COVID-19 予防・治療/ビタミンD

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ビタミンDの免疫増強作用とACE2保護効果

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ビタミンD

COVID-19とビタミンD欠乏の粗相関
The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality
WHO declared SARS-CoV-2 a global pandemic. The present aim was to propose an hypothesis that there is a potential association between mean levels of vitamin D i...

欧州各国のCOVID-19感染100万人の症例の平均ビタミンD値とCOVID-19死亡率との間に潜在的な粗相関があることを明らかとなった。

European Calcified Tissue Society Working Groupは、重度のビタミンD欠乏を血清25(OH)Dレベルが30nmol/L未満であると定義している。

セネカ研究では、高齢者の平均血清ビタミンD値は、スペインでは26nmol/L、イタリアでは28nmol/L、北欧諸国では45nmol/Lであった。

スイスでは介護施設での平均ビタミンD値が23nmol/L、イタリアでは70歳以上の女性の76%が30nmol/L以下の循環レベルであることが判明している。

これらはCOVID-19の症例数が多い国であり、高齢者はSARS-CoV2による罹患率と死亡率のリスクが最も高いグループである。Isaiaらは、イタリアでは、晩冬の時期に70歳以上の女性の76%で25(OH)Dの循環レベルが12ng/mL(30nmol/L)未満であったことを報告している。

高齢者の深刻なビタミンD欠乏

ビタミンD欠乏症は全年齢層で世界的に大きな公衆衛生上の問題となっているが、ビタミンDの状態は70歳以上の加齢に伴い、日光曝露や皮膚合成の低下により悪化する。施設に収容されている人は貧弱で、75%が重度のビタミンD欠乏(血清25(OH)D<25nmol/L)である。

南欧諸国では、日照量の減少(強い日差しの中で日陰を好む)と、皮膚の色素沈着によりビタミンDの合成が低下するため、ビタミンDのレベルが低い。ヨーロッパ北部の平均値は、タラ肝油やビタミンDサプリメントの摂取、牛乳や乳製品の強化(フィンランド)の結果として良好である。

本研究で観察された粗い相関関係は、COVID-19感染症の予防におけるビタミンDの役割、あるいは感染症の負の影響からビタミンDが保護される可能性があることによって説明できるかもしれない。

他の呼吸器感染症へのビタミンDの効果

SARS-Cov2感染に対するビタミンDの保護的役割については、他の呼吸器感染症への影響を見ることから始めることができる。

Martineauらはメタ分析で、ビタミンDの補充は急性呼吸器感染症に対して安全で保護的であると結論づけた。彼らは、重度のビタミンD欠乏症の患者が最も効果を経験したと述べている。

ACE2との関連

COVID-19の病態には、SARS-CoV2と体内免疫系との複雑な相互作用が関与している。カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシビタミンD3)は、ACE2の発現が亢進したACE2/Ang(1-7)/MasR軸に顕著な影響を及ぼす。

ACE2はSARS-CoV-2の感染を媒介する宿主細胞受容体である。このような観点から見ると、感染リスクが高くなることは明らかかもしれない。

ビタミンDの複数の役割

しかし、ビタミンDは、感染に対する体の反応を調節する免疫系において複数の役割を持っている。Abu-Amerらは、ビタミンDの欠乏はマクロファージの成熟能力、マクロファージ特異的な表面抗原の産生能力、リソソーム酵素酸ホスファターゼの産生能力、およびその抗菌機能に不可欠な機能であるH2O2の分泌能力を損なうことを述べている。

このことは、MartineauらがビタミンDが低ビタミン症の症例で保護されていることを観察した理由の一部を説明しているかもしれない。

自然免疫応答、トール様受容体

自然免疫応答において重要なのは、病原体に関連する分子を認識し、活性化されるとサイトカインを放出し、活性酸素種や抗菌ペプチド、カテリシン、デフェンシンを誘導する、トール様受容体である。トール様受容体のいくつかは、ビタミンD受容体の誘導に影響を与えるか、または影響を受けている。

COVID-19は、プロ炎症性サイトカインの放出によってウイルスの病原性の横に引き起こされる。ビタミンDはマクロファージの反応を調節し、マクロファージが炎症性サイトカインやケモカインを過剰に放出するのを防ぐことがわかっている。

Ciuらは、カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシビタミンD3)がACE2/Ang(1-7)/MasR軸に顕著な影響を与え、ACE2、MasR、Ang(1-7)生成の発現を増強することを発見した。

