COVID-19　デキサメタゾン

コロナウイルスの進歩：デキサメタゾンは命を救うことが示された最初の薬である。

www.nature.com/articles/d41586-020-01824-5

コロナウイルスの躍進：デキサメタゾンが命を救う初の薬剤であることが示された。

大規模な試験では、安価で広く入手可能なステロイドが、COVID-19を持つ重篤な患者の間で死亡を3分の1に削減した。

デキサメタゾン抗炎症ステロイド錠

ステロイドのデキサメタゾンは、無作為化された対照試験で何千人もの人々にコロナウイルスと致命的に病気になって与えられた。

安価で一般的に使用されているステロイドは、COVID-19、イギリスの無作為化比較臨床試験で発見された重篤な病気の人々 の命を救うことができる。デキサメタゾンと呼ばれるこの薬は、世界的に 440,000 人以上を殺しているコロナウイルスからの死を減らすことが初めて示されている。試験では、それはコロナウイルス感染症のために人工呼吸器にいた患者で約 3 分の 1 の死亡を削減した。

「驚くべき結果です 」と、RECOVERYと呼ばれるこの試験の運営委員会を務める英国エジンバラ大学の集中治療医ケネス・ベイリー氏は言う。「これは明らかに世界的に大きな影響を与えるであろ」 RECOVERY試験は、6月16日にプレスリリースで、6月22日にmedRxivに投稿されたプレプリントで結果を発表した1。

コロナウイルスの致死性は？科学者たちは答えに近づいている

3月に開始されたRECOVERY試験は、コロナウイルス治療のための世界最大規模の無作為化対照試験の一つであり、様々な治療法の可能性を検証している。デキサメタゾン投与群では、1日6ミリグラムの低用量から中用量のデキサメタゾンを10日間投与された2,100人の参加者が登録され、コロナウイルス感染症の標準治療を受けた約4,300人の参加者との成績を比較した。

デキサメタゾンの効果は、人工呼吸器を使用している重症患者の間で最も顕著であった。酸素療法を受けていたが、人工呼吸器を使用していなかった患者にも改善が見られた：彼らの死亡リスクは 20% 減少した。ステロイドは COVID-19 – それらの酸素や換気を受けていないの重度のケースを持つ人々 には効果がなかった。

結果が発表された後まもなく、英国政府はすぐに、人工呼吸器を含む酸素を必要とする COVID-19 で入院した患者のためのデキサメタゾンの使用を許可したことを発表した。研究者らは、今回の結果を英国や国際的な規制当局とも共有しているという。

厳格な研究

「英国オックスフォード大学の感染症専門家であり、この試験の治験責任者であるPeter Horby氏は、「これは大きなブレークスルーです」と語る。COVID-19のようなウイルス性呼吸器感染症の治療にステロイドを使用することは、これまで議論の的になってきたとHorby氏は指摘する。

関連するコロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群や中東呼吸器症候群の発生時に行われたステロイド試験のデータは、決定的なものではなかった、とHorby氏は言う。とはいえ、デキサメタゾンが広く普及していることと、以前のアウトブレイクでのステロイド試験で有望な結果が得られたことを考えると、RECOVERYの研究者は、この治療法を厳格な臨床試験で試験することが重要であると考えたとHorby氏は述べている。

世界保健機関（WHO）や多くの国の治療ガイドラインでは、コロナウイルス感染者をステロイドで治療することに注意を促しており、ステロイド治療が広く行われているという逸話的な報告を懸念する研究者もいた。

この薬は免疫系を抑制するので、COVID-19の重症化した症例で時々現れる過活動性の免疫反応によって肺がボロボロになっている患者には、ある程度の救済を提供することができるかもしれない。しかし、そのような患者は、ウイルス自体を撃退するために完全に機能する免疫システムを必要とするかもしれない。

数十種類ものコロナウイルス治療薬が開発されているが、次に何が起こるのか？

RECOVERY試験では、試験された用量では、ステロイド治療の利点が潜在的な害を上回ることが示されている。この研究では、この治療による目立った有害事象は発見されなかったと研究者は述べている。「この治療法は、かなり誰にでも与えることができる」とHorby氏は言う。

そして、反応のパターン – 重度のCOVID-19に大きな影響を与え、軽度の感染症には効果がない – 過活動的な免疫反応は、長期的な重篤な感染症では有害である可能性が高いという考え方と一致している、とアンソニーFauci、米国国立アレルギー・感染症研究所の責任者は言う。「人工呼吸器を使用しているほど進行している場合は、通常、異常または過活動性の炎症反応があり、それがウイルスの直接的な影響と同じくらい罹患率や死亡率に寄与している。」

