低アルブミン血症　病因と臨床的意義

Hypoalbuminemia: Pathogenesis and Clinical Significance

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7379941/

オンラインで公開2018年10月4日

概要

低アルブミン血症は炎症を伴う。低アルブミン血症は炎症と関連しており、文献では繰り返し取り上げられているが、その病態や臨床的意義についてはいまだに混乱している。

炎症は、毛細血管の伝染性を高め、血清アルブミンを逃がし、間質空間を拡大させ、アルブミンの分布容積を増加させる。また、アルブミンの半減期が短くなり、総アルブミン量が減少することもわかっている。これら、2つの要因により、血漿中の分画合成率が上昇しているにもかかわらず、低アルブミン血症となる。したがって、低アルブミン血症は、炎症状態に起因し、それを反映するものであり、手術や化学療法などのイベントへの適切な対応を妨げ、生活の質の低下や寿命の減少と関連している。

血清アルブミン濃度の上昇または低下は、それぞれ臨床状態の改善または悪化の適切な指標となる。間質では、アルブミンは主要な細胞外スカベンジャー、抗酸化剤として、また、細胞やマトリックスを合成するためのアミノ酸の供給源として機能している。

アルブミンを注入しても、集中治療室での体液必要量、感染率、死亡率の低下は示されていない。これは、体液が不足していないか、「棚からぼた餅」のアルブミンの質が、掃気や抗酸化の役割を果たすのに適していないことを意味しているのかもしれない。

低アルブミン血症の管理は、アルブミンを注入することよりも、進行中の炎症の原因を修正することに基づいて行われるべきである。30歳を過ぎると、筋肉量と機能は徐々に低下するが、この低下は合併症によって加速され、血清アルブミン値の低下と関連する。栄養学的なサポートは、この連鎖を完全に防ぐことはできないが、特に運動と組み合わせることで、この連鎖を遅らせることができる。

キーワード

毛細血管伝染性、分画合成率アルブミン、成長、低アルブミン血症、免疫反応、炎症、間質性空間、妊娠、思春期、血清アルブミン結合蛋白質、炎症活動の血清アルブミン指標、アルブミン輸液、アルブミン量、血清アルブミン危険因子、アルブミンスカベンジャー、血管内皮増殖因子

はじめに

低アルブミン血症は臨床現場ではよく見られる症状であり、重症患者や栄養失調の患者では血清アルブミン値を定期的に測定することが多い。低アルブミン血症は、急性疾患や外傷・蘇生後、それまで栄養状態の良かった人でも数時間以内に発症することがあり、また、慢性炎症性疾患では十分な栄養摂取にもかかわらず、低アルブミン血症が見られることがあるが、栄養補給だけで解消できる栄養摂取不足の指標であると誤って考えられがちである。実際には、栄養摂取量と血清アルブミン値との間には相関関係がない。例えば、神経性食欲不振症の患者さんは、感染症や外傷がない限り、栄養摂取量が非常に少ないにもかかわらず、血清アルブミン値は正常またはわずかに低下している。神経性食欲不振症の患者の多くは、肥満度が18 kg/m2未満で、筋肉量や筋力も低いが、その他の機能は比較的良好である1。さらに、慢性疾患と低アルブミン血症を有する患者は、十分な食事を摂取しているにもかかわらず、栄養不足の本質的な指標と考えられる無脂肪量が減少する2, 3。低アルブミン血症は、それ自体が栄養不足を反映しているというよりも、疾患や外傷に関連した炎症による生理的ストレスの程度を反映していると考えられる。しかし、低アルブミン血症は、栄養サポートが必要となるような負の栄養バランスと一致することが多いという可能性を排除するものではない。

このセミコンプリヘンシブレビューの目的は、生理的または病的な成長状態を含む炎症状態において、毛細血管伝染性の増加および血清アルブミンの動態変化に関連する低アルブミン血症の病態生理を定義することである。さらに、これらの変化が有益な役割を果たす可能性があることを強調するとともに、臨床状態の改善または悪化の指標としての血清アルブミンレベルの上昇または低下の意義についても説明する。最後に、低アルブミン血症が、治療後の予後を悪くしたり、寿命を縮めたりするリスク指標となることを議論する。

病態生理学の多くの分野を扱うことを考慮して、一般的に受け入れられていないテーマについては、参考文献の数を制限する。この分野では、無作為化試験やメタアナリシスはほとんど行われていない。この論文の資料の多くは、全身レベルの炎症の病態生理や、細胞生物学やアルブミンの有益な細胞内・細胞外の役割に関する最近のより詳細な論文に関するものである。

