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炎症誘導因子NLRP3インフラマソーム(認知症・アルツハイマー病)

炎症誘導因子NLRP3インフラマソームの抑制

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NLRP3インフラマソーム

自然免疫応答に関わる複合体タンパク質

インフラマソームとは感染や障害によって生じる刺激因子に応答して炎症を制御する細胞内の分子複合体。自然免疫細胞を中心に発現する。

NLRP3インフラマソームとは、インフラマソームにパターン認識受容体であるNLRP3を含む複合体として名付けられている。(他、ASC、カスパーゼ1)

不活化されているカスパーゼ1はインフラマソーム形成によって、活性化する。

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27669650

インフラマソームNLRP3活性化によるADリスク

カスパーゼ1の活性
アミロイドβクリアランスの低下

NLRP3インフラマソーム活性化はADマウスのカスパーゼ1およびIL-1βの活性化ならびにアミロイドβクリアランスの低下を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23254930

ミクログリアによるアミロイドβ食作用の低下

NLRP3インフラマソームの活性化は、ミクログリア細胞によるアミロイドβの食作用を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23254930/

NLRP3インフラマソームの活性因子

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5031844/

NLRP3インフラマソームを活性化する正確なメカニズムは分かっていないが、一つ以上(おそらく複数の)条件が満たされることで活性化するものと考えられている。

先天性免疫応答

NARP3インフラマソームは、アミロイドβの先天性免疫応答に関与している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18604209

酸化ストレス

ROSは、NLRP3インフラマソームを促進するが形成するための十分条件ではない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25500014/

Nrf2

ミトコンドリア機能不全

ミトコンドリアはNLRP3インフラマソーム活性化の中心的なプラットフォーム。

ミトコンドリアの機能不全は、ROSを引き起こしNLRP3の上流で作用する。

NLRP3は小胞体に局在するが、NLRP3が活性化されるとミトコンドリア近傍に再分布する。

マイトファジーはNLRP3活性化のバランス調整を行う

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27600432

www.nature.com/articles/nature09663

mitofusion2を介したウイルス感染

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24127597/

NF-κB
リソソームの破裂
アミロイドβ

アミロイドβはミクログリアのCD36、TLR4などに作用することで、NLRP3インフラマソームなどを活性化し炎症因子の産生や放出を引き起こす。

NLRP3インフラマソームの阻害は、アルツハイマー病に対する治療介入となることが示唆されている。

www.nature.com/articles/nrn3880

αシヌクレイン

αシヌクレイン凝集によるNLRP3インフラマソームの活性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23383169/

NLRP3遺伝子

NLRP3rs10754558多型は、2型糖尿病のリスクと強く関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28764843

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27652274

その他の神経変性疾患

神経変性疾患全般(AD、パーキンソン、ALS、多発性硬化症)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24962261/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20303880/

外傷性脳損傷(TBI)

外傷性脳損傷モデルラットにおいてNLRP3-インフラマソーム複合体の蓄積、ASC発言の増加、カスパーゼ1の活性化、IL-1β、IL-18のプロセシングの誘導を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23892989/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25657582/

脳挫傷後の皮質におけるNF-κBの発現

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16857176/

NLRP3同様、NLRP1(NALP1)も、外傷性脳損傷後の先天性炎症応答の重要な成分として実証されており、脳脊髄液中のNLRP1レベルが高い患者では、そうではない患者よりもより死亡および重度の障害など悪い結果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23061392/

パーキンソン病

パーキンソン病モデルマウスにおけるNLRPインフラマソームの活性化

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27084336/

NLRP3インフラマソーム抑制方法 ライフスタイル

筋力トレーニング

高齢者26名のレジスタンストレーニングが、オートファジーを刺激し、NLRP3インフラマソーム活性化を予防する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5361672/

一酸化窒素
一酸化窒素はNLRP3インフラマソームを阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100513

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23160153

ケトンダイエット

βヒドロキシ酪酸

内因性のNLRP3インフラマソーム阻害剤であるβヒドロキシ酪酸は、動物モデルのストレス誘発性の行動および炎症反応を減弱させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794421

