コロナウイルス　ビタミンDの免疫作用

ビタミンD　疫学研究・メタアナリシス

COVID-19とビタミンD欠乏の粗相関

link.springer.com/article/10.1007%2Fs40520-020-01570-8

欧州各国のCOVID-19感染100万人の症例の平均ビタミンD値とCOVID-19死亡率との間に潜在的な粗相関があることを明らかとなった。

European Calcified Tissue Society Working Groupは、重度のビタミンD欠乏を血清25(OH)Dレベルが30nmol/L未満であると定義している。

セネカ研究では、高齢者の平均血清ビタミンD値は、スペインでは26nmol/L、イタリアでは28nmol/L、北欧諸国では45nmol/Lであった。

スイスでは介護施設での平均ビタミンD値が23nmol/L、イタリアでは70歳以上の女性の76％が30nmol/L以下の循環レベルであることが判明している。

これらはCOVID-19の症例数が多い国であり、高齢者はSARS-CoV2による罹患率と死亡率のリスクが最も高いグループである。Isaiaらは、イタリアでは、晩冬の時期に70歳以上の女性の76％で25(OH)Dの循環レベルが12ng/mL(30nmol/L)未満であったことを報告している。

高齢者の深刻なビタミンD欠乏

ビタミンD欠乏症は全年齢層で世界的に大きな公衆衛生上の問題となっているが、ビタミンDの状態は70歳以上の加齢に伴い、日光曝露や皮膚合成の低下により悪化する。施設に収容されている人は貧弱で、75％が重度のビタミンD欠乏（血清25(OH)D＜25nmol/L）である。

南欧諸国では、日照量の減少（強い日差しの中で日陰を好む）と、皮膚の色素沈着によりビタミンDの合成が低下するため、ビタミンDのレベルが低い。ヨーロッパ北部の平均値は、タラ肝油やビタミンDサプリメントの摂取、牛乳や乳製品の強化（フィンランド）の結果として良好である。

本研究で観察された粗い相関関係は、COVID-19感染症の予防におけるビタミンDの役割、あるいは感染症の負の影響からビタミンDが保護される可能性があることによって説明できるかもしれない。

他の呼吸器感染症へのビタミンDの効果

SARS-Cov2感染に対するビタミンDの保護的役割については、他の呼吸器感染症への影響を見ることから始めることができる。

Martineauらはメタ分析で、ビタミンDの補充は急性呼吸器感染症に対して安全で保護的であると結論づけた。彼らは、重度のビタミンD欠乏症の患者が最も効果を経験したと述べている。

ACE2との関連

COVID-19の病態には、SARS-CoV2と体内免疫系との複雑な相互作用が関与している。カルシトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミンD3）は、ACE2の発現が亢進したACE2/Ang(1-7)/MasR軸に顕著な影響を及ぼす。

ACE2はSARS-CoV-2の感染を媒介する宿主細胞受容体である。このような観点から見ると、感染リスクが高くなることは明らかかもしれない。

ビタミンDの複数の役割

しかし、ビタミンDは、感染に対する体の反応を調節する免疫系において複数の役割を持っている。Abu-Amerらは、ビタミンDの欠乏はマクロファージの成熟能力、マクロファージ特異的な表面抗原の産生能力、リソソーム酵素酸ホスファターゼの産生能力、およびその抗菌機能に不可欠な機能であるH2O2の分泌能力を損なうことを述べている。

このことは、MartineauらがビタミンDが低ビタミン症の症例で保護されていることを観察した理由の一部を説明しているかもしれない。

自然免疫応答、トール様受容体

自然免疫応答において重要なのは、病原体に関連する分子を認識し、活性化されるとサイトカインを放出し、活性酸素種や抗菌ペプチド、カテリシン、デフェンシンを誘導する、トール様受容体である。トール様受容体のいくつかは、ビタミンD受容体の誘導に影響を与えるか、または影響を受けている。

COVID-19は、プロ炎症性サイトカインの放出によってウイルスの病原性の横に引き起こされる。ビタミンDはマクロファージの反応を調節し、マクロファージが炎症性サイトカインやケモカインを過剰に放出するのを防ぐことがわかっている。

Ciuらは、カルシトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミンD3）がACE2/Ang(1-7)/MasR軸に顕著な影響を与え、ACE2、MasR、Ang(1-7)生成の発現を増強することを発見した。

Zhen らは、H5N1 インフルエンザ感染による肺障害が、組換えヒト ACE2 タンパク質の投与によって緩和されることを示している。。

Kukaらは、ACE2のレベルが高いとコロナウイルス疾患の予後が良くなることを明らかにしており、肺ではACE2が急性肺損傷から保護することが示されています。

Xieらは、げっ歯類モデル研究で、肺におけるACE2の発現、およびその発現に対する加齢や性別による影響を調査した。その結果、若年者群と中年者群では ACE2 の減少は比較的少ないが（男性では 25%、女性では 18%）、高齢の女性では若年者群に比べて ACE2 の含有量が 67%、高齢の男性では 78%も減少していることが明らかになった。

この年齢と性別によるACE2の減少は、COVID-19の死亡率の増加と同様に、男性の死亡率の増加と並行しているように思われる。

‘科学的斜視’または2つの関連するパンデミック COVID-19とビタミンD欠乏症

ビタミンD欠乏症とCOVID-19パンデミック

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213716520301326

ハイライト

• ビタミンD欠乏症が多発している。
• ビタミンDは急性呼吸器感染症を減少させることが対照試験で明らかになった。
• COVID-19感染に対するビタミンDの効果の直接的な証拠がないにもかかわらず。
• 適量のビタミンDを毎日補うのことは安全であり低コストである。
• COVID-19感染のわずかな減少であっても、この介入は容易に正当化されるだろう。

COVID-19の大流行は、人間的、社会的、経済的に莫大なコストがかかっており、個人、医師、団体、当局は、この危機により良く対処し、再発のリスクを制限するのに役立つ様々な資源の便益とコストの比率を再評価することを奨励している。

この文脈では、ビタミンDの補給が急性呼吸器感染症（ARI）から保護されたという最近の「個々の患者データ」のメタアナリシスの証拠を無視することはできない[1]。

このメタアナリシスでは、約11,000人の患者の全データが得られた25のランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスにおいて、サブグループ解析を行ったところ、ビタミンDの効果は、毎日のように頻繁にビタミンDを投与された患者では観察されたが、ボーラス投与された患者では観察されなかったこと、ビタミンD欠乏症の患者にビタミンDを投与した場合に最大の効果が得られたことが明らかになった。

それ以来、いくつかの新しいRCTが発表されているが、いくつかの研究ではビタミンDが急性呼吸器感染症（ARI）に有益な効果を示す一方で、他の研究ではそうではなかったという混合した結果となっている。

ビタミンDは自然免疫を刺激し、後天的免疫を調節することが知られている[2]。

ビタミンD欠乏症は非常に一般的であること [3] を考えると、特に「寒い」季節には日光への曝露が不足するため、また、春夏であっても、世界中の多くの人が自宅に閉じこもって日光への曝露を避けることになることを考えると、少なくともビタミンD欠乏症の危険因子（例えば、肥満、老齢、肌の色が濃い、覆う服を着ている、日光に曝露していない）を持つ人には、ビタミンDの補給が奨励されるべきであると我々は考える。

COVID-19感染症は急性呼吸器感染症（ARI）の一種であるが、ビタミンDの補給がCOVID-19感染症の発生率を低下させると断言できるデータはないことを認める。しかし、ビタミンD過敏症の特定のまれな状況（CYP24A1遺伝子の変異やサルコイドーシスなど）を除いては、中等量のビタミンD3を毎日補充することは安全である。

具体的には、ビタミンD3の投与量を2,000IU/日[4]または4,000IU/日で試験した最近のメガトライアルでは、腎結石の発生の増加は認められなかった[5]。

結論として、ビタミンDの状態がCOVID-19感染症に及ぼす影響についての直接的な証拠がないにもかかわらず、ビタミンDの欠乏は容易に修正可能な急性呼吸器感染症（ARI）の危険因子であり、安価で安全ですぐに入手可能なビタミンDサプリメントによって積極的に是正すべきであると考えている。

