細胞へのウイルスの侵入を遮断することによって、HCVまたはウシパラインフルエンザウイルスのようないくつかのウイルスの感染性を減少させた。

コロナウイルス科を含むいくつかの+ssRNAウイルスに感染した細胞を対象とした研究では、ウイルスが細胞内HMG-CoA還元酵素の活性化を介して細胞コレステロール代謝の変化を誘導することが示唆された。

2005年には、透過型電子顕微鏡により、SARSウイルスの感染が宿主の細胞膜に変化をもたらし、ウイルスの重症度、持続性、フリーラジカル産生を調節するジャイロ立方体構造を誘導することが証明された。このように、宿主細胞における細胞膜の構造変化は、SARS-CoV感染において重要な役割を果たしていると考えられる。

これらのデータはすべて、COVID-19感染によって誘発される宿主細胞の脂質ラフトの変化を予防または逆転させるためにスタチンを使用する可能性を支持するものであり、細胞感染とウイルス複製の両方を減少させることができる可能性がある。

 

SARS-CoV-2とオートファジー

マクロオートファジーは、その後オートファジーと呼ばれるように、損傷を受けた細胞材料が、と呼ばれる二重膜構造に囲まれている非常に保存されたプロセスである 本記事は著作権によって保護されている。オートファゴソームは最終的にリソソームと融合し、分解のためのオートリソソームを形成する。このプロセスの主な目的は、細胞物質を再利用し、エネルギーレベルを維持し、細胞の生存を促進することである。

カノニカルオートファジーは、3つの異なるステップに分けることができる。

最初のステップは、ファゴフォアとも呼ばれる分離膜が形成される開始ステップである。

第二段階は、この分離膜が拡大してオートファゴソームを形成する伸長段階である。

第三段階である成熟期には、オートファゴソームがリソソームと合体してオートファゴリゾームを形成する。

オートファゴソームの形成は、主にオートファジー関連遺伝子（ATG）と呼ばれる遺伝子群によって制御されている。さらに、オートファジー活性化キナーゼ(ULK)と呼ばれるunc-51様複合体や、クラスIIIのhVPS34ホスファチジルイノシトール3キナーゼ複合体(BECN1を含む)が、オートファジー関連遺伝子(ATG)との複合体を形成している。

LC3はAtg8と複合体を形成し、Atg4によって切断され、C末端側にグリシン残基を持つLC3-Iを生成する。その後、Atg7 は LC3-I をホスファチジルエタノールアミンと共役して LC3-II を生成する。

オートファジーは細胞の恒常性維持の役割の他に、細胞内の病原体を分解することで自然免疫応答にも関与している。

ウイルスに関しては、オートファジーはウイルスに依存して、プロウイルス、アンチウイルスとして作用することが知られている。オートファジーを阻害すると、単純ヘルペスウイルス1 のように、いくつかのウイルスの病原性や複製が増加することが知られている。

さらに、いくつかのウイルスは、自身の複製を増加させるメカニズムとして、オートファジー経路を修飾することができる。これは、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスであるHSV1の場合である。ニドビラス属とオートファジーとの相互作用は、主にコロナウイルスやアルテロウイルスのファミリーで研究されていた。

最も研究されているアルテロウイルスの一つは、豚の生殖呼吸器症候群（PRRS）の原因となっている。

PRRSVでは、オートファゴソームとリソソーム融合が減少しており、ウイルスが不完全なオートファジー、つまりウイルスの複製に有利な異常なプロセスを促進する可能性があることが示唆されている。コロナウイルスや他のRNAウイルスは、オートファジーを利用して、自らの複製のためにオートファジーを悪用している。

オートファジー中に形成された二重膜コンパートメントは、宿主細胞の自然免疫系からウイルスRNAを保護するウイルス複製機械のプラットフォームとして利用される。最近の研究では、オートファジーを阻害すると MERSCoV ウイルスの複製が促進されることが明らかになった。

このように、S-phase kinase-associated protein 2（SKP2）はBeclin1のユビキチン化と分解を促進し、SKP2の阻害はオートファジーを促進し、MERS-CoVの複製を28,000倍まで減少させた。

 

興味深いことに、CD147はオートファジーにも関連している。CD147を標的とする低分子化合物AC73は、ERK/STAT3経路を阻害することでオートファジーを誘発し、細胞増殖を抑制する。さらに、ヒト前立腺癌PC-3細胞では、CD147がPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路を介してオートファジーを阻害し、抑制されないオートファジーによる細胞死を抑制した。