「このような効果的な治療法を見つけることができれば、COVID-19パンデミックが世界中の人々の生活や経済に与える影響を一変させるであろう。「と、ロンドンにある英国の生物医学研究慈善団体WellcomeのCOVID-19 Therapeutics Acceleratorの責任者であるNick Cammack氏は声明の中で述べている。「この研究では、デキサメタゾンは重症の場合にのみ有効であることが示唆されているが、数え切れないほどの命が世界的に救われることになる。

投与が容易

これまでのところ、大規模無作為化比較臨床試験でCOVID-19患者に効果があることが示された唯一の薬剤は、抗ウイルス薬のレムデシビルである。レムデシビルは、患者が病院で過ごす必要があるかもしれない時間を短縮することが示されたが、死亡には統計的に有意な効果はなかった2。

また、レムデシビルは品薄状態にある。レムデシビルのメーカーであるカリフォルニア州フォスターシティのGilead Sciences社は、レムデシビルの生産を拡大しているが、現在、世界中の限られた病院でしか入手できない。また、レムデシビルの投与は複雑で、数日かけて注射しなければならない。

対照的に、デキサメタゾンは、世界中の薬局の棚に並んでいる医療品であり、錠剤として入手できる。「50ポンド（63米ドル）以下で8人の患者を治療し、1人の命を救うことができる」と、オックスフォード大学の疫学者であり、RECOVERY試験のもう一人の主任研究者であるマーティン・ランドレイは言う。

この発見は、他の重度の呼吸器疾患にも影響を与える可能性があると、Baillie氏は付け加えている。例えば、急性呼吸窮迫症候群と呼ばれる状態に対するステロイド治療も議論の的になっている。「死亡率の改善効果が非常に大きいので、今回の研究では、それを注意深く観察するための非常に良い理由が得られた。「これはCOVID-19以外の患者にも影響を与えると思う」とBaillieは言う。

COVID-19にデキサメタゾン？そうはいかない

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32551464/

最近の発表では、明らかな発表結果のセットを共有することなく、副腎皮質ステロイドのデキサメタゾンが重症COVID-19患者のみの死亡率を低下させる可能性があることが示された。COVID-19と呼ばれる最近のコロナウイルス[重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoV-2]に関連した多臓器疾患は、プロ炎症性サイトカインストームの放出に起因する肺の自己免疫性破壊により、高い罹患率と死亡率を示している。

このコロナウイルスに対する防御は、活性化されたT細胞および特異的抗体を必要とする。その代わりに、サイトカインは、肺にダメージを与えるCOVID-19の重篤な後遺症の原因となっている。

デキサメタゾンは、広い範囲の免疫抑制剤として1958年にFDAによって承認された合成コルチコステロイドであり、コルチゾンの約30倍の活性と2〜3日の長い作用時間を持っている。デキサメタゾンは、サイトカインの産生および損傷効果を制限するだろうが、T細胞の保護機能を阻害し、B細胞が抗体を作ることをブロックし、潜在的に患者がSARSを生き延びた後も持続する血漿ウイルス負荷の増加につながる。

さらに、デキサメタゾンは、マクロファージが二次感染、院内感染をクリアするのをブロックするであろう。

したがって、デキサメタゾンは、重度の挿管された COVID-19 患者の短期的には有用であるかもしれないが、ウイルスが持続するだけでなく、体が保護抗体を生成することを防ぐことになるので、回復の間に全く危険である可能性がある。

代わりに、デキサメタゾンの静脈内パルスの後に、肺のみに集中するために、ネブライザー付きのトリアムシノロン（コルチゾンの6倍の活性）を投与することがある。これらのコルチコステロイドは、抗ウイルス性および抗炎症性の特性、特に肺のサイトカインの主な供給源である肥満細胞を阻害する能力のために、天然フラボノイドのルテオリンと一緒に与えられる可能性がある。

最後に、我々は 「良き医師は病気を治療し、 最良の医師は病気を持つ患者を治療する。 」ことを覚えておく必要がある。[ウィリアム・オスラー（1849-1919）]。

 