COVID-19感染のわずかな減少でさえも、この介入を正当化することは容易であろう。それにもかかわらず、COVID-19の予防におけるビタミンDサプリメントの有効性を実証するためには、特定の質の高いデータが必要であることを認める。

SARS-CoV-2　PCR陽性患者の低いビタミンD濃度

スイスの患者のコホートから得られた血漿中の 25-ヒドロキシビタミン D（25(OH)D）濃度をレトロスペクティブに調査した。

このコホートでは、SARS-CoV-2のPCR陽性患者（中央値11.1 ng/mL）では、陰性患者（24.6 ng/mL）に比べて有意に低い25(OH)D濃度（p = 0.004）が認められた。これは70歳以上の年齢別に層別化することでも確認された。

Grantらが示唆したように、COVID-19のリスクがある人は、25(OH)D濃度を急速に上昇させるために数週間、10,000IU/日のビタミンD3を摂取し、その後、感染のリスクを減らすために5,000IU/日のビタミンD3を摂取することを検討することが推奨されている。

目標は25(OH)D濃度を40～60ng/mL（100～150nmol/L）以上に高めることであるが、我々の予備的なデータを考慮すると少なくとも30ng/mLである。

www.mdpi.com/2072-6643/12/5/1359/htm

SARS-CoV-2パンデミックとビタミンD欠乏症-二重の問題

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32476189/

国の通りはほとんどが空っぽで、多くの人は感染のリスクを減らすために数日連続で自宅で過ごしている。パンデミック対策のための決定要因ではあるが、自宅での隔離は個人の健康に大きな影響を及ぼす可能性がある。我々はまだ適切な議論や戦略を見ていない関連領域は、ビタミンD欠乏症に関連する。

ビタミンDは、紫外線B（UVB）照射下で皮膚上皮で合成され、その後、活性型カルシトリオールを得るために、肝臓と腎臓でそれぞれ、炭素数25と1の2つの連続的な水酸化反応を受ける。

それは大きく入射放射線に依存するため、ビタミンDの必要量のビタミンDの一日を生成するのに十分な太陽放射への曝露の時間は、まだ議論の問題である（このように変化季節、緯度、一日の時間に応じて）だけでなく、年齢、衣類、日焼け止めの使用や皮膚の写真タイプなどの個人の特性に基づいて予約されている。

現代の生活は、ほとんどの活動が室内で行われるようになったため、一日の日射量が大幅に減少した。欧米諸国ではビタミンD欠乏症が一般的なのは当然のことだ。米国の全国的なデータによると、成人の40％がビタミンD欠乏症である可能性が示唆されている1。

この有病率は老人ホーム2の方が高いかもしれないが、約10％の有病率と60％の有病率は、それぞれ小児年齢3と自由に暮らす健康な若年成人で発見されている4.SARS-CoV-2パンデミックと戦うための社会的孤立対策の文脈での家庭内封鎖は、世界中でビタミンDの急増につながり、重大な被害を引き起こす可能性がある。

ビタミンD欠乏症の結果は、広範囲にレビュー5-7されているが、現在の文脈で強調されることが重要だ。ビタミンDの欠乏は、1型と2型糖尿病、認知機能の低下、悪性新生物、自己免疫疾患、心血管疾患、骨粗鬆症、高齢者や全死亡率の秋のリスクの両方を開発することに関連付けられている。

高齢者患者の骨折のリスクは、理学療法やリハビリテーション治療と同様に、ロックダウン中に日常的な身体活動が低下するため、さらに高まる可能性がある。これは、骨のミネラル化を促進する有益な機械的刺激を減少させるだけでなく、転倒や骨折の素因となりうる体力、協調性、バランス感覚の喪失につながる。

さらに、感染症、重症敗血症、重症患者の死亡率の独立した危険因子である可能性がある8、したがって、COVID-19感染症が発生した場合の予後の悪化に寄与する可能性を高めている。SARS-CoV-2 との戦いはまだ終わっておらず、今後数ヶ月の間に社会に大きな影響を与えることになるだろう。

そのため、深刻な合併症を未然に防ぐためにも、上昇している問題点を把握し、早急に対処していくことが重要だ。ビタミンDの欠乏については、簡単な対策を採用して、この状態を予防、特定、治療することができる。

また、ガラスはUVBの透過を阻害するため、直接日光を浴びる必要があることを患者に伝える必要がある。また、過度の日光浴は望ましくない害をもたらす可能性があるため、注意が必要だ。

曝露の理想的な時間に関する正確な推奨事項を提供することはできないが、20-40 分間の 2 つの期間で分割された 20-40 分の賢明な合計露出は、食事を介してビタミン D の重要なビタミン D の不足を防ぐために十分な可能性がある。

卵黄、脂身の多い魚、乳製品、キノコ類は一般的にビタミンDの良い摂取源であり、他の低ビタミンD食品よりも摂取量が多い方が好ましいとされている。しかし、商業が遅れていることや、人々が頻繁に買い物をすることを避けていることから、ビタミンDの自然な摂取量を増やすことは、孤立している間は容易ではないかもしれない。

しかし、現在のパンデミックの下では、標準的な用量で投与した場合のこれらのサプリメントの毒性の低さを考慮して、特に自宅での監禁が今後数ヶ月間延長される場合には、この問題についてさらに検討する必要がある。

エビデンスは、ビタミンDの補充が、特に欠乏している人の呼吸器感染症のリスクを有意に減少させることを示しており9、COVID-19についても提唱されている。この年齢層では骨量不均衡のリスクが高いため、高齢者にはさらなる配慮が必要だ。

ビタミンDの1日の必要量は年齢や既往症によって異なるが、成人や高齢者では4000UI/日までの摂取が安全であり、副作用のリスクはないと考えられている11。

したがって、400～2000 UI のビタミン D3 の補給は、害のための大きなリスクなしに、ロックダウン中のビタミン D 欠乏を防止するのに役立つ可能性がある。血清ビタミンDの投与は、治療の必要性でそれらを識別するために、この危機の間または直後にビタミンD欠乏症のリスクが高いすべての個人に提供されるべきである。

ビタミン D 欠乏症と診断された場合は、年齢や併存疾患に基づいて、国際的なガイドラインに従って治療を行うべきである。ビタミンDの過剰摂取を防ぐためには、窓を開けて日光を浴びたり、ベランダで日光浴をすることで十分かもしれない。

この危機的な状況下では食料の入手可能性も限られているため、特に合併症のリスクが高い人には補給を行うべきである。このような介入のリスクは最小限であるため、世界的な補給は公衆衛生政策として考慮されるべきである。

予防的な補充は、欠乏症を解決するのに十分ではないかもしれないため、ハイリスクの個人は検査を勧めすることができる。

メカニズム

低ビタミンDとCOVID-19の関連：ビタミンD結合タンパク質を忘れないで

Gアクチンに結合したビタミンD結合タンパク質（DBP）は、好中球化学誘引物質の走化性活性をかなり高める重要な役割があるようである。

遊離のDBPの欠如、濃度の増加、および/またはDBP-アクチン複合体への長時間の曝露は、特に肺の微小血管系で内皮細胞の損傷と死を引き起こす可能性がある。

ビタミンDはDBPの結合部位を競って阻害するため、低ビタミンD濃度は、COVID-19のより悪い結果と関連するかもしれない。

link.springer.com/article/10.1007%2Fs40520-020-01607-y

COVID-19　トシリズマブに代わるビタミンD？

ビタミンD欠乏症は、COVID-19の重症度の変動に役割を果たす可能性があり、ビタミンDによる治療は、トシリズマブに代わるより簡単な代替手段となる。

HIV感染症の患者ではビタミンD欠乏症がIL-6レベルの増加と関連しているという最近の証拠がある。

ビタミンD補給は、糖尿病マウスの過剰なIL-6レベルを低下できることを示す証拠がある。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720305454

ビタミンDの状態は、SARS-CoV-2感染による死亡率に影響を及ぼすか？

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590098620300282

気道感染症の発症リスクを低下

ビタミンD欠乏症はCOVID-19の重症度を高める？

www.rcpjournals.org/content/clinmedicine/early/2020/06/04/clinmed.2020-0301

コロナウイルス2019感染症（COVID-19）の重症度は、肺炎、重症急性呼吸窮迫症候群（SARS-CoV-2）、心筋炎、微小血管血栓症および/またはサイトカインストームの存在によって決定され、これらはすべて基礎となる炎症を伴う。