ケトン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25686106/

NLRP3インフラマソーム抑制方法 サプリメント

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5031844/

クルクミン

クルクミンはIL-1β分泌の抑制、カスパーゼ1の阻害、ROSおよびTXNIP発現を低下させるなど複数の機序によってNLRP3インフラマソームを阻害し炎症を予防する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29549176

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25791922

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26250869

スルフォラファン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26269198/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29340626

NAFLDマウスへのスルフォラファン投与は、NLRP3インフラマソーム活性化を抑制し、高脂肪食によって誘発されるNAFLDに伴う肝脂肪症症状の緩和につながる

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27075683

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26827637

レスベラトロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29257276

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23647015

レスベラトロールは、敗血症関連脳症(SAE)マウスの空間記憶を改善し、ミクログリアのNLRP3 / IL-1β軸を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26924896

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26825654

レスベラトロールNLRP3インフラマソームの変化を伴うマウスの肝メタフラメレーションを改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24629563

レスベラトロールが、レスベラトロール進行性IgA腎症のマウスモデルにおいて、ミトコンドリアの完全性を維持し、オートファジーを増大させることにより、NLRP3インフラマソーム活性化を抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25535911

アロエベラエキス

アロエベラは、プロカスパーゼ1およびP2X7R発現の阻害、Erk、p38、NF-κBシグナル伝達を阻害を介して、LPS誘発炎症性サイトカイン産生およびヒトマクロファージにおけるNLRP3インフラマソームの発現をダウンレギュレートする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23911403

アロエエモジン(アロエの皮やゼリー状に含まれる苦味成分)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25867480

EGCG

EGCGはNrf2経路を増強し、NLRP3インフラマソーム活性化を阻害することによりマウスのループス腎炎を予防する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21641991

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26866373

ビタミンB6

ビタミンB6(ピリドキサールおよびピリドキサール5リン酸)は、NLRP3インフルマソーム活性化を阻害することによってIL-1β産生を防止する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27733681

ゲニピン(ジャスミン抽出物)

肝臓や胆嚢を守る薬草として何世紀にもわたって使われてきた中国伝統薬。

ゲニピンはミトコンドリア脱共役タンパク質2(UCP2)を介してNLRP3インフラマソーム活性化を抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26123077

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26659006

朝鮮人参

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418475

ジンセノサイドRg3

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26086107

プロポリス

ブラジルプロポリス抽出物は、インフラマソームを阻害を介してプロテアーゼカスパーゼ1の低下と相関する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23690844

プロポリスはNLRP3およびNLRC4インフラマソームの両方を調節する可能性がある。

ケルセチン

アロプリノール、ケルセチン、ルチンはフルクトース摂食ラットの腎臓NLRP3インフラマソームの活性化および脂質蓄積を改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22426011

ケルセチン、ルテオリン、EGCGは小胞体ストレス(ERストレス)関連チオレドキシン相互作用タンパク質(TXNIP)およびNLRPインフラマソーム活性化を阻害し、炎症およびアポトーシス損傷から内皮細胞を保護する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25446924

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491314

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23647015

マンギフェリン/Mangiferin(マンゴー抽出物)

マンゴー配糖体は、IL-1を減少させるAMPK活性を調節することが報告されている。

マンゴー抽出物であるマンギフェリンはIRE1のリン酸化を弱め、ROS産生を減少させ、TXNIPの発現を低下させ、ERストレスを抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25499441

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26668000

甘草(イソリキリチゲニン)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25210146/

www.jimmunol.org/content/198/1_Supplement/138.3

パルテノライド(夏白菊)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20093358/

NLRP3インフラマソーム抑制 薬剤

NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)

メフェナム酸(商品名 ポンタール)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27509875/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25446924

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5031844/

www.nature.com/articles/ncomms12504

フルフェナム酸(商品名 オパイリン)

ミノサイクリン

ミノサイクリンは、くも膜下出血モデルラットのNLRP3インフラマソーム活性化を阻害し、血液脳関門機能不全に伴う脳浮腫を著しく減弱させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26143258/

NLRP3インフラマソーム阻害剤

NLRP3インフラマソーム阻害剤は、ADマウスのアミロイドβレベルを減少させ神経保護効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28255908

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457915000830