コロナウイルス感染症および潜在的にはSARS-CoV-2感染症におけるオートファジーの関連する役割を示唆するすべての利用可能な情報を考慮すると、オートファジーはCOVID-19を治療するための潜在的なターゲットとして考慮されるべきである。

オートファジー反応におけるスタチンの役割

スタチンに起因する多幸性効果のいくつかは、オートファジーに関与する必須タンパク質を調節するスタチンの潜在的な役割に関連している可能性がある。

同様に、ピタバスタチンもLC3-IIレベルを上昇させた後、メラノーマのオートファジーを刺激した。興味深いことに、スタチンがオートファジーを誘発するのは腫瘍組織だけではない。冠動脈筋細胞では、シンバスタチンはmTOR経路の阻害によりオートファジーを増加させた。

SARS-CoV-2 感染で最も影響を受けた組織である肺に関連して、フルバスタチンは 2 つの肺腺癌細胞株でオートファジーを誘導した。さらに、スタチンは間接的なメカニズムでオートファジーを増加させる可能性がある。このように、ロバスタチンとシンバスタチンはSKP2分解を誘発し、その結果、Beclin1レベルとオートファジーが増加することを試験管内試験（in vitro）研究で明らかにした。

これらの研究は、スタチンがオートファジーを調節することを示しており、したがって、SARS-CoV2感染症におけるそれらの潜在的な有益な効果を支持する別のターゲットを追加した。

 

SARS-CoV-2とNLRP3の炎症ソーム活性化

宿主細胞に感染したウイルスは、生存し、複製する必要がある。感染後、宿主細胞は自然免疫応答を活性化してウイルスを排除し、ウイルスの複製を防ごうとする。この目的のために、宿主細胞はウイルス感染を認識し、抗ウイルス免疫応答を引き起こすための高度に保存されたセンサーを開発した。

パターン認識受容体（PRRR）として知られるこれらのセンサーには、Toll様受容体（TLR）、サイクリックGMP-AMP合成酵素（cGAS）、レチノイン酸誘導性遺伝子-I（RIG-I）様受容体（RLR）などのいくつかのDNAセンサーが含まれる。

PRRRの目的は、侵入ウイルスからの異なる病原体関連分子パターン（PAMP）およびダメージ関連分子パターン（DAMP）を同定することである。リガンドに結合した PRR は、転写因子 NF-κB、アクチベータータンパク質 1 の活性化を介して異なる経路をリクルートする。

IRF が JAK-STAT 経路を介したシグナル伝達とそれに続くインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の合成によってその機能を発揮するタイプ I インターフェロン（INF）の分泌につながるのに対し、NF-κB はインターロイキン 6 を含む炎症性因子の産生を活性化する。

PPR のうち、RNA ウイルス感染に対する宿主細胞応答は、通常、NACHT、LRR、PYD ドメイン含有タンパク質 3 の活性化を伴います。

NLRP3 イン フラナソームの活性化は、カスパーゼ-1 の活性化に始まり、インターロイキン1 ベータの成熟に至る複合的なプロセスである。この意味で、SARS-CoV-1 タンパク質のオープンリーディングフレーム 3a は、TRAF3 依存性の p105/NF-κB サブユニットのユビキチン化を促進することで、通常の NF-κB 経路と NLRP3 イン フラナソームを活性化する。

したがって、IL-1βおよびIL-6を含むいくつかの炎症性サイトカインの発現の増加が観察され、SARS-CoV-1患者の急性肺損傷の病態と関連している。

同様の結果がマウスのSARS-CoV感染症でも観察されており、NF-κB阻害により生存率が上昇している。同様のメカニズムは、サイトカインストーム症候群につながる炎症反応の悪化が COVID-19 の重症度および死亡率の原因となる新しい SARS-CoV-2 についても提案されている。この仮説に賛同して、炎症反応を調節することを目的とした臨床試験が提案されている。

 

いくつかの例としては、抗インターロイキン薬であるアナキンラ（IL-1受容体拮抗薬）、トシリズマブ、サリルマブ（IL-6受容体に対する抗体を阻害する）の使用がある。およびコルヒチンは、NLRP3の炎症性ソームの活性化を阻害し、IL-1β、IL18、IL-6レベルをダウンレギュレートする。