Zhen らは、H5N1 インフルエンザ感染による肺障害が、組換えヒト ACE2 タンパク質の投与によって緩和されることを示している。。

Kukaらは、ACE2のレベルが高いとコロナウイルス疾患の予後が良くなることを明らかにしており、肺ではACE2が急性肺損傷から保護することが示されています。

Xieらは、げっ歯類モデル研究で、肺におけるACE2の発現、およびその発現に対する加齢や性別による影響を調査した。その結果、若年者群と中年者群では ACE2 の減少は比較的少ないが(男性では 25%、女性では 18%)、高齢の女性では若年者群に比べて ACE2 の含有量が 67%、高齢の男性では 78%も減少していることが明らかになった。

この年齢と性別によるACE2の減少は、COVID-19の死亡率の増加と同様に、男性の死亡率の増加と並行しているように思われる。

太陽の降り注ぐ国とビタミンD補給を行う高緯度国

COVID-19による死亡率は国によって大きく異なる。 南半球の国々の死亡率は比較的低いことが明らかになりつつある。 100万あたりの死亡率を緯度に対してプロットすると、北緯35度未満にあるすべての国の死亡率が比較的低いことがわかる。

北35度は、冬の間、十分なビタミンDレベルを維持するのに十分な日光が当たらない緯度。 外れ値である北欧諸国では死亡率は比較的低いが、おそらくサプリメントの普及により、ビタミンD欠乏症は比較的まれとなっている。 死亡率の高いイタリアとスペインは、ビタミンD欠乏症の罹患率が比較的高い。

この横断的な分析には限界があることを認識している。症例数/国の数は、実施された検査の数や、感染拡大を防ぐために各国がとった対策の違いによっても影響を受ける。

 

COVID-19の最も脆弱な集団である高齢者は、ビタミンDレベルが最も不足している集団でもある。ビタミンDは急性呼吸器感染症から保護することがすでに示されており、安全性が確認されている。

疾患の重症度が異なるCOVID-19患者のビタミンDレベルについては、専用の研究を行うことが望ましい。

onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.11

SARS-CoV-2 PCR陽性患者の低いビタミンD濃度

スイスの患者のコホートから得られた血漿中の 25-ヒドロキシビタミン D(25(OH)D)濃度をレトロスペクティブに調査した。

このコホートでは、SARS-CoV-2のPCR陽性患者(中央値11.1 ng/mL)では、陰性患者(24.6 ng/mL)に比べて有意に低い25(OH)D濃度(p = 0.004)が認められた。これは70歳以上の年齢別に層別化することでも確認された。

Grantらが示唆したように、COVID-19のリスクがある人は、25(OH)D濃度を急速に上昇させるために数週間、10,000IU/日のビタミンD3を摂取し、その後、感染のリスクを減らすために5,000IU/日のビタミンD3を摂取することを検討することが推奨されている。

目標は25(OH)D濃度を40~60ng/mL(100~150nmol/L)以上に高めることであるが、我々の予備的なデータを考慮すると少なくとも30ng/mLである。

25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causes coronavirus disease 2019 (COVID-19), with a clinical outcome ranging from mild to severe, in...

COVID-19 トシリズマブに代わるビタミンD?

ビタミンD欠乏症は、COVID-19の重症度の変動に役割を果たす可能性があり、ビタミンDによる治療は、トシリズマブに代わるより簡単な代替手段となる。

HIV感染症の患者ではビタミンD欠乏症がIL-6レベルの増加と関連しているという最近の証拠がある。

ビタミンD補給は、糖尿病マウスの過剰なIL-6レベルを低下できることを示す証拠がある。

Vitamin D: A simpler alternative to tocilizumab for trial in COVID-19?
There is anecdotal evidence that tocilizumab, an immunosuppressant drug, may be a potential therapeutic option for patients with severe manifestations…

ビタミンDの状態は、SARS-CoV-2感染による死亡率に影響を及ぼすか?

Does vitamin D status impact mortality from SARS-CoV-2 infection?
気道感染症の発症リスクを低下
ランダム化比較臨床試験のメタアナリシスで、バーグマンらは、予防的なビタミンD投与が気道感染症の発症リスクを低下させることを実証した。

(OR、0.64; 95%; CI、0.49〜0.84)

この研究では、最適な線量は1000 IUから4000 IU /日であった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3686844/

スペイン風邪での日光量の影響

GrantとGiovannucciは、1918年から1919年のインフルエンザの大流行時のUVB線量と致死率との間に強い逆相関があることを報告した。

The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918–1919 influenza pandemic in the United States
(2009). The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918–1919 influenza pandemic in the United St...
高用量ビタミンD