低アルブミン血症を支える病態生理について

低アルブミン血症は、主に、血管伝染性の増加と間質容積の増加の機能である。このセクションでは、病的な状態だけでなく、妊娠、授乳、癌の成長などのライフイベントにおいても、これらの反応を媒介する炎症の役割について説明する。

炎症、毛細血管伝染性の亢進、低アルブミン血症

細胞や血漿中の溶質に対する血管伝染性の亢進は、外傷、重症、慢性疾患、ライフイベント、多臓器不全、孤立性臓器不全、癌などにおいて普遍的な反応である。この反応は、創傷治癒時の浮腫や、外傷や手術後の患者に「過剰な水分補給」をして血管内容積を維持する必要性などの状況で明らかになる。十分に蘇生された患者は、清潔な選択的大手術やその他の種類の外傷の後、5～10リットルの正の体液バランスに維持される4。このような状況では、低血流症とショックの発生を避けるために、体液蘇生が必要である。このような状況では、低水分症とショックの発生を避けるために、体液の蘇生が必要である。同様のことが、火傷後の小児でも起こり、過剰な水分補給を防ぐ努力をしているにもかかわらず、体液のバランスは正である5。外傷や火傷の後、創傷や全身レベルで体液の貯留が必然的に目に見えて起こることは、この反応がある程度有益であることを反映していると考えられるが、炎症刺激を十分に克服または治療できない場合には、有害となる可能性がある6, 7。サイトカインの発現増加は、外傷や感染の後だけでなく、妊娠などの生理的状態でも起こり、細胞の増殖やマトリックスの沈着の増加が求められる。

急性創傷や感染部位では、炎症性サイトカインや炎症性サイトカインによって修復が促され、間質空間の拡大により目に見える創傷浮腫が生じる（図（1）.1）。サイトカインと成長因子の発現の両相は、異なる炎症プロセスをサポートする。初期の炎症促進段階では、マクロファージによる破片の除去、血管新生の促進、伝染性の増加を介して、患部が修復に向けて準備される。この段階では、Th1ヘルパー細胞が誘導するサイトカインや成長因子の放出が優位になっている。重要なのは、損傷や感染の残骸や産物が除去され、患部が修復に向けて準備されることである。続く抗炎症段階では、治癒メカニズムが優勢となり、Th2ヘルパー細胞の活動が重要な刺激となる。この段階がうまくいくと、少なくとも部分的には脂質由来のメディエーターによって促進され、炎症は数ヶ月のうちにゆっくりと治まっていくことがわかっている11。炎症が始まったときから、急性創傷では血小板由来の成長因子が、その他のすべての炎症状態ではインターロイキン(IL)-6と一酸化窒素(NO)による血管内皮成長因子(VEGF)が高発現する(表(表1).1)。これらは毛細血管の伝染性を高め、血管新生を誘導し、傷や成長中の組織への細胞や血漿溶質、例えばアルブミン、フィブリノーゲン、免疫グロブリン、電解質、栄養分の侵入を促進する。他の部位（筋肉や脂肪組織、肝臓、そしておそらく腎臓12）では、これらの溶質が血管区画に放出され、そこから血管外の細胞区画（間質）に、毛細血管の伝染性の増加によって促進される割合が増加する。これらの空間の間で基質が循環するため、その膨張は基質濃度を低下させる効果がある。敗血症では、免疫細胞や血小板が膨張するが、心筋細胞、脂肪細胞、肝細胞などについてはあまり知られていない。18, 19 肝硬変患者を対象とした研究では、生体電気インピーダンス分析の結果と一致するように、全身のカリウムとクレアチニン排泄量の減少が認められたが、体重は水の貯留により比較的よく保たれた20。

図1　アルブミンのフラックス、合成、分解の模式図

 