制御されていない炎症や一般的なウイルス感染に対する主要な防御は、T調節性リンパ球（Treg）によって提供されている。多くのCOVID-19患者ではTregのレベルが低いことが報告されており、ビタミンDの補給により増加する可能性がある。

ビタミンDレベルの低さは、炎症性サイトカインの増加、および肺炎やウイルス性上気道感染症のリスクの有意な増加と関連している。ビタミンD欠乏は、COVID-19で頻繁に観察される血栓性エピソードの増加と関連している。

ビタミンD欠乏症は、肥満や糖尿病の患者でより頻繁に起こることがわかっている。これらの状態はCOVID-19ではより高い死亡率をもたらすと報告されている。

ビタミンＤが実際に肺炎／ＡＲＤＳ、炎症、炎症性サイトカイン、血栓症に関してCOVID-19の重症度を低下させるのであれば、サプリメントはパンデミックの影響を減少させるための比較的容易な選択肢を提供するだろうというのが我々の意見である。

 

COVID-19とビタミンDを結びつける可能性のあるメカニズム COVID-19患者の重症度は、肺炎/急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、心筋炎、微小血管血栓症、サイトカインストームの存在によって決定されることが多いが、これらはすべて基礎となる炎症を伴うものである。

COVID-19特異的CD8 T細胞およびB細胞によって産生される特異的抗体は、ウイルスを排除するために重要であるが、制御されていない非特異的炎症およびサイトカイン放出は、肺および他の重要な器官に壊滅的な損傷を引き起こす可能性がある。従って、COVID-19の間のこの初期の非特異的炎症を減少させることは、COVID-19に対する特異的後天免疫の開発のための時間を提供するかもしれない。

T調節性リンパ球（Treg）

制御されていない炎症に対する主要な防御、および一般的なウイルス感染に対する防御は、T調節性リンパ球（Treg）によって提供される。1

高齢の介護施設患者を対象とした研究では、Tregの血中濃度が高いことが呼吸器系ウイルス性疾患の減少と関連していることが明らかになっている2。これらの観察結果は、Tregの血中濃度を高めることができれば、ウイルス性疾患やCOVID-19の重症度を低下させるのに役立つ可能性があることを示唆している。

3,4 呼吸器感染症におけるビタミンDの重要性は、低ビタミンDレベルが世界的に一般的であり、低レベルは肺炎5 やウイルス性上気道感染症のリスクの有意な増加と関連しているという事実によって示されている6。ビタミンD欠乏症（血清25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）＜50nmol/L）は、西欧、南欧、東欧の人口の30～60％、中東諸国の人口の80％にみられる7。

炎症性サイトカインとビタミンD欠乏

ビタミンDの低レベルは、炎症性サイトカインの増加にも関連している。米国の健康な女性を対象とした研究では、25(OH)Dの血清レベルとTNF-αの間に有意な逆相関があることが明らかになっている。

さまざまな動物実験およびin vitro細胞モデルにおいて、ビタミンD3はTNFαやIL6などの炎症性サイトカインの産生を抑制する一方で、抑制性サイトカインを増加させることが示されている9 。

これらの研究は、ビタミンDの適切なレベルがCOVID-19で起こりうるサイトカインストームの発生を減少させる可能性を提起している。血栓性合併症はCOVID-19患者では一般的である10 。重症化した患者のうち、半数以上がDダイマーレベルが上昇していることが明らかになっている。

BAMEグループの低いビタミンD

興味深いことに、ビタミンDは血栓経路の調節にも関与しており、ビタミンD欠乏症は血栓症エピソードの増加と関連している11 。これらの状態はCOVID-19ではより高い死亡率をもたらすと報告されている。COVID-19による死亡リスクの増加は、黒人、アジア人、少数民族（BAME）グループでも観察されている。

メラニンは、日光の紫外線への曝露と社会化ビタミンDの生産を減少させるように、2は、BAMEグループにおけるビタミンD欠乏症の頻発が観察されていることを説明するのに役立つかもしれない。

再感染リスクを低下させる？

COVID-19に関する繰り返しの疑問の一つは、一度感染した患者が後日再感染する可能性が低いかどうかということである。この質問に対する答えはまだ不明であり、特定の抗体の産生、寿命、有効性にある程度依存している。

しかし、インフルエンザ A ウイルス（IAV）の場合、ウイルスに曝露されると、宿主内で持続する記憶調節性 T 細胞（mTregs）が産生される。この研究は、ウイルス感染との戦いにおけるTregsの潜在的な有効性を示している。

女性の方が男性よりもTreg細胞のレベルが高いことを考えると、13 この観察は、女性がCOVID-19に感染した場合の死亡率が低い理由の一つになるかもしれない。

ビタミンDを補給すべきか？

これらの知見に基づいて、我々は3つの疑問を投げかけている。

• COVID-19の重症化で入院した患者は、COVID-19陽性であっても自宅に隔離されている軽症の患者に比べてビタミンDとTregのレベルが低いのか？
• ビタミンDの補給はこれらの患者のTregを増加させるか？
• 一般集団（特にビタミンD欠乏症の患者）におけるビタミンD補給は、COVID-19発症時の入院（または在院日数）を減少させるのか？

もしビタミンDがCOVID-19に対して有益な効果を持つのであれば、春に皮膚上で増加する日光を浴びることで、7-デヒドロコレステロールの光分解によるビタミンDの内因性産生が増加するため、北半球では病気の重症度が低くなるはずである。

ビタミンDが肺炎/ARDS、炎症、炎症性サイトカイン、血栓症に関してCOVID-19の重症度を実際に低下させるのであれば、サプリメントはパンデミックの影響を減少させるための比較的簡単な選択肢となるだろうというのが私たちの意見である。

ビタミンDの毒性の可能性があることを認識することが重要である。そのため、通常の1日のサプリメント以上の摂取は、医師の監督のもとでのみ行うべきである。

急性呼吸器感染症の予防におけるビタミンDサプリメントの有効性は、多量のボーラス投与ではなく、低用量を慢性的に摂取することで実証されている14 。

 

ビタミンD受容体刺激によるコロナウイルスSARS-CoV-2感染症患者の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)軽減への取り組み 改訂版

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076020302442

ハイライト

・コロナウイルス感染は、サイトカインストーム、レニン-アンジオテンシン系の調節障害、好中球の活性化、および凝固カスケードを含む様々なメカニズムによって、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こす可能性がある。

・ビタミンD受容体の活性化は、ARDSの原因となる多くの細胞および生化学的メカニズムに作用する。

・ほとんどのデータは、VDRの活性化がARDSを緩和する可能性を示唆している。

・ビタミン D またはカルシフェジオール（25OHD）としてのビタミン D 補給は，コロナウイルス感染症の経過に対する潜在的な効果を実証するために，いくつかの RCT で試験が行われている．

要旨

コロナウイルス感染症は、有効なワクチンおよび／または抗ウイルス治療が待たれる深刻な健康問題である。コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の主要な合併症である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、サイトカインストーム、レニン-アンジオテンシン系の調節障害、好中球の活性化、および（微小）凝固の増加を含む様々なメカニズムに起因する。

多くの前臨床研究とヒトにおける観察データに基づいて、ARDSはビタミンD欠乏によって悪化し、ビタミンD受容体の活性化によって先細りする可能性がある。経口ビタミンDまたは経口カルシフェジオール（25OHD）を用いた無作為化臨床試験がいくつか進行中である。

パイロット試験に基づいて、経口カルシフェジオールが最も有望なアプローチである可能性がある。これらの試験は数ヶ月以内にガイドラインを提供することが期待されている。

1. 序論

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、急速に世界的な罹患率と死亡率を引き起こしている。ほとんどの感染者は軽度から中等度の経過をたどると回復するが、一部の患者、特に高齢者や他の主要疾患を有する患者は重篤な罹患率と高い死亡リスクに苦しむことになる。

ワクチンがない場合には、いくつかの治療的介入は、いくつかの証明された利点を有している（例えば、回復期血漿[1]やレムデシビル[2]など）が、一方で、疾患の経過に影響を及ぼす可能性のある他のアプローチ（ビタミンDを含む）は、特別な注意を払うに値する。