重症患者における高用量ビタミンD(ビタミンD3、540,000 IU!の単回投与)の役割を評価するランダム化比較試験では、高用量ビタミンDからの利益は実証できなかった。

Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D–Deficient Patients | NEJM
Original Article from The New England Journal of Medicine — Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D–Deficient Patients
文化的要因によって生じるビタミンD欠乏

社会的および文化的規範により、太陽への肌の露出を制限する国では、低緯度の太陽の降り注ぐ地域に住む居住者であってもビタミンD欠乏症が生じる。 中東の少女と女性での欠乏症。エクアドルでも年間を通じて日光が豊富であるが、ビタミンD欠乏症が高齢女性でよく見られる。

301 Moved Permanently
Vitamin D and corona survival rates … a possible relationship that supersedes it
A total of 200 patients underwent 10-week trials at a Spanish university A group of scientists is exploring the possibility of a possible link between survival ...
サイトカインストームの抑制

ビタミンDがCOVID-19患者のサイトカインストームを抑制することにより、COVID-19の重症度を軽減する可能性があることを示唆している。

The Possible Role of Vitamin D in Suppressing Cytokine Storm and Associated Mortality in COVID-19 Patients
Abstract Background Large-scale data show that the mortality of COVID-19 varies dramatically across populations, although the cause of these disparities is not ...
レニン・アンジオテンシン系の制御

ビタミンDは、換気をしている患者のウイルス感染の重症度や死亡率を低下させる可能性があることが研究で示されている。それはおそらく、Covid-19患者におけるサイトカインの嵐とそれに伴う死亡率を予防/抑制する。

SARS-CoV-2の受容体であり、ビタミンDの標的であるDPP4/CD26受容体(T細胞や腸、肝臓、腎臓の上皮細胞を含む様々な細胞型に存在する)に直接または間接的に作用するはずである(DPP4/CD26はグルコース代謝に関与し、癌/腫瘍抑制剤として振る舞う)。

動物におけるビタミンDシグナル伝達の破綻は、RASの活性化と高血圧症の発症を引き起こす。ヒトでの研究では、循環中の25-ヒドロキシビタミンDの低下がRASの活性化と血圧の上昇(高血圧)と関連していることが示されている。

結論 これまでのところ、ヒトにおけるSARS-CoV-2感染に関連する劇症的な影響(神経・頭痛障害、呼吸困難、心臓障害、嗅覚障害(無臭症)、味覚障害(老化症)、血栓症、下痢、皮膚炎など)はすべて、SARS-CoV-2およびビタミンD欠乏によって過剰に反応したRASに依存している。

注目すべきことに、RASはニコチン(タバコ)の「保護」効果も支持しており、ニコチンアセチルコリン受容体を(アゴニストとして)標的とし、標的細胞の表面上のACE2受容体の発現を阻害する。

SARS-CoV-2 & Covid-19: Key-Roles of the 'Renin-Angiotensin' System / Vitamin D Impacting Drug and Vaccine Developments - PubMed
SARS-CoV-2 & Covid-19: Key-Roles of the 'Renin-Angiotensin' System / Vitamin D Impacting Drug and Vaccine Developments

緯度特異的なビタミンD欠乏

‘科学的斜視’または2つの関連するパンデミック COVID-19とビタミンD欠乏症
‘Scientific Strabismus’ or Two Related Pandemics: COVID-19 & Vitamin D Deficiency | British Journal of Nutrition | Cambridge Core
‘Scientific Strabismus’ or Two Related Pandemics: COVID-19 & Vitamin D Deficiency - Murat Kara, Timur Ekiz, Vincenzo Ricci, Özgür Kara, Ke-Vin Chang, Levent...

COVID-19は、平均気温が5~11℃で湿度が低い北中緯度の国々で顕著な広がりを示している。

また、ビタミンD欠乏症は、特にヨーロッパで大流行しているとされています。年齢、民族、緯度に関係なく、ヨーロッパ人の40%がビタミンD欠乏症(25(OH)D値が50nmol/L未満)、13%が重度欠乏症(25(OH)D値が30nmol/L未満)であることが報告されている。

副作用が少なく,安全性が比較的高いことから,予防的なビタミンDの補給や食品強化は,これら2つの世界的な公衆衛生上の問題に対して,非常に便利なアジュバント療法として有用であると考えられる。ビタミンD欠乏症はヨーロッパを中心にパンデミックや世界的な公衆衛生問題としても記述されている