さらに、パイロット臨床試験に続いて、抗マラリア薬であるクロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキンもCOVID-19,92 の治療に使用されている。これらの薬剤の作用機序としては、ACE2発現の調節や、NLRP3 炎症ソーム活性化の低下を含む抗炎症作用など、いくつかの可能性が提案されている。

 

スタチンは NLRP3 インフラマソームを介した炎症を制御する

スタチンの多面的作用の中で最も特徴的なものの一つが抗炎症作用であると考えられる。脂質低下作用に加えて血管炎症の抑制が、心血管系の転帰に対するスタチンの有益な効果に寄与していると考えられている。

分子レベルでは、アトルバスタチンはAng IIや腫瘍壊死因子αによって誘導されるNF-κBの活性化を阻害する。同様の結果は、培養ヒト内皮細胞においても観察され、セリバスタチンは PI3K/Akt シグナルを阻害することで TNF-α誘導 NF-κB 経路の活性化を抑制した。

THP-1単球では、アトルバスタチンがTLR4/MyD88/NF-κB経路を抑制することにより、NLRP3インフラマソームを阻害した。心血管疾患患者では、スタチン系薬剤の投与により、NLRP3とその下流のサイトカインであるIL-18およびIL-1βの発現が抑制された。

その結果、高脂血症患者や健常者から得られたヒト末梢血単核細胞において、コレステロール結晶を刺激することで NLRP3 炎症ソームが活性化され、IL-1βが放出されたが、シンバスタチン前処理によりその発現が抑制された。

NLRP3インフルマソームについては、冠動脈疾患患者にアトルバスタチンを8ヶ月間投与したところ、NLRP3インフラマソームのレベルが低下したとの報告がある。また、COPDや喘息などの呼吸器疾患におけるスタチンの治療的役割を示唆する研究もある。

最近の研究では、COPDの頻回増悪者において、スタチンはその後の入院増悪のリスクを著しく減少させることが明らかになった。したがって、スタチンの抗炎症作用（NF-κB 介在性サイトカイン誘導と NLRP3 インフラマソーム活性化の両方）を考慮すると、これらの薬剤は COVID-19 患者の治療において、制御されていない炎症を抑制する可能性があると考えられる。

 

COVID-19患者における凝固系の合併症

凝固系は、HIV、デングウイルス、エボラなどの多種多様なウイルスに代表されるように、重症感染時の病原体の拡散を制限するために宿主の防御機能によって制御されている可能性がある。

それにもかかわらず、急性ウイルス感染症では、このような状況は、多臓器不全や死亡率に寄与する播種性凝固を引き起こす可能性がある。組織因子（TF）は、TF-因子VIIa複合体酵素の必須補酵素成分である。

TFは、通常の状態では主に血管外膜に発現している膜貫通型タンパク質である。しかしながら、ウイルス感染時には、TFは内皮細胞（および単球）によって発現され、血液に曝露されると凝固カスケードを活性化することができる。

TFは血漿中の第VIIa因子と結合してTR-第VIIa因子複合体酵素を形成し、ザイモゲンである第IX因子と第X因子のセリンプロテアーゼである第IXa因子と第Xa因子へのタンパク質分解活性化により血液凝固を誘発する。凝固障害は、血栓性合併症や血液学的症状を伴うSARS-CoV-1やMERS-CoV感染症でも報告されている。

SARS-CoV-1感染者では、血管内皮障害（小・中規模肺血管の両方）、播種性血管内凝固（DIC）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などのさまざまな合併症が観察されており、肺梗塞を引き起こしている。同様に、DICは致死的なMERS-CoV症例で報告された主要な合併症の1つである。

臨床報告には、安定した MERS 患者が MERS 誘発性 DIC、脳内出血、多臓器不全を発症したことが含まれている。

したがって，CoVID-19患者では，凝固障害の合併症が最近の発見の一つとなっている．COVID-19患者における血栓形成が炎症反応の悪化と関連している可能性が示唆されているが、他のウイルスと同様に、SARS-CoV-2ウイルスの直接的な関与を否定すべきではない。

COVID-19患者における異常な凝固パラメータの最初の証拠は、中国で発見され、部分トロンボプラスチン時間とプロトロンビン時間（血液が凝固するまでの時間のパラメータ）の上昇が見られた。さらに、Dダイマー（血栓溶解後に生成されるフィブリン分解フラグメント）レベルおよびIL-6、COVID-19患者では赤血球沈降速度やCRPが上昇していた。