ビタミンD内分泌系は、カルシウムおよび骨のホメオスタシス、特に小児および高齢者の被験者において有益な効果があることがよく知られている。

さらに、特に免疫系および肺機能に対して、いくつかの骨格外作用[3]を有する可能性がある。免疫細胞のすべての細胞はビタミンD受容体（VDR）を発現することができ、これらの免疫細胞によって産生される、またはこれらの免疫細胞を調節するほとんどのサイトカインは、活性型ビタミンDホルモンである1,25(OH)2Dの首尾一貫した制御下にある。

実際、本質的には、1α,25(OH)2Dは、後天的な免疫系を抑制しながら、先天的な免疫防御系を活性化する[3][4][5]。

さらに、抗原提示細胞および単球細胞は、免疫系における1α,25(OH)2Dの局所的な自己/パラクリン産生に不可欠な酵素であるCYP27B1を発現することができる。ビタミンDの欠乏は感染症のリスク増加を素因とする可能性があり、ビタミンDの補充は上気道感染症のリスクを減少させる可能性がある[6]。

肺上皮もまたVDRとCYP27B1を発現しており、ビタミンD内分泌系にとって重要な標的組織である可能性がある[7]。したがって、COVID19などのウイルス感染症とビタミンDの状態との間には、多くの潜在的な関連があると考えられる。

本Viewpointでは、ビタミンD受容体（VDR）の活性化が、急性肺損傷（ALI）および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を減少させることができる可能性があることをまとめる。そこで、まず、ウイルス（コロナウイルスを含む）感染症患者における急性肺障害（ALI）と急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の主要なメカニズムを概観する。

その後、我々はうまくいけばこの病気のコースのためのビタミンD欠乏またはその迅速な補正の意味をよりよく記述することができる進行中のRCTの概要を提示する。

2. ARDSの主な発症機序

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）患者における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発生と重症度は、生命を脅かす病態であり、予後を決定する大きな要因である[8]。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連肺炎またはARDS患者は、肺炎、気道内の分厚い粘液分泌、前炎症性サイトカインの上昇、広範な肺損傷、および微小血栓症を有する[9]。

COVID-19を有する入院患者（ICUおよび非ICU患者を含む）のほぼ20％がARDSを発症し、最近の機械的換気戦略および支持療法の改善にもかかわらず、ARDSを有する患者の約65％が死亡している[10]。

ARDSは、重度のCOVID-19患者が高い死亡率を伴う多臓器機能障害を発症する病態生理学的プロセスの重要な構成要素である[8]。ARDSの発症はしばしば急速かつ進行性で、重症COVID-19感染の発症から約9日後に発症し[12]、ARDS患者は症状の発症から平均20日後、またはICU入院から約9～11日後に死亡している[13]。

本疾患は末期の管理が困難であるため、感染の進行を抑制し、ARDS患者の予後を改善するためには、早期の治療が重要である。現在のところ、ARDSに対する有効な薬理学的治療法として食品医薬品局に承認されているものはなく、肺保護のための機械的換気による管理が継続して行われている[14][15]。ARDSは、SARS-CoV-2、SARS-CoV、およびMERS-CoV感染症に共通の免疫病理学的イベントである[8]。

ARDSに関与する主な病態生理学的機序は以下の通りである。

1)サイトカインストームまたは制御されていない、時には致命的な炎症反応で、SARS-CoV感染時に免疫エフェクター細胞による大量のプロ炎症性サイトカイン（IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGFβなど）およびケモカイン（CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10など）の放出に起因するもの。

SARS-CoV感染時の免疫エフェクター細胞によるケモカイン（CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10など）[16][17]。

SARS-CoV感染者と同様に、重症MERS-CoV感染者では、軽度者と比較して血清IL-6、IFN-α、およびCCL5、CXCL8、CXCL-10の値が上昇していた[18]。さらに、炎症を起こした間質および肺胞腔内への好中球の過剰な活性化およびリクルートは、内皮-上皮バリアの破壊および肺胞損傷を伴い、ARDSの病因を悪化させ、臨床転帰が不良であることを示す可能性がある[19]。

ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド8（CXCL8）およびインターロイキン-8は、炎症性細胞（好中球、Tリンパ球、NK細胞など）を炎症部位に勧誘することにより、自然免疫応答および適応免疫応答を調節するケモカインであり、好中球の化学吸引剤の原型と考えられている[20]。CXCL10は、その受容体CXCR3に結合することで、化学走性、アポトーシス、細胞増殖、血管拡張を誘導することができる[21]。

SARS-CoV-2に感染した患者を対象としたこれまでの限られたデータでは、多量の炎症性サイトカインとケモカインの存在が確認されている。さらに、ICU入院が必要な患者では、ICU入院が必要でない患者に比べて、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-αの濃度が高かったことから、サイトカインストームが疾患の重症度と関連していることが示唆された[9]。

 

2)レニンアンジオテンシン系（RAS）の活性化とアンジオテンシン変換酵素ACE2の減少は、急性呼吸窮迫症候群の病態に関与している[22]。実際、局所的または全身的な炎症反応はRASを活性化し、ACEによって生成されたアンジオテンシンIIは肺障害を誘発することができるが、ACE2はアンジオテンシンIIを肺保護効果を持つより小さなペプチドに変換する。

アンジオテンシンIIの上昇に伴う内因性のAng II：Ang-(1-7)の比に影響を与えるACEとACE2の酵素レベル間のバランスの変化は、動物モデル[22][23]とヒト[24][25]の両方でALIとARDSの発症の鍵を握っている。

SARS-CoV-2はアミノペプチダーゼNおよびジペプチジルペプチダーゼ4などの他のコロナウイルス受容体を使用しない[26]が、SARS-CoV-2は細胞侵入受容体としてACE2を使用することを強調することが重要である[27]。ACE2を発現する細胞の83％はII型肺胞上皮細胞（AECII）であり、これらの細胞はウイルス侵入のためのリザーバーとして機能する可能性があることを示唆している[28]。

興味深いことに、Kubaら[26]は、肺組織におけるACE2（ACEではない）の発現がマウスで有意にダウンレギュレーションされ、SARS-CoV-2誘発肺損傷時のACE2の利用可能性が低下していることを発見した。

ACE2は、Ang IIをAng-(1-7)に変換することでAng IIが産生する作用を抑制し、MASを活性化してSTAT3と細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）のシグナル伝達経路を抑制し[29]、抗炎症因子として作用する[30]。このようにして、肺保護機構が失われ、SARS-CoV感染はより致死的になり、好中球蓄積の亢進、肺血管透過性の亢進、肺水腫の悪化を伴い、最終的にはARDSに至る。

どちらのメカニズムも、びまん性肺胞損傷を伴う肺胞上皮バリアの崩壊により、肺胞空間内で活性化された好中球およびマクロファージの活性化、リクルートおよび流入を伴う広範な炎症過程につながる。

肺胞は活性化された好中球、サイトカイン/ケモカイン、タンパク質を多く含む滲出液で満たされている。この状態では、肺は体内の重要臓器に十分な酸素を血液中に供給することができない[8]。

さらに、炎症亢進状態およびRASの活性化は、凝固カスケードの変化に密接に関与しており[31]、これは内皮細胞感染および内皮炎[32]と協力して、SARS-CoV-2感染時のARDSで見られるより多くの血栓症状態につながる。

凝固カスケードの調節障害、それに続く肺胞内または全身のフィブリン血栓の形成、および血栓性合併症は、ARDSに関連するコロナウイルス感染症における顕著な所見である[33][34]。

もう一つの結果として、自然に回復した後の肺機能の低下を伴う線維化の潜在的なリスク[35]がある[36]。

3. ARDSにおけるVDRの活性化の潜在的な役割

ビタミンDの欠乏は上気道感染症のリスク上昇と関連している。25のRCTから約1万人の個人参加者のデータを用いた最近のメタアナリシスでは、ビタミンDの補給は上気道感染症のリスクを約19％減少させると結論づけられている[6]。重度のビタミンD欠乏症の患者が最大の効果を経験した。