PulmCrit – デキサメタゾン＆COVID – 免疫病理学、エビデンスに基づいた医療、そして私

emcrit.org/pulmcrit/recovery/

COVIDのパンデミック初期には、ウイルスがしばしばサイトカインストームを引き起こし、免疫病理学的な臓器障害を引き起こすことが明らかになった。 COVIDにおけるステロイドの有益性を示唆する最初の主要な研究は、3月初旬に発表されたWangらによるレトロスペクティブ研究で、ステロイドで治療されたARDSを持つCOVID患者の死亡率が減少したことを発見した1。 肺炎やARDSでのステロイドの使用を支持する先行証拠と組み合わせて、これはCOVIDでのステロイドの使用のための合理的な根拠を構成した。 その結果、多くの病院では、すでに数ヶ月間、低酸素血症COVID患者のために日常的にステロイドを使用している。

リカバリー試験

これは、COVID-19で入院した患者を対象に、いくつかの治療法を通常の治療と比較した176施設の大規模な無作為化オープンラベル試験である。 最近、デキサメタゾン群（1日6mgのデキサメタゾンを最大10日間投与）の予備的な結果が報告された。

患者はデキサメタゾン群とプラセボ群に2：1の割合で無作為に割り付けられた。 ベースライン特性は両群間でよく一致していた。

主要評価項目（28日死亡率の改善）と副次評価項目（挿管の必要性の減少、入院期間の短縮など）を含め、結果は強くポジティブであった。

本剤の有用性は、急性低酸素血症性呼吸不全患者（挿管患者、または酸素を必要とする患者）に限定された。

これはサブグループ解析であるが、この効果はウイルスの生物学に基づいて、すでに事前に予測可能であった。 感染経過の初期には、免疫活性化がウイルスの制御に役立つことがある。 その後、低酸素血症が進行すると、過剰な炎症が有害となる。 したがって、ステロイドを開始するための理想的なタイミングは、おそらく患者が酸素を必要とし始めた後である。

この研究の統計タイヤをキックする非常に粗野な試みでは、オンライン計算機を使用して統計を再計算した。統計値は非常に頑健であるように思われる（下表）。 酸素を投与されていない患者にはほとんど統計学的に有意な有害性のシグナルが見られ、このグループにはデキサメタゾンを投与すべきではないことが示唆されている。

この研究にはいくつかの弱点があるが、それはパンデミック時に実施された大規模で実用的な研究の主なものである。

患者に関する詳細なデータの欠如（例えば、実験値、ウイルス負荷）。 この詳細なデータの欠如は、6,000人以上の患者を募集するために必要な犠牲である。

オープンラベルデザイン（パンデミック時にマッチしたプラセボをデザインすることは不可能であったため）。 これは、いくつかの全身的なバイアスを導入する可能性がある（例えば、デキサメタゾンを投与されていない患者が意図的にトシリズマブで治療された場合を想像してみてほしい）。 しかし、共同介入に関するデータは、これがそうではなかったことを示唆している。

しかし…結果が良すぎて本当なのか？

クリティカルケア医療では、このような前向きな研究を見ることには慣れていない。 例えば、重症患者の死亡率を改善することが証明された薬剤はない（こことここで議論されている）。 そのため、RECOVERY試験の結果は、本当かどうかはわからないが、あまりにも良いように思えるかもしれない。

ここでの説明はかなり単純である。 同じ病原体を持つ6,000人の患者を対象とした重症患者のRCTが最後に行われたのはいつであろうか？ 一度もない。 近づいたことすらない。 重症患者を対象とした臨床試験の大きな限界の一つは、患者の集団が通常、恐ろしく異質であることである（例えば、「敗血症」や「ARDS」など、それらの症候群がどのようなものであっても）。

今回のパンデミックは、単一の病原体に感染した何千人もの患者を対象とした大規模な試験を実施するユニークな機会を提供した。 デキサメタゾンは他の病原体に対しても同様に効果を発揮する可能性がある（例えば、肺炎球菌に感染した6,000人の患者を想像してみてほしい）。 過去には、単にこの研究を行うことができないであった。

なぜデキサメタゾンなのか？ デキサメタゾンには何か特別なものがあるか？

高級コルチコステロイドの愛好家として、デキサメタゾンは私の心の中で特別な場所を持っている。 それはいくつかのユニークな有用な特性を持っている。

長い生物学的半減期 (~36-48 時間)。 それはデキサメタゾンが徐々に（それによって潜在的にリバウンド炎症を避けるために）自分自身をオートテーパすることができるので、これは非常に便利なプロパティである。

デキサメタゾンは、いくつかの理由で潜在的に有益である少しのミネラルコルチコイド活性を持っている。 ミネラルコルチコイド刺激は、体液貯留と高ナトリウム血症（ARDS患者では特に望ましくない）を促進する可能性がある。