より最近の各国のコホート研究では、急性呼吸器疾患を有するCOVID-19患者の凝固因子および/または凝固機能を評価し、プロトロンビン時間の延長と同様にフィブリノゲンレベルの上昇が認められた。

しかし、Dダイマーレベルの上昇と軽度の血小板減少はCOVID-19患者の最も一貫した止血異常であり、機械的人工呼吸を必要とするリスク、ICUへの入院または死亡のリスクの高さと関連している。

これらのデータに基づいて、COVID-19患者における抗血栓薬の予防的・治療的使用を検討することが推奨される。実際、COVID-19で死亡した患者の剖検では、深部静脈血栓症の発生率が高いことが示されている。

現在，COVID19患者を治療するための低分子ヘパリンの使用を評価するために，幅広い臨床試験が行われている。

 

血栓症プロセスにおけるスタチンの役割

スタチンの様々な多面的効果が提案されている中で、凝固系と凝固カスケードの活性化への干渉は、最も研究されているものの一つである。1997年、試験管内試験（in vitro）試験で、フルバスタチンは用量依存的にTF活性を低下させ、その結果、凝固過程を阻害することが示された。

前臨床研究では、関与している潜在的なメカニズムに取り組んできた。試験管内試験（in vitro）でのデータは、スタチンの阻害が凝固過程に影響を与えることを示唆している。

スタチンはまた、転写因子クルペル様因子 2 を介して、トロンボモジュリンの増強を含む他のメカニズムによって血栓形成をダウンレギュレートすることができる。

トロンボモジュリンはトロンビンと結合してプロテインCの活性化を促進し、第Va因子と第VIIIa因子の血漿中濃度を低下させ、強力な抗凝固作用を持つ。

興味深いことに、CD147の阻害は、我々は他のセクションで説明したようにもスタチンに起因する効果であり、マウスの急性虚血性脳卒中は、血栓性炎症を減少させることによって減少した。重要なことに、いくつかのヒトの研究はスタチンの抗血栓効果を支持している。

急性冠症候群患者において、スタチン投与は臨床転帰のリスクを減少させ、スタチン治療の中止はスタチンに関連した有益な効果を消失させた。

 

コレステロール値の積極的な低下による脳卒中予防（SPARCL）試験では、急性脳虚血患者においてスタチン投与による脳卒中予防効果が認められた。これらの臨床試験以外にも、いくつかのヒト試験が行われている。安定した動脈硬化性プラークを有する患者に高用量（80mg/d）のアトルバスタチンを投与したところ、プラセボと比較してROCK活性が低下し、凝固過程を調節することが示された。

さらに、アトルバスタチンはシンバスタチンと同様に高コレステロール血症患者のプロトロンビン時間を延長し、血栓発生の傾向を低下させた。さらに、メタアナリシス研究では、スタチンは3ヵ月後に血漿中のDダイマー濃度を低下させることが示唆されており、いくつかの凝固障害への使用の可能性が示唆されている。

要約すると、これらの提案されたスタチンの抗血栓作用はすべて、COVID-19患者およびそれに関連する臨床合併症において有益な効果を発揮する別の方法であり得る。

COVID-19に対するスタチン：検討に値する仮説

スタチンは、いくつかの疾患において、単独または補助薬として使用されているか、または使用されることが提案されている。

これらの疾患には、高コレステロール血症、糖尿病、高血圧、心血管疾患、慢性腎臓病、様々なタイプの癌、関節リウマチ、喘息またはCOPD、およびマラリア、エボラ、インフルエンザウイルス関連疾患またはMERSのような病原性微生物によって誘導される他の感染性疾患が含まれる。

 

残念ながら、これらの疾患の中には、潜在的な保護効果がまだ評価されていないものや、より詳細な研究が必要とされているものもある。このレビューを書いている間、他の著者は、抗炎症作用と免疫調節作用、脂質ラフト中のコレステロールを抑制する能力、そしてもちろん世界的に使用されていることから、COVID-19患者におけるスタチンの追加療法を提案してきた。

さらに、COVID-19患者を対象としたいくつかの臨床試験が現在進行中であり、COVID-19患者を治療するためにJAK-1/2阻害薬であるルキソリチニブとシムバスタチンを併用している。

ここでは、CD147の発現と機能のダウンレギュレーション、脂質ラフトの破壊、オートファジーの活性化、炎症反応と凝固活性化の両方の減衰など、スタチンの多面的な効果をレビューする（図2）。これらのプロセスはすべて、宿主細胞におけるSARS-CoV-2の感染と複製に関連していると考えられている。