この結論がコロナウイルス感染症にも当てはまるかどうかは不明であり、ARDSにおけるビタミンDの潜在的な役割に焦点を当てたいのでここでは触れない。

ビタミンD/VDRシグナル伝達経路は、(1)サイトカインやケモカインの減少、(2)レニン・アンジオテンシン系の調節、(3)好中球活性の調節、(4)肺上皮バリアの維持、(5)上皮修復の促進など、いくつかのメカニズムによってLPS誘発性ARDSに有益な効果をもたらす可能性が示唆されている[37][38][39][40]。

図1

図1. 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発症メカニズムは、サイトカイン・ケモカインストーム（免疫効果細胞による大量放出）、好中球の過剰な活性化と炎症を起こした間質・肺胞空間へのリクルート、内皮上皮バリアの破壊と肺胞損傷、肺胞内・全身性フィブリン血栓や血栓性合併症の発生を伴う凝固カスケードの制御異常などがある。

ビタミンD内分泌系はARDSを最小化する。

ビタミンD受容体(VDR)とビタミンD内分泌系の酵素は、立方体肺胞Ⅱ型細胞(ACII)と単球/マクロファージ、活性化リンパ球に発現している。

カルシフェジオールの利用可能性は、VDRの内分泌、自己/副腎作用を介してカルシトリオールを合成するために重要である：1）サイトカインおよびケモカインストームの強度を減少させる、2）好中球活性を調節する、3）肺上皮バリアの完全性を維持する、4）上皮修復を刺激し、5）直接および間接的に高凝固性および肺または全身性血栓症のリスクを減少させる。

SARS-CoV-2：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。

IFN-α、IFN-γ。インターフェロンγα、γ；IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33（インターロイキン-1β、6、12、18、33） TNF-α（腫瘍壊死因子-α）。TGFβ（形質転換成長因子α、β）。CCL2、CCL3、CCL5 ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド2、3・5）CXCL8、CXCL9、CXCL10：C-X-C（モチーフケモカインリガンド8、9、10）。

図2

 

図2 レニンアンジオテンシン系（RAS）と急性呼吸窮迫症候群（ARDS）。

レニンアンジオテンシン系（RAS）と急性呼吸窮迫症候群（ARDS）。

局所的または全身的な炎症反応はRASとACEを活性化し、それによってアンジオテンシンIIを生成し、その受容体（ATR）を介して肺障害を誘発することができる。

SARS-CoV-2の侵入の間、ACE2はII型肺胞上皮細胞においてダウンレギュレートされ、それによってAng IIのAng-(1-7)への変換を減少させる。これにより、Ang(1-7)の保護作用、その受容体(Mas R)に作用すること、およびARDSのあらゆる側面が阻害される。

1α,25(OH)2D/VDRは、レニン-アンジオテンシン系(RAS)の強力なネガティブレギュレーターであり、レニンおよびACE/Ang II/AT1Rカスケードを阻害し、ACE2/Ang-(1-7)軸の活性を誘導する。

• ACII：立方体状肺胞Ⅱ型細胞。
• SARS-CoV-2：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 Ang I アンジオテンシンI. Ang II：アンジオテンシンII. Ang-(1-7)アンジオテンシン1-7。
• MasR：G タンパク質共役型 Mas 受容体。
• AT1R y AT2R：アンジオテンシンII受容体1、2。

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(1) VDRは肺の立方体肺胞Ⅱ型細胞（ACII）に高発現している[7] [37]。

VDR の過剰発現は肺で抗炎症作用を示す [41]。VDRノックアウトマウスは、LPS処理後、野生型マウスよりも重度の急性肺損傷（ALI）を経験した。

ビタミンDの内分泌系は、様々な試験管内試験（in vitro）モデルにおいて、サイトカイン（IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α）およびケモカイン（ARDSに関与するCCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10）の産生および放出を阻害することが示されている[7][42][43][44][45][46]。

カルシトリオール/VDRシグナルは、アンジオポエチン-2-TEK受容体チロシンキナーゼ-ミオシン軽鎖キナーゼ経路を阻害することにより、ALIを防御する可能性もある[39]。このように、1α,25(OH)2Dは、肺胞上皮タイトジャンクションおよびオクルーディンおよびゾニューラオクルーデン-1(ZO-1)発現の遺伝子制御を介して、複数の組織における上皮バリアの構造および機能を維持する上で重要である[47]。

1α,25(OH)2Dもまた、急性肺損傷の動物モデルにおいて、サイトカインに対する抑制効果により好中球のリクルートを阻害している[48]。

 

(2) 1α,25(OH)2D/VDRがレニン-アンジオテンシン系(RAS)の強力なネガティブレギュレーターであるという十分な証拠がある。実際、VDRヌルマウスではレニンが増加している[49]。同様に、1α-ヒドロキシラーゼ欠損マウスは、1α,25(OH)2Dの投与によりダウンレギュレートされた胸腔内RAS活性の増加を示した[38]。

慢性的なビタミンD欠乏はRAS活性化を誘導する可能性がある[50]。1α,25(OH)2Dはレニン、ACE、Ang IIの発現を阻害し、LPS誘発ALIではACE2レベルを誘導する。また、ACE/Ang II発現量の増加とACE2/Ang-(1-7)発現量の減少を伴う局所および循環RASの調節障害が、マウスの虚血再灌流誘発性ALIに関与していることが報告されている[51]。

したがって、ビタミンDは、少なくとも部分的にACE2/Ang-(1-7)軸活性を誘導し、レニンやACE/Ang II/AT1Rカスケードを阻害することで、LPS誘発性ALIを減衰させる可能性があると考えられる（図2）[37]。

VDRの活性化はまた、COVID-19のウイルス複製機構において中心的な役割を果たすSkp2タンパク質[52][53]を阻害することができる。実際、COVID-19は、オートファジーの遮断を利用して複製と感染性を加速させる[54]。これを達成するために、ウイルスはSkp2を誘導し、その結果、オートファジープロセスの必須成分であるBeclin 1を不活性化する。

1α,25(OH)2Dはまた、多臓器の老化を減衰させ、長寿を増加させることが知られているKlothoの産生を刺激することもベクリン[55]の適切な細胞レベルの維持を通じてオートファジーを促進する。しかし、ヒト、フェレット、ネコ、その他の種のSARS-CoV-2スパイク蛋白質はACE2に高い親和性を持ち、この膜蛋白質を細胞内への侵入機構として利用するため、VDRAS系に対するVDRAS活性化の潜在的な有益な効果については注意が必要である[56]。

1α,25(OH)2DはACE2をアップレギュレートするので、この酵素を膜上で発現している細胞でのウイルスの取り込みを促進する可能性がある。

ACE2がウイルスによって誘発された肺（または他の組織）の損傷に対して有害であるか有益である可能性があるというこの二重の効果は、高血圧患者におけるアンジオテンシン拮抗薬の使用にも関連して集中的な議論を巻き起こしている[57]。全体的に、ほとんどの専門家は、心臓と肺に対するACE2の潜在的な有益な効果が、ウイルスの侵入におけるACE2の役割を上回る可能性があると結論づけている[58][59][60]。

4. 好中球、肺炎、ビタミンD

好中球浸潤の増加は、ウイルス性肺炎およびARDSのこの画像の一部であり、酸化的バーストおよび貪食によって浸潤微生物を破壊することを目的としている。好中球はまた、好中球細胞外トラップ（NETs）の形成によって病原体を殺すことができる[61]。

NETは、病原体を捕捉する好中球から排出されるDNAおよびタンパク質の網状構造である。事前の報告では、肺疾患、血栓症、気道とサイトカイン産生[62]の粘液分泌物に異常なNET形成をリンクしている。コロナウイルス肺炎で死亡した患者の剖検では、集中的な好中球浸潤と過剰NETsが観察された。

これが防衛戦略の一部であるかどうか、あるいはそのようなNET形成の抑制が有益であるかどうかは不明である。

好中球におけるVDR活性化の役割は、広範囲に研究されていない。しかし、1つの研究では、1,25（OH）2D（試験管内試験（in vitro））は、健常者から好中球におけるNET形成を増加させたことを報告した[63]。

5. 肺上皮バリアの完全性を維持し、上皮修復を刺激する [37][38][39][40] 。

ウイルスの体内への侵入を促進する上皮性立方体肺胞被覆型II細胞（ACII）は、ウイルスプロセス、ウイルスライフサイクル、ウイルスアセンブリ、およびウイルスゲノム複製のための調節遺伝子を含む複数のウイルスプロセス関連遺伝子を高レベルで保有している[28]。したがって、これらの細胞は、ウイルス攻撃の主要な標的細胞である。