亜熱帯、中緯度の国々でのビタミンD欠乏症

年齢に関係なく、最近のデータによると、ヨーロッパ人の40%がビタミンD欠乏症(25(OH)Dレベル<50 nmol/L)であり、13%が重度の欠乏症(25(OH)D<30 nmol/L)であることが示されています。

回帰分析によると、COVID-19 の影響を最も受けやすい国のビタミン D 欠乏症の有病率と緯度との間には二次的な関係が認められた(図 2)。興味深いことに、ビタミン D 欠乏症は亜熱帯や中緯度の国々で多く見られる。

熱帯および高緯度国のビタミン D 欠乏症が最も多い国は亜熱帯(サウジアラビア;46%、カタール;46%、イラン;33%、チリ;26.4%、チリ;26.4%、チリ;26.4%、チリ;26.4%)である。

予想に反して、重度のビタミンD欠乏症が最も多いのは亜熱帯地域(サウジアラビア46%、カタール46%、イラン33.4%、チリ26.4%)と中緯度地域(フランス27.3%、ポルトガル21.2%、オーストリア19.3%)である。

一方、一部の高緯度国(ノルウェー、フィンランド、スウェーデン、デンマーク、オランダなど)では、重度のビタミンD欠乏症はほぼ0%であることがわかった。

過小評価される熱帯国のビタミンD欠乏

高緯度国(英国を除く)では重度のビタミン D 欠乏症の有病率が低い(23.7%)のは、ビタミン D 欠乏症に対する意識の高さ、ビタミン D の補給量の多さ、食品の強化、健康政策などが背景にあると考えられる。

実際、ビタミンDの主な供給源は皮膚からの日光(UVB)への曝露であるため、日当たりの良い国に住んでいれば十分なビタミンDレベルが保証されると考えられてきた。しかし、熱帯国でも低緯度ではビタミンD欠乏症が過小評価されている/無視されている可能性があるという証拠が増えてきている。

紫外線の抗菌効果

上記の機能以外にも、ビタミンDには抗線維化作用がある。また、ビタミンDはアンジオテンシノーゲンを抑制し、その発現を調節することが示されている。

日光からの自然紫外線(UV-C)はCOVID-19を死滅させるほど強力ではないかもしれないが、その抗菌効果は古くから不活化されており、インフルエンザや結核などの空気感染症の感染を防ぐことが示されている。

これらの併存疾患のいずれかを有する高齢者は、COVID-19感染のリスクが高く、特に重度のビタミンD欠乏症の存在下では、COVID-19感染のリスクが高くなる。

パーキンソン病患者へのビタミンD補給

Potential Role of Vitamin D in the Elderly to Resist COVID-19 and to Slow Progression of Parkinson’s Disease
While we are still learning more about COVID-19, caused by the novel SARS-CoV-2 virus, finding alternative and already available methods to reduce the risk and ...

COVID-19に抵抗し、パーキンソン病の進行を遅らせるための高齢者におけるビタミンDの役割について

また、高齢者はパーキンソン病(PD)と診断される可能性が高く、高齢化が最大の危険因子となっています。免疫系を調節する効果に加えて、ビタミンDの補給はパーキンソン病の進行を遅らせ、パーキンソン病に関連した生活の質を向上させる役割を果たすことが示唆されている。

文献レビューの結果、高齢のパーキンソン病患者において、ビタミンD3を1日2000-5000IU/日補充することは、パーキンソン病の進行を遅らせる可能性があり、COVID-19に対する追加的な保護を提供する可能性があるとの結論に至った。

ビタミンD中毒

Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health
Vitamin D is the sunshine vitamin that has been produced on this earth for more than 500 million years. During exposure to sunlight 7-dehydrocholesterol in the ...
ビタミンDの中毒性

ビタミンD中毒は最も稀な病態の一つであり、多くの場合、不注意または意図的に極端に高用量のビタミンDを長期間摂取することによって引き起こされる。ビタミンD中毒は、高カルシウム血症、高リン血症、PTHの抑制を伴い、腎石灰化症や血管を中心とした軟部組織の石灰化を引き起こしうる。通常、ビタミンD中毒は25(OH)D > 200 ng/mLまで認められない。

256 しかし、成人では、1 日 100 万 IU までのビタミン D3 を数ヶ月間摂取すると、25(OH)D の血中濃度が 500 ng/mL を超えて上昇し、15 mg/dL の範囲で高カルシウム血症を発症したという報告がいくつかある。