 

スタチン系薬剤の使用には、COVID-19に対する他の実験的治療法との相互作用の可能性を考慮する必要があるが、有効性、安全性、低コスト、世界的な流通を考慮すると、COVID-19に対するスタチン系薬剤の可能性を考慮する価値がある。

さらに、SARS-CoV-2を標的としたFDA承認薬を同定するためのin-silico試験では、ロスバスタチンがCOVID-19の臨床的有用性を持つ可能性のある6番目の薬剤として位置づけられている。

ロスバスタチンはチトクロームP4503A4（CYP3A4）およびPg糖タンパク質輸送系（P-pg）を使用しないため、レムデシビルやクロロキンなど、これらの患者に使用される様々な薬剤との干渉性が劣るため、適切なスタチンとしての選択に有利であろう。

この可能性を実現するためには、まず、a) COVID-19感染データベースを解析して、すでにスタチンを服用している患者の重症度や死亡率に差が出る可能性があるかどうかを、創薬者を調整した後に調べ、b) スタチンが培養細胞におけるウイルス複製やウイルス数に与える影響を調べることで、生物学的に妥当な根拠を示すことが必要である。

これに続いてパイロット臨床試験が実施されるかもしれないが、これは薬剤の安全性が知られていることを考えると、基礎科学研究や疫学研究の結果を待たずに開始されるかもしれない。

今のところ、COVID-19患者におけるスタチン製剤の影響に関する観察的エビデンスしかない。心血管リスク因子を有している可能性が高く、スタチンを服用している高齢者の死亡率が高いことから、これらの薬剤の有用性に反論があるかもしれないが、COVID-19の高齢者のうち、高い割合で生存しているか、あるいは無症状の感染症に罹患している可能性があることも事実である。

この点で、COVID-19の入院患者96.032人の最近の大規模な多国籍報告は、スタチンの潜在的な有益な効果を支持している。このように、スタチンによる治療は、死亡した患者よりも生存している患者の方が頻繁に行われていた。実際、スタチンの使用は院内死亡率の低さの独立した予測因子であった（HR、95%CI:0.793、0.736-0.855）。入院中の心室性不整脈のリスクの差とは関連していなかったが、これらの結果は、154人の介護施設入居者を対象とした小規模な研究と一致している。年齢、性、機能的状態、糖尿病、高血圧を調整した後も統計学的に有意であった。

 

COVID-19感染症におけるスタチン療法：単一経路をはるかに超える

academic.oup.com/ehjcvp/advance-article/doi/10.1093/ehjcvp/pvaa055/5856259

最近の研究では、CD4+ T細胞がエフェクター（Th1細胞）から抗炎症性（IL-10を分泌するTh2細胞）の表現型に切り替わることを決定する重要な調節因子としてコレステロール生合成経路が同定された。健康なドナーの末梢血単核細胞から精製した CD4+ T 細胞において、アトルバスタチンまたは 25-ヒドロキシコレステロールは IL-10 発現を減少させ、炎症反応を保護し、解決するための Th1 細胞集団を有意に拡大させた。

最後に、COVID-19に感染した場合、血行動態の深刻な変化は致命的な予後と関連しており、ウイルスがうっ血、大量の炎症、内皮および血小板の機能不全によって促進される重篤な血栓イベントを患者に発症させたことを示す証拠が増えている。

武漢でCOVID-19肺炎が確認された183人の患者を対象とした最近のレトロスペクティブ研究では、プロトロンビン時間（PT）と活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長、Dダイマーとフィブリン分解産物（FDP）の両方の高レベルに関連した死亡率11.5％が報告されている。さらに、血小板減少症は、SARS-CoV-2に感染した1779人の患者を対象としたメタアナリシスで報告されているように、重症化のリスクと死亡率が5倍に増加することと関連していた8。

いくつかのデータから、少なくとも深部静脈血栓症においてはスタチンの抗血栓性および抗炎症性が強調されている。化学物質による静脈血栓症のマウスモデルでは、ロスバスタチンとアトルバスタチンは、プロフィブリノリン作用、抗凝固作用、および抗静脈壁瘢痕化作用を介して静脈血栓症の解決を改善する。このモデルでは、スタチンは血栓プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）、組織因子、好中球、ミエロペルオキシダーゼを減少させ、低分子量ヘパリンで観察されたのと同様の効果を示した。さらに、最近の無作為化臨床試験では、ロスバスタチン（20 mg/日）が再発静脈血栓症患者の凝固プロファイルを大幅に改善したことが強調されている9。