実線の矢印：膜貫通型の輸送。破線の矢印。肝臓での合成;分解：細胞内でのタンパク質分解。獲得：全身のアルブミンが増加すること。喪失：全身のアルブミンが減少すること。還元：酸化された総ボイドアルブミンを還元する。黒い楕円の長さはアルブミンの質量を表しており、肝臓や増殖中の細胞での細胞内分解がより迅速に行われるために減少している。細胞の体積が安定しているかどうかは不明であるが、炎症状態では細胞の固形分が減少することは確かである。フラックスは、肝臓、血漿、間質、細胞間の細胞壁を横切る矢印の大きさで表される。健康時よりも炎症時の方が大きい（膜貫通型フラックスが多い）。間質に入ったフラックスの一部だけが細胞に入り、むしろ（特に酸化やスカベンジング後の炎症では）血漿に戻り、肝臓で還元または分解される可能性がある。四角形の大きさは異なるコンパートメントの体積を、灰色の濃さは血清アルブミンの濃度を表している。健康状態と炎症状態における細胞量の大きさは同一であると考えられているが、これは不確かである。細胞量は増加し、細胞の固形分は減少する可能性がある。健康な状態では、正味の肝アルブミン出力は血漿に入り、そこから限られた速度で間質に入り、続いて細胞に入る。間質では、アルブミンは抗酸化剤やスカベンジャーとして、またごく限られた範囲ではあるが、細胞の増殖に必要なアミノ酸の供給源として機能している。酸化したアルブミンやダメージを受けたアルブミンは、肝臓で分解されたり、還元されたりして、再び抗酸化やスカベンジャーとしての役割を果たす。炎症状態では、これらの機能は炎症の重症度に応じて亢進し、毛細血管の伝染性の増加により血漿から間質へのフラックスが増加する。アルブミンの合成は増加しても、アルブミンの酸化やアルブミンによる掃気は増加するだろう。同様に、アルブミンは細胞内のアミノ酸供与体として、健康時よりもはるかに高い割合で細胞増殖に寄与する。その結果、炎症状態では健康時よりもアルブミンの分解が進み、合成量が増加する可能性があるにもかかわらず、アルブミン量が減少することになる。これらのプロセスは文献に記載されているが、定量化されていない。図1に示されているように、細胞内への輸送は誇張され、血清アルブミンの間質から血漿への再流入は過小評価されているかもしれない。

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表1 疾患およびライフイベントにおける低アルブミン血症の病態生理

病気/ライフイベント	血清アルブミン濃度	血管透過性	血清アルブミンAbsシンセ	血清アルブミン半減期	血清アルブミン総質量	分布容積	VEGF	備考
胎児から成人への成長、授乳および脱皮
子供から大人への成長	N↓大人に昇るN	NA	NA	NA	NA	NA	↑ 37、38 、 161	小児でより強い接続性VEGF遺伝子代謝経路
成人男性vs女性	男性N	NA	NA	NA	NA	NA	↑ 161	月経周期は軽度の炎症活動を誘発する可能性があります
	女性N↓ 112	NA	NA	NA	NA	NA
妊娠第1、第2、第3学期	↓〜↓↓	↑から↑↑	↑	NA	NA	↑から↑↑	↑ 29	妊娠中の透過性と分布容積の増加
授乳	NA	↑胸に	NA	NA	NA	NA	↑ 39、40、162	乳腺の発達と授乳に作用するVEGF
脱皮	↓ 163	NA	NA	NA	NA	NA	↑ 164
病気、感染症、外傷、多臓器不全、タンパク喪失性症候群、癌
肝疾患、子供A、B、またはC	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↓〜↓↓↓	↑!!	↓〜↓↓	↓〜↓↓↓	↑ 165	VEGFは癌でアップレギュレートされます。有望と考えられる抗VEGF治療
軽度から重度の感染症	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↑から↑↑↑	↓〜↓↓↓	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑ a	↑ 35	細菌の干渉により炎症の経過は予測できません
トラウマ	↓〜↓↓	↑から↑↑	↑から↑↑	↓〜↓↓	NA	↑から↑↑	↑ 36	4からのデータの一部
単臓器不全	↓〜↓↓	NA	↑から↑↑↑	↑から↑↑↑			↑ 91、166、167	腎不全と心筋梗塞で利用可能なデータ
タンパク質喪失性腸症	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↑から↑↑↑	↓〜↓↓	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↑ 43	タンパク質の喪失と半減期の短縮によるアルブミン量↓
ネフローゼ症候群	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↑から↑↑↑	↓〜↓↓	↓〜↓↓↓	↑から↑↑↑	↑ 44、45	タンパク質の喪失と半減期の短縮によるアルブミン量↓
癌	↓〜↓↓	↑から↑↑	↑から↑↑	↓〜↓↓	↓〜↓↓	↓〜↓↓	↑ 41、42	抗VEGFは腎がんには有益ですが、腎機能には有害です