多くの場合、水分補給と一緒にビタミンDのすべての供給源を除去するだけで、比較的短期間で、後遺症もなく血清カルシウムが正常に戻ることがある。

短期的には高用量でも安全

3 歳児に 1 日 14,000 IU のビタミン D3 を 20 日間投与(合計 28 万 IU のビタミン D3)し、PTH を抑制して 25(OH)D の循環濃度 425 ng/mL を達成した最近の報告では、乳児の血清カルシウム値、リン値のいずれにも有意な変化は認められず、腎機能にも変化がなかったことから、短期的に高用量のビタミン D を投与して 25(OH)D > 400 ng/mL という非常に高い血清濃度を得た場合には、乳児であっても忍容性が高いことが示されている。

数カ月間の高用量ビタミンDリスク

少なくとも数ヶ月間、極端に多量のビタミンDを長期間摂取すると、25(OH)D > 200 ng/mLの循環濃度が著しく上昇するだけでなく、高カルシウム血症、高リン酸血症を引き起こし、未治療の場合には腎不全、軟部組織の石灰化、最終的には死に至る可能性がある

1950年代のパラノイア

残念なことに、1950 年代初頭にイギリスの乳児に高カルシウム血症が発生したが、これらの乳児は先天的な欠陥を持っており、顔の特徴の変化、精神遅滞、心臓の問題なども含まれていた。しかし、この「アウトブレイク」は先天性欠損や精神遅滞のある乳児に関連していたため、食品だけでなく、スキンクリームを含むあらゆる消費者製品にビタミンDを添加することを禁止する法律がすぐに可決された。

ビタミンDによる食品強化が毒性を引き起こすというパラノイアは、生後1年目に1日2000IUのビタミンDを摂取した乳児には毒性の証拠がないだけでなく、その後の31年間で1型糖尿病のリスクが著しく低下したという観察結果があることを考えることまで排除された。これらを再考する必要があることは明らかである。

1970年代の間違った日焼け止め

1970年代には、日焼けを防ぐための手段として日焼け止めが登場した。日焼け止めにはパラアミノ安息香酸などのUVB吸収剤が含まれていたが、それはUVB放射だけが皮膚にダメージを与え、皮膚がんを引き起こすと考えられていたからである。

現在では、UVA放射は免疫システムを変化させ、免疫耐性を高めるだけでなく、非黒色腫やメラノーマの皮膚癌のリスクを高めることがわかっている。過去40年間、その影響についてはほとんど考えられていなかったが、いくつかの国内および国際的な保健機関は、直射日光を浴びることを非難している。

直射日光を避けるという過激な見解

アメリカ皮膚科学会は、誰もが日焼け止めなしで直射日光にさらされるべきではないという極端な立場を取っている。日光とUVB放射に対するこのような過激な見解は、UVB放射を発がん性物質として指定することにつながっている。

日光に過度にさらされると非黒色腫性皮膚がんのリスクが高まるから、日光には絶対にさらさないようにと提案するのは、100%の酸素を吸うと肺にダメージを与えて死に至る可能性があるから、20%の酸素を含む空気を吸ってはいけないと提案しているようなものである。

世界中でビタミンD欠乏

米国では、米国疾病対策予防センター(CDC)は、子供と成人の32%が25(OH)Dの循環濃度が20ng/mL未満であると報告している。メキシコ、南米、ヨーロッパ、アジア、インド、さらにはアフリカからの報告では、世界人口の50%以上がビタミンD欠乏症のリスクにさらされていることが示唆されている。

世界の皮膚癌の中心地であるオーストラリアでさえ、現在では、スリップ、スラップ、スロップのメッセージが、人口の40%以上がビタミンD欠乏症であることにつながっていることが認識されている。

 

オーストラリアの皮膚科学会でさえ、今ではビタミンDの供給源として賢明な日光浴を推奨している。 オーストラリアの皮膚科医を対象にした夏の終わりの調査では、87%が25(OH)D < 20 ng/mLであったことが明らかになった。インドでは90%以上の医師がビタミンD欠乏症であることが判明した。

CDCは、米国では肥満、ビタミンD強化牛乳の消費量の減少、日焼け対策の増加などが原因で、ビタミンD欠乏症が増加していると結論づけている。

食品のビタミンD強化

ビタミンD欠乏症のリスクを減らすための世界的な戦略としては、乳製品だけでなく、ジュースや小麦粉、その他の一般的に使用されている食品の食品強化プログラムを増やすことを検討すべきである。

ビタミンDの摂取量を増やすことにデメリットはなく、筋骨格系の健康だけでなく、健康と福祉全般の改善という大きなプラス面があると考えられる。

世界のビタミンDの状態を改善するだけで、医療費の25%もの費用が節約できると推定されている。

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