1α-ヒドロキシラーゼ活性化の高い基底発現と不活性化酵素（24-ヒドロキシラーゼ）の低い発現の結果として、ACIIsは、免疫系のいくつかの細胞（抗原提示細胞および単球細胞）と同様に、循環する25OHDを1α,25(OH)2Dに変換することができる[7]。

ACIIによって生成された1α,25(OH)2Dは、自己またはパラクリン的に作用し、免疫系の細胞と同様に、重要な自然免疫機能を有するビタミンD調節遺伝子（抗菌カテリシジンペプチド遺伝子およびTLR共受容体CD14）の発現を増加させる。また、ウイルス感染モデルでは、dsRNAは1α-水酸化酵素の発現を増加させ、カルシフェジオールやカルシトリオールと順次相乗効果を発揮してカテリシジンを誘導した[64]。

デフェンシン（カテリシジンなど）とは別に、1α,25(OH)2Dはまた、これらのACII細胞内のいくつかの遺伝子を刺激し、サーファクタント因子やタイトジャンクション遺伝子の刺激などの好ましい効果を有する[65]。

マウスモデルでは、1α,25(OH)2D は上皮細胞の増殖を促進することで LPS 誘発性肺障害を抑制し、アポトーシスや上皮間葉転移を抑制することから、VDR の活性化が ARDS の治療効果を持つ可能性が示唆されている[40]。同様の効果は他の肺損傷モデルでも観察されている[37][66]。

6. 凝固と血栓症

炎症は非常に複雑な病態生理学的プロセスであり、止血と密接に関連している。両方のシステムの活性化は、正のフィードバックのサイクルで相互に依存しており、一方のプロセスが他方のプロセスの効果を促進し、またその逆も同様である。

炎症は血栓前駆状態を促進する。このクロストークは、プロ凝固因子、プロ炎症性サイトカイン、ケモカイン、接着分子、組織因子（TF）発現、血小板および内皮細胞によって媒介される[67]。

ビタミンDの抗血栓作用は、前臨床研究で十分に証明されている。VDRノックアウトマウスは血小板凝集の増加を示す。これらのアンチトロンビン（肝臓）とトロンボモジュリン（大動脈、肝臓、腎臓）の遺伝子発現はダウンレギュレートされていたが、肝臓と腎臓の組織因子発現はアップレギュレートされていた。

1α,25(OH)2Dおよび/またはそのアゴニストであるマキサカルシトールによるVDR刺激は、腫瘍壊死因子(TNF)、リポ多糖類(LPS)、酸化LDL(ox-LDL)によって刺激された単球細胞におけるTFを低下させ、トロンボモジュリン遺伝子発現を上昇させた [68]。

VDRKOマウスは、外因性リポ多糖の注射後、内皮接着分子の増加、NO産生の減少、および血小板凝集の増加を伴う多臓器血栓形成の悪化を示した[69]。1α,25(OH)2Dとそのアナログであるパリカルシトールは、NF-κB依存性の方法で、ヒト大動脈血管平滑筋細胞（VSMCs）において、炎症性サイトカインTNF-αによって誘導されるTFの発現とそのプロコアグラント活性を有意に抑制した。

これは、TFシグナル伝達メディエーターであるプロテアーゼ活性化受容体2（PAR-2）のアップレギュレーションを伴っていた[70]。

ヒトにおける観察データは、虚血性脳卒中患者における25OHDの低レベルと深部静脈血栓塞栓症（DVT）[65]イベントの発症との間に関連があることを明らかにした。逆に、血清レベル25OHD（20 ng/mL以上）とTF経路阻害剤（TFPI）［TF/Factor VIIa複合体と第Xa因子の両方に結合することで凝固を阻害する二重の阻害剤］との間には、有意な正の相関が認められた。

しかし、ほとんどの介入研究では、ほとんどの被験者がベースライン時に重度のビタミンD欠乏ではなかったにもかかわらず、主要な心血管系イベントに対するビタミンD補給の明確な有益性は示されていない[3]。

7. 臨床的影響　コロナウイルス感染時のビタミンDの状態とADRS

上述のようにVDR活性化がARDSや肺損傷に及ぼす潜在的な効果にもかかわらず、ビタミンD補給がSARS-CoV-2感染症の転帰を改善する可能性があると結論づける前に、重大な注意が必要である。

実際、VDR/1α,25(OH)2D活性化は非常に多くの遺伝子を、主にクラスターパターンで制御しているため、癌、感染症、糖尿病などの様々な（主要な）疾患に対するビタミンD補給の有益な効果について多くの憶測がなされてきた[3][73]。

しかし、最近行われたいくつかのビタミンD補給のメガトライアルでは、そのような骨格外の健康効果は確認されていない。しかし、研究参加者は、ほとんどがビタミンDを完全に成人していたので、それは（重度の）ビタミンD欠乏の被験者だけがビタミンDのサプリメントの恩恵を受けることができるかもしれない。

肺疾患に関連した注目すべき観察があった。ニュージーランドのViDA試験のサブスタディ[74]では、喘息、COPD、または常習喫煙者の患者、特にベースラインでビタミンDが不足している場合には、ビタミンDの補充は肺機能（1秒での呼気量）を改善した。

ビタミンD欠乏症は、世界人口の約7％が重度の欠乏症であり、約40％が中等度の欠乏症で生活していることから、世界中で非常に蔓延していると言われている[75]。

さらに、重度の急性疾患または呼吸窮迫症候群（ARDS）[76][77][78]の患者は、対照者よりもさらに多くのビタミンDが欠乏している。

現在、COVID-19とビタミンDの状態に特化した研究が行われている[79][80]。ビタミンD欠乏症の修正は、日光への曝露量の増加（ARDS患者では考えにくい）、経口または親によるビタミンDの補給、または25OHD（カルシフェジオール）の補給のいずれかによって比較的容易に行うことができる。

重症患者のビタミンD欠乏を改善するためには、通常よりもはるかに多量のビタミンDが必要である [81]が、おそらくビタミンDの25OHDへの肝内変換障害に関連している [82]。カルシフェジオールはネイティブビタミンDよりもいくつかの利点があるかもしれない：それはより信頼性の高い腸管吸収（100％に近い）を持っており、それは肝臓の25-水酸化を必要としないので、25OHDの血清濃度を迅速に回復することができる。

これは、血清25OHDの迅速な復元が望ましいとCYP2R1発現が損なわれている臨床状況で特に関連している。このような障害されたCYP2R1活性は、肥満、糖尿病、またはグルココルチコイド過剰のいくつかの動物モデルで十分に実証されている[82]。これはまた、COPDまたは喘息患者においても実証されている[83]。

さらに、閉経後の女性において、経口ビタミンD3と比較した場合、カルシフェジオールは約3倍の効果がある[84]。経口カルシフェジオールのさらなる利点は、経口ビタミンD3の用量を増やすとプラトー効果があるのに対し、より直線的な反応曲線である[84]。

ビタミンDの状態を回復させる組織効果は、循環する血清1,25(OH)2Dに起因するか、より可能性が高く、肺胞細胞、免疫細胞、または他の潜在的な標的組織における25OHDの活性ホルモンへの局所的な変換に起因する可能性がある。

8. 進行中の無作為化比較試験（RCTs)

ウイルス感染とは無関係な理由で、すべての被験者でビタミンD欠乏症を是正することは論理的であると思われる[6]。コロナウイルスSARS-CoV-2感染症患者におけるVDRの刺激は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を減少させ、集中治療室（ICU）への入院や疾患経過中の死亡に有益な効果をもたらす可能性があることを示唆している。

SARS-CoV-2感染症は、感染患者の診断や治療管理に携わる臨床医にとって課題となっている。特定の治療法がないため、多くの臨床試験が行われたが、回復期血漿[1]やレムデシビル[2]による治療による有益な効果を除いては、最終的な結論は得られていない。

SARS-CoV-2感染症患者へのビタミンDやカルシフェジオールの補給の有用性についても同様である。

 

NIHのTrialnetデータベースによると、いくつかの観察研究と介入研究が行われている。

1）Vitamin D on Prevention and Treatment of COVID-19（NCT04334005）は無作為化二重盲検試験で、開始日は2020年4月10日、終了日は2020年6月30日。参加者数は200名で、試験対象はCOVID-19に感染した患者。