2,3 純粋なグルココルチコイドアゴニストとして、デキサメタゾンは、機械論的に「クリーンな」ステロイドの一つである。
デキサメタゾンは、他のいくつかのステロイドと比較して中枢神経系の優れた浸透性を持っている。 これは、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）を持つ患者の間では望ましい特性であるが、ここに来ているかどうかは不明である。

デキサメタゾンがなくなったらどうなるのか？

パンデミック薬のパラドックスは、ある薬が実際に有益であることが判明した場合、その供給がすぐに枯渇する可能性があるということである。 合理的な代用としては、同量のメチルプレドニゾロン（32mg）、プレドニゾン（40mg）、またはプレドニゾロン（40mg）がある。 これらの薬剤のいずれかを使用する場合は、ステロイド コースの最後に非常に短いテーパ デキサメタゾンの延長半減期を模倣するために考慮される可能性がある。

経口ベタメタゾン リン酸ナトリウムは別のオプションである。 ベタメタゾンは、デキサメタゾンとほぼ同じ特性（長い生物学的半減期とミネラルコルチコイド活性の欠如）を持っているので、魅力的なオプションである。

ベタメタゾンとデキサメタゾンは同じ化学式を持っており、メチル基のキラリティーの違いだけが異なる（上図）。 ベタメタゾンのほとんどの非経口剤は、ベタメタゾンリン酸ナトリウム（即効性）とベタメタゾン酢酸塩（吸収に時間がかかる）の混合物を50-50%含んでおり、経口剤よりも好ましくない。

 

アメリカの医学界は失敗した

以前のブログで、私はCOVID-19でステロイドのRCTを実行するために私たちの失敗を嘆いた。

50 年前に我々 は月に人を置くが、今日はプレドニンのオープンラベル無作為化試験を組織するために克服不可能な課題のようである。

英国がこのような切望されていた研究を達成できたことは幸運なことである。 しかし、英国の成功は米国の失敗を浮き彫りにしている。 英国は、COVID-19の患者数を記録している米国よりもはるかに少ない数を記録している（現在、200万人以上の感染症を見ていた！）。 したがって、米国でのデキサメタゾンのよく組織された国内試験は、数週間で募集を完了し、数ヶ月前に終了し、すでに何千人もの命を救うことができたかもしれない。

米国ではいくつかの有用な試験が実施されているが、全体的には、研究インフラとIRBの要件が、RECOVERY試験のような協調的な取り組みを妨げているようである。 これは特に残念なことであるが、米国では毎日約25,000件の新しい症例が発生し続けている（MC-RCTにとっては非常に大きなチャンスです）。 これまでのところ、米国では、より実用的な介入（例：ステロイドやヘパリン）よりも、過度に宣伝された抗ウイルス薬に主に焦点が当てられている。

パンデミックにおける早期導入と後期導入

早期採用と後期採用の間の緊張は、決して解決されることのない永遠の議論である（なぜなら、それは科学的事実よりも医学の芸術に関係があるからだ）。 医学におけるこの根本的な溝の詳細については、象牙の塔の学者対不正なカウボーイの間の戦いについての以前のブログを参照してほしい。

最近、大規模なRCTが行われていないCOVID-19の治療法を臨床家が採用したことを嘆く記事が続出している。 反論の余地のない証拠に支えられていない治療法を軽蔑することは、ほとんど学術的な美徳のサインになっている。

パンデミックに注意を払うことは確かに賢明である。 しかし、過度に慎重になりすぎると、有益な治療法の採用が遅れることになりかねない。 多くの学者が熱心に大規模な RCT によってサポートされていない何かを避けることについての記事を公開していたが、他の臨床医は静かに命を救うためにステロイドを使用していた。 このことは、早期対後期の養子縁組の議論に簡単な答えはないことを思い出させるべきである。 どちらかの極端な方向に行き過ぎることは、潜在的に有害である。

デキサメタゾンは現在、急性低酸素血症呼吸不全（すなわち、酸素または機械的換気を必要とする）のCOVID-19患者のための標準的なケアである。

利用可能な証拠は、酸素を必要としないCOVID-19患者へのデキサメタゾンの使用を支持していない。早すぎるデキサメタゾンの使用は有害である可能性がある。

COVID-19患者の最適な管理には、（例えば、在宅パルスオキシメーターを用いた）酸素化の綿密なモニタリングが必要であろう。 デキサメタゾンは、患者が低酸素血症になり、補助的な酸素を必要とする場合に開始すべきである。

デキサメタゾンの供給が枯渇した場合は、他のステロイドの同等量（例えば、メチルプレドニゾロン）を使用してもよい。