スタチン系薬剤が PAI-1 と組織因子の発現を低下させる能力は、血栓性合併症だけでなく ARDS の発生を抑制するための重要な要素である可能性がある。肺線維症の発症においては、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（uPA）とその阻害因子である PAI-1 のバランスが変化し、uPA は線維芽細胞や肺胞上皮細胞において抗線維化シグナルとして作用するプロスタグランジン E2 の分泌を増加させることが報告されている10 。

これらの証拠を総合すると、スタチンが1つ以上の分子標的に作用しうることを示しており、SARS-CoV-2患者の治療においてスタチンが提供しうる利益は単なる仮説に留まらないことを示唆している。

 

スタチンの院内使用はCOVID-19を持つ患者の中で死亡リスクの減少と関連している

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32592657/

スタチンは、良好な抗炎症プロファイルを有する脂質低下治療薬であり、COVID-19の補助療法として提案されてきた。しかし，スタチンは ACE2 発現を誘導することにより，SARS-CoV-2 ウイルス侵入のリスクを増加させる可能性がある。

ここでは，中国湖北省のCOVID-19患者13,981例を対象にレトロスペクティブ研究を実施し，そのうち1,219例にスタチン系薬剤を投与した．傾向スコアマッチング後の混合効果Coxモデルに基づいて、28日間の全死亡リスクはスタチン投与群で5.2%、非投与群で9.4%であり、調整後ハザード比は0.58であった。スタチン使用に関連した死亡リスクの低下は、Cox時間変動モデルおよび限界構造モデル解析においても観察された。

 

154例のCOVID-19症例を含む最近のレトロスペクティブ報告では、スタチンの摂取はCOVID-19の無症状状態と有意に関連しており、未調整ORは2.91であった（De Spiegeleer et al 2020）。

以前の観察研究およびメタアナリシスでは、スタチン治療が敗血症関連ARDSを有する個体における罹患率および死亡率の減少と関連している可能性があることが示されている（Mansur et al 2015）。

しかしながら、ARDSを有する個体を対象とした大規模RCTでは、アトルバスタチンもシンバスタチンも、全死亡率において有意な利益をもたらさなかったことが示されている（McAuley et al 2014；Truwit et al 2014；Papazian et al 2013）。

観察研究とRCT研究の間の結果の不一致は、観察研究における研究集団の不均一性、もっともらしい選択バイアス、および測定/未測定交絡因子の違いに起因する可能性がある。

RCTデータのさらなる解析により、ARDSにおけるサブフェノタイプの存在、およびスタチン治療に対する差動反応が示されている（Calfee et al 2018；Sinha et al 2018）。

例えば、シンバスタチンは、低炎症性サブグループよりもむしろ高炎症性サブグループでの生存率の改善と関連していたが、急性期のアトルバスタチン療法は、敗血症患者の生存率の改善とは関連していなかったが、前治療時には28日死亡率を改善した（Kruger et al 2013）。

 

炎症反応の改善がCOVID-19のスタチン関連の予後改善の背景にあるかもしれない

ベースラインの差が一致した被験者では、CRPの動的軌跡は両群とも入院後に低下傾向を示し、スタチン使用者では入院期間中ずっと低レベルであった（図3A）。IL-6は、スタチン群では入院時に低値を示し、追跡期間全体では非スタチン群よりも上昇が低かった（図3B）。

一方、好中球数レベルの動的曲線は、入院中にスタチン群が非スタチン群よりも有意な低下傾向を示した（図3C）。さらに、打ち切りや死亡によるアーチファクトを排除するために、分析は生きている参加者でも行われた。28日間の追跡期間中に死亡した個人を各群から除外しても、傾向は同様であった（図3D-3F）。

 

循環CRP、IL-6、および好中球数の動的軌跡も、PSM前のスタチン使用者とスタチン非使用者で測定したところ、PSM解析後のものと同様のパターンを示すことがわかった（図S3）。スタチンを使用している人は高齢であり、慢性疾患の罹患率が高かった（表1）ため、循環性炎症性マーカーの抑制におけるスタチンの利点は、同等のベースライン特性を有するマッチドコホートと比較して顕著ではなかった。