介入群には25000UIのビタミンDを単回投与し、主要アウトカム指標は全死因と特定死因の累積死亡（すなわち死亡率）の複合値とする。

 

2) Low-risk, Early Aspirin and Vitamin D to Reduce COVID-19 Hospitalizations (LEAD COVID-19) (NCT04363840)は、開始日が2020年5月、終了日が2020年12月の無作為化並行割付(Open Label)試験。参加者数は1080人で、試験対象はCOVID-19に感染した患者さんである。

介入群は、アスピリン81mgを1日1回投与する群と、アスピリン81mgを1日1回14日間投与する群のいずれかに加え、ビタミンDを50,000IU配合した栄養補助剤を週1回2週間経口投与する。主要評価項目は、COVID-19の症状による入院。

 

3) COVID-19感染症の予防のためのヒドロキシクロロキン、ビタミンC、ビタミンD、亜鉛のオープンラベル第Ⅱ相パイロット試験（HELPCOVID-19）（NCT04335084）は、参加者を1群に割り付けたオープンラベル試験で、開始日は2020年4月、終了日は2020年7月となっている。参加者数は600名。介入は、ヒドロキシクロロキンとビタミンC、ビタミンD、亜鉛の栄養補助食品の使用。主なアウトカムは、毎日の日記に記録されたCOVID-19症状の予防である。

 

4）COVID-19に感染した高齢患者の生存率に対する亜鉛およびビタミンD3補給の影響（ZnD3-CoVici）（NCT04351490）は、開始日が2020年4月、終了日が2020年7月の無作為化オープンラベル並行割付試験。

参加者数は3140人で、介入はグルコン酸亜鉛カプセル（15mg×2/日）「25-OH-コレカルシフェロール飲用液10滴（2000IU）」（マイクログラム単位での正確な投与量は言及されていない）を1日1回、2カ月間投与する。主要アウトカムは、無症候性の被験者における包摂時の生存率である。

 

5) COVID-19とビタミンD補給は、ハイリスクCOVID-19患者における高用量対標準用量ビタミンD3の多施設無作為化対照試験（CoVitTrial）（NCT04344041）。無作為割り付けのオープンラベル試験で、開始日は2020年4月、終了日は2020年7月。参加者数はコロナウイルス感染症の被験者260名。介入は、単回投与5万IUと比較してコレカルシフェロール400,000IUのいずれか。主なアウトカムは、対象と介入後14日間のいずれかの原因による死亡数である。

 

6)WEST 2020D. 新型コロナウイルス肺炎（COVID-19）患者の予後に及ぼすビタミンD欠乏の影響。この研究に関する追加情報はないが、観察研究のようだ。

 

7) 中国臨床試験登録。ビタミンDと新規コロナウイルス肺炎との関係（COVID-19）。より詳細な情報は欠落しているが、観察研究のようである。

 

8) スペインでは、レイナソフィア大学病院（コルドバ）で実施された入院患者76名を対象としたパイロット試験で、カルシフェジオール投与に割り付けられた患者でICU入室が50％以上減少したことが示されたことを踏まえ、2020年4月29日からカルシフェジオール補充療法の試験が開始された。

この試験は、「コロナウイルス誘発急性呼吸器症候群（SARS）COVID-19（COVIDIOL）の予防とカルシフェジオールによる治療」（NCT04366908）として登録されている。

これは、SARS-CoV-2感染症を引き起こす呼吸器疾患が確認された入院患者にカルシフェジオールを投与する最善の治療を受けているか、投与しないか（ソフトカプセル入りカルシフェジオール）の有効性と安全性を検討する多施設共同無作為化オープンラベル臨床試験である。入院日に0.532mg、3日目と7日目に0.266mgを投与し、退院またはICU入院まで週1回投与。 集中治療室への入院または死亡が主要転帰である。

 

9. テヘラン医科大学（イラン）は、ボストン大学と共同で「Preventive and Therapeutic Effects of Oral 25-hydroxyvitamin D3 on Coronavirus (COVID-19) in Adults（経口25-hydroxyvitamin D3 and COVID-19）」として登録されたInterventional Clinical Trialを担当している。多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、並行群、割り付けは1:1。NCT04386850）である。

年齢、性別、BMI、血清カルシウム＜＝10.6mg/dLの25(OH)D値（＜10ng/dL vs 10～＜20ng/dL）に基づく層別無作為抽出法で、25OHD3群またはプラセボ群の全被験者を募集する。症例群の被験者は25OHD3を1日1回就寝時に25mcgを2カ月間、対照群はプラセボを2カ月間毎日投与する。

本試験の一部はCOVID-19で陽性と判定された患者を対象とし、別のアームではCOVID-19で陰性と判定された医療従事者や病院勤務者、または感染者と同居しているCOVID-19で陰性と判定された近親者を対象に、同じ治療プロトコールを用いてカルシフェジオールの予防効果を評価するとしている。試験開始日は2020年4月14日、一次終了予定日は2020年11月15日で、1500人の被験者の登録を計画している。

 

結論として、コロナウイルス感染症は有効なワクチンや抗ウイルス剤の開発が待たれる深刻な健康問題である。

SARS-COVID-19 肺炎の主な合併症は、ビタミン D 欠乏症によって悪化し、ビタミン D 受容体の活性化によって先細りする可能性のある様々なメカニズムによって媒介される ARDS である。

経口ビタミンDまたは経口カルシフェジオール（25OHD）のいずれかを用いたいくつかの無作為化臨床試験が進行中であり、数か月以内にガイドラインが提供されるはずである。

COVID-19　公衆衛生機関が、ビタミンDサプリメントがリスクを減らすことができるかどうかを検討

www.bmj.com/content/369/bmj.m2475.long

公衆衛生機関は、ビタミンDのサプリメントがCOVID-19のリスクを減らすことができるかどうかを検討していると発表したように、イングリッドTorjesenは、既存の証拠は何を示しているかを見つける

イングランドとスコットランドの公衆衛生機関は、ビタミンDがCOVID-19のリスクを低下させる可能性について、緊急のレビューを実施している。

検討されているエビデンスの中には、2017年にThe BMJ誌に発表されたシステマティックレビューとメタアナリシスがあり、ビタミンDの補給が急性呼吸器感染症のリスクを減少させると結論付けている1。COVID–19のパンデミックがエスカレートするにつれ、この論文の認知度が高まるにつれ、補給がCOVID-19に対して利益をもたらす可能性があるとの憶測がメディアに寄せられた。パンデミックの開始以来、レビューはオンラインで30万回以上閲覧され、過去3年間でBMJ誌に掲載された他の研究論文よりもソーシャルメディア上で多くの時間を共有している。

イングランド公衆衛生局は、栄養に関する科学諮問委員会は、ビタミンDの補給と急性呼吸器感染症のリスク低減に関するエビデンスの広範なレビューの一環として、論文の所見を検討することを確認している。

同時に、国立保健医療技術研究所（National Institute for Health and Care Excellence）は、COVID-19とスコットランド公衆衛生局が同様のエビデンス収集を実施している文脈でビタミンDサプリメントに関する迅速なエビデンスサマリーを作成している。

「データが限られているため、彼らがどのように決定的な結論を引き出すか、問題を抱えているだろうと私は想像している 」とロンドン医科歯科大学、ロンドンクイーンメアリー大学の呼吸器感染症と免疫の教授でありBMJのレビューの著者の一人でもあるMartineau氏は言った。

彼は、SARS-CoV-2 ウイルスに対する免疫応答上のビタミン D の影響を具体的に見ていた研究室の研究を知らないと述べた。そのような研究の多くは、他の呼吸器ウイルスを調査していた、しかし、ビタミンD の代謝物が同時に COVID-19 の主要な問題として強調されている炎症を減衰しながら自然な抗ウイルス免疫応答を増強することを発見した。

「このような作用の組み合わせにより、ビタミンDはCOVID-19の予防にも、既にCOVID-19に罹患している人々のための他の治療法の補助としても、興味深い候補となる」とMartineau氏は述べた。