圧倒的な炎症反応は、COVID-19関連現象およびARDSの病理学的特徴であり、肺外臓器障害を助長する（Tay et al 2020）。スタチンは、実験モデルにおいて、炎症および肺損傷の進行を減少させることができる（Fan et al 2018）。

メカニズム研究は、スタチンがTLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達を抑制し、免疫応答の抗炎症状態へのシフトを引き起こすことができることを示している（Gallelli et al 2014；Yuan et al 2014）。より最近の証拠は、スタチンが、多数の疾患状態においてNLRP3炎症アソーム活性化およびサイトカイン放出に対して多元的な効果を有することを示している（Henriksbo et al 2014; Satoh et al 2014; Xu et al 2012）。

 

代謝機能障害の間、酸化LDLおよび高度な糖化最終産物などの因子は、NLRP3炎症アソーム活性化を促進し、病原体感染時の炎症反応を拡大する(Duewell et al 2010; Sheedy et al 2013)。この反応は、メタボリック障害の患者がCOVID-19のより重篤な合併症を起こしやすい理由の根底にあるかもしれない。

NLRP3インフラマソームに対するスタチンの潜在的な利益は、COVID-19の設定での転帰の改善にも関連しているかもしれない。

 

スタチンの炎症性メディエーターへの影響については、これまでの臨床データでは結論が出ていない（McAuley et al 2014；Truwit et al 2014）。いくつかの先行研究では、細菌感染または急性肺損傷において、炎症メディエーター（例えば、TNF-α、IL-6、およびCRP）は、シンバスタチンを投与されている被験者において、循環中または気管支肺胞ラベージ中のいずれかで有意に低かったことが報告されている。

しかしながら、自己対照比較研究のデザインおよび限られたサンプル数のため、これらの結果は注意して解釈する必要がある（Craig et al 2011；Novack et al 2009）。

アトルバスタチン治療を受けたICUの患者を対象としたRCTが実施され、IL-6の血漿レベルはアトルバスタチン治療によって有意な影響を受けないことが明らかになった（Kruger et al 2013）。

 

細菌感染に対する好中球の応答性を表す好中球細胞外トラップ（NET）の形成を調べるように設計された別の研究では、肺炎患者におけるシンバスタチン治療により形成が変化することが示された。この研究では、4日間のシムバスタチンアジュバント療法は、全身性好中球機能（すなわちNETosisおよびケモタクシス）の改善と関連していた（Sapey et al 2019）。

このような研究からの異なる結果は、異なる試験間の多様な病状および対象集団の不均一性に起因する可能性がある。

アトルバスタチンとCOVID-19のICU入院患者における死亡ハザードの減少との関連：レトロスペクティブコホート研究

Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a retrospective cohort study

ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03154-4

年齢中央値は68歳（四分位間範囲[IQR]、58-75歳）、56人（64.4％）は男性、50人（57.5％）は熟練した介護施設の入所者であった。これらの患者のうち、最終的に退院したのは39人（44.8％）で、在院日数中央値は13日（IQR、7～21日）、死亡したのは48人（55.2％）で、在院日数中央値は9.5日（IQR、3～14.75日）で、統計学的に有意な差があった（Mann-Whitney U検定によるp＝0.032）。

合計24人（61.5％）の生存者がアトルバスタチン40mgを1日に投与されていたのに対し、非生存者では23人（47.9％）であった（カイ二乗法によるp = 0.20）。多変量Cox PH回帰モデルにおいて、アトルバスタチン非投与者は、アトルバスタチン投与者と比較して73％の確率で死亡への進行が早かった（確率＝HR/HR＋1の場合）（表1）。

点推定値のE値は3.29、信頼区間の下限値のE値は1.69であった。これは、多変量Cox PH回帰モデルに含まれない交絡因子が、アトルバスタチン使用とCOVID-19患者の入院死亡率にそれぞれ1.69倍のハザード比で関連し、信頼区間の下限値を説明できるが、より弱い交絡因子は説明できなかったことを意味する。

結論として、我々のICUに入院したCOVID-19患者において、アトルバスタチンの投与により、死亡への進行が遅くなることが示された。この研究の観察的な性質を考慮すると、結果は慎重にとられるべきである；この有益性を確認するためには、無作為化比較試験が必要である（STATCO19、識別子NCT04380402）。

現在までのところ、支持療法は依然として治療の主力であり、さまざまな治療に対する臨床的有効性はまだ調査中である。