彼は、いくつかの観察研究でビタミンDの状態の低さとCOVID-19の有害な転帰が関連しているが、これらの関連を説明するための交絡の可能性によって制限されていると述べた。逆の因果関係が働いている可能性もあると彼は付け加えた。「最近、喘息や慢性閉塞性肺疾患の患者で示されたように、炎症自体がビタミンDの代謝を阻害し、実際に欠乏状態に陥る可能性がある。」

イングランド公衆衛生局は4月にビタミンDサプリメントに関するアドバイスを更新し、誰もが1日10μgのビタミンDサプリメントを摂取することを検討すべきであると勧告した。イングランド公衆衛生局とスコットランド公衆衛生局は6月にも同様のアドバイスを行っている。

イングランド公衆衛生局もスコットランド公衆衛生局も、特にアフリカ系、アフリカ・カリブ系、南アジア系など、肌の色が濃い黒人や少数民族（BAME）の人々には、ビタミンDの補給を推奨している。

「興味深い仮説だ」とMartineau氏は言う。「COVID-19の転帰における民族間の格差が単一の要因で説明できるとは考えにくい。私の予感としては、生物学的要因よりも社会経済的・構造的要因の方が寄与しているのではないかと思う。とはいえ、ビタミンDの話は探求するに値するものであり、私たちが現在行っている研究の主要な焦点となっている。」

この全国縦断的研究、いわゆるCOVIDENCE UKは12,000人を募集している5。参加者は、ビタミンDの状態と他の潜在的な危険因子の決定要因に関する情報を収集する最初のオンライン質問票に記入し、この情報は、毎月のオンライン追跡調査を通じて捕捉されたCOVID-19事件の通知にリンクされ、NHSデジタルが保持する日常的に収集された健康アウトカムデータへのリンクによってバックアップされる。冬の間に無作為化比較試験が計画されており、COVID–19のリスクを低減するための異なるビタミンD補給戦略の可能性を見ている。

Martineau氏は、BMJの読者に向けて、www.qmul.ac.uk/covidence でサインアップするよう訴えた。医療従事者はCOVID-19のリスクが高くなっている。ビタミンD欠乏症のような修正可能な危険因子をできるだけ早く特定できるように、彼らがこの研究に参加していることは極めて重要である。すでに9000人が参加しており、その多くはNHSの同僚である。

COVID-19への影響があるかどうかとは関係なく、全員が1日10μgのサプリメントを摂取すれば、筋骨格系の健康に本当に効果があるとMartineau氏は付け加えた。

「私たちの未発表の予備データは、COVIDENCE UKの参加者の3人に2人がビタミンDを摂取していないことを示しており、彼らは人口のより健康を意識したサブグループを表している可能性がある。コストと可用性の問題は、この勧告の取り込みを制限する。私たちの試験では、サプリメントを無料で提供することで、単に推奨する場合と比較して摂取率が向上するかどうかを検討する」と彼は述べている。

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ビタミンDの免疫学的効果

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679784/

ビタミンDは、カルシウムやリン酸の代謝を調節し、ミネラルを含んだ健康な骨格を維持する役割を担っている。また、免疫調節ホルモンとしても知られている。実験的研究では、ビタミンDの活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンDが、内皮膜の安定性だけでなく、自然免疫系および適応免疫系の複数の構成要素に対して免疫学的活性を発揮することが示されている。

血清25-ジヒドロキシビタミンDの低レベルと、乾癬、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、結核、敗血症、呼吸器感染症、COVID-19を含むいくつかの免疫関連疾患や障害の発症リスクの増加との間に関連性が観察されている。

したがって、これらの疾患の治療に対するビタミンDおよびその代謝物の投与の有効性を決定することを目的とした多くの臨床試験が行われてきたが、結果は様々であった。

興味深いことに、最近では、ヒト末梢血単核球の広範な遺伝子発現に高い個人差が認められるなど、ビタミンDの恩恵を受けやすい人と受けにくい人がいることが示唆されている。

血清25-ヒドロキシビタミンDのどのレベルが最適であるかはまだ議論の余地があるが、ビタミンDの摂取量を増やし、血清25-ヒドロキシビタミンDを少なくとも30ng/mL（75nmol/L）、好ましくは40-60ng/mL（100-150nmol/L）に維持するために分別のある日光への曝露を行うことが、ビタミンDの最適な全体的な健康上の利益を達成するために推奨されている。

ビタミンDとCOVID-19　宇宙飛行アナログからの教訓

ｌVitamin D and COVID-19: Lessons from Spaceflight Analogs

academic.oup.com/jn/article/doi/10.1093/jn/nxaa233/5876210

SARS-CoV-2感染から早期に回復したにもかかわらず、個人が陽性反応を示すことがあるという証拠もある（29）。一部の個人では、ウイルスのクリアランスが遅いため、ウイルスが体内に持続する可能性がある（30、31）。

エプスタインバーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヘルペス-シンプレックスウイルス-1（HSV-1）などのウイルスの中には、体内に残留し、特定のストレス因子に反応して再活性化するものがあることが知られている。いくつかの症例研究では、SARS-CoV-2感染によるVZVの再活性化の証拠が示されている（32、33）。

我々や他の研究者は、宇宙飛行中の宇宙飛行士におけるウイルスの再活性化に寄与する因子を、宇宙飛行アナログ研究、例えば南極で越冬する駐在員を用いた研究で文書化してきた。これらのモデルの利点は、潜在的なウイルス再活性化をもたらす環境的・心理的ストレス因子にさらされている健康な個体でも、ウイルス再活性化を研究できることである(34-38)。

宇宙飛行および宇宙飛行アナログにおけるウイルス再活性化に影響を与える因子のいくつかは、心肺体力レベルおよび骨格筋持久力(39)、ストレス(40)、およびストレスとビタミンD状態との組み合わせ(41)を含む。

心肺体力が高い宇宙飛行士は、潜伏ウイルスの再活性化リスクが29%減少し、飛行前の上半身の筋持久力が高い乗組員は、長期宇宙飛行中に潜伏ウイルス、特にEBVとVZVを排出する可能性が約40%減少した(39)。

ビタミンD補給の研究では、ビタミンDのステータスが低く、血清コルチゾールが高い南極で越冬した被験者は、ビタミンD濃度が高い被験者よりも多くのEBVを唾液中に排出していた(41)。

また、この研究では、毎日2000-IUまたは毎週1万-IUのビタミンD補給後の血清25(OH)D反応の変化は、BMIとベースラインの25(OH)D濃度の両方に依存していた。

この研究や他の（42）研究では、BMIが高い被験者では、脂肪組織におけるビタミンDのバイオアベイラビリティーが低下しているためか、サプリメントの摂取に対する血清25(OH)D反応が低かった。

さらに、ビタミンDのベースライン濃度が低い被験者では、サプリメント投与後の血清25(OH)Dの上昇が大きかった。ビタミンDとウイルスの再活性化との関連は、血清コルチゾール濃度が高い場合にのみ認められた。これらのデータは、より高いビタミンDの状態が体力とともに、高ストレス環境における潜伏ウイルスの再活性化から保護するのに役立つ可能性があり、血清25(OH)Dを上昇させるのに必要なビタミンDの量はBMIおよびベースラインの状態に依存することを示唆している。

他の人が述べているように、一つの銀の弾丸がCOVID-19パンデミックを終わらせる可能性は低いが、SARS-CoV-2感染への重篤な反応やウイルスの再活性化のリスクを軽減する可能性のあるエビデンスに基づいた勧告を行うことができる。

SimpsonとKatsanis（43）は、COVID-19パンデミック時に運動することの利点を、彼らが宇宙飛行の研究で見つけたエビデンスに基づいて報告している。私たちは、免疫機能をサポートし、ウイルス再活性化のリスクを下げるために、最適なビタミンDの状態を維持することを推奨しているが、これはNASA（米国航空宇宙局）が資金を提供している研究から得られた勧告でもある。

我々は、副作用の可能性があるため、超高用量のビタミンDサプリメントを推奨しているのではなく、むしろビタミンD欠乏を防ぎ、血清濃度を30ng/mL以上に維持するレベルのサプリメントを推奨している。我々は南極での研究から、IOMガイドライン(24)の範囲内である1000-2000IU/dの用量で十分である可能性が高いと判断した。

これらのような変更可能な手段は、安全かつ容易にある程度の保護を提供し、リスクを低減する可能性がある。