アルブミンの動態は、病気や外傷、臓器不全などのライフイベントやストレス状態で発生する、血清アルブミン濃度が低い状態や正常値を下回る状態で表現される。低アルブミン血症は、毛細血管の伝染性の増加とアルブミン動態の変化に起因すると提唱されており、細胞増殖やマトリックスの沈着が亢進している部位に基質を到達させるために必要である。この有益な代謝反応を導くことが知られている様々なサイトカイン、成長因子、ホルモンの中で、VEGFの役割が強調されている。VEGFは特に血管新生と毛細血管の伝染性を促進し、この有益な反応に貢献している。アルブミンの動態については、前述のすべての条件において十分に検討されていない。

データの一部はLevittとLevittから得たものである91。

Abs Synth（絶対合成）;N（正常値）;NA（データなし）;VEGF（血管内皮増殖因子）;↓、↓、↓、↓、中程度、中程度、非常に減少;↑、↑、↑、↑、↑、中程度、中程度、非常に増加;矢印が下向きのN：正常値が低い範囲にあること。

a臨床的な判断である。

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アルブミンは細胞や細胞小器官に入り込みますが、その動態は定量化されていない。しかし、薬理学では、アルブミンは薬物の潜在的なキャリアとして研究されている。薬効を長引かせるために、アルブミンとの結合を長引かせる方法や、新生児用Fc受容体（FcRn）の部位特異的変異体に結合させてアルブミンの半減期を長くする方法が検討されている。健康な状態では、この受容体はアルブミンと結合しており、血清アルブミンの細胞内外への循環が活発な間は、アルブミンの半減期を延長することがわかっている21が、病気の状態では、FcRnのダウンレギュレーションにより、細胞内の分解が活発になり、アルブミンの半減期が短くなってしまう。これにより、細胞増殖のための構成要素としてアミノ酸が供給される。これは、健康な状態では低い割合で発生する。

外傷、病気、成長などは、低アルブミン血症と関連する炎症状態である。しかし、重度の敗血症患者において、敗血症開始後、体液平衡の陽性状態が続き、血清アルブミン値が低下することは、破滅を意味することが臨床的に明らかになっている。負の体液バランス（多尿）に変化し、血清アルブミン値が上昇すると、回復の兆しが見えてく。血清アルブミン値と死亡リスクの間には、年齢と性別で層別した場合、非常に有意な相関関係がある25。

文献的には、間質の拡大は、一般的に血漿成分の間質への経毛細管現象の増加と関連しているが、実験的にエンドトキシン処理をした動物では、間質からのリンパ液の逆流も増加していることがわかっている26。フィブリノーゲンは、血管空間を出た後、凝固因子を同時に逃がすことによりフィブリンを生成する。これにより、粘性／粘液圧が上昇し、水分の貯留が誘発され、間質空間が拡大することが示唆されている。我々の知る限りでは、この点に関して、細胞の役割は評価されていない。

炎症と組織の成長

外傷や感染症後の組織治癒に必要な炎症反応と毛細血管伝染性の亢進は、生理的および病的な成長においても起こる。10, 27, 28 VEGFについても同様のパターンが観察され、血管新生を刺激し、毛細血管の伝染性を促進し29,間質の拡大につながる30, 31。

また、授乳の準備をする際には、サイトカインや成長因子の産生が増加し、授乳のための終末期の芽の発達を促する32。乳がんの成長においても同様の因子が産生され、腫瘍の浸潤を促進する。癌組織には、腫瘍の成長をサポートする免疫細胞が多く存在し、全身レベルでの炎症も見られる33, 34。総合すると、炎症反応は、細胞の増殖とマトリックスの沈着を加速させる一般的なメカニズムであり、これが必要とされるあらゆる状況である。また、成長因子（VEGFなど）による血管伝染性の亢進も重要な要素である。VEGFの発現と血管伝染性の増加は、感染症、14, 35 外傷、15, 16, 36 胎児および出生後の成長期、29, 37, 38, 39 授乳準備、39, 40 癌、41, 42 蛋白質喪失性腸症、43 およびネフローゼ症候群44, 45において起こる（表（表1）.1）。VEGFのポジティブな役割と、血管新生と血管伝染性に対する効果は、腎癌で抗VEGFによる治療が腎不全を悪化させるという証拠によって裏付けられている45, 46。

急性炎症は通常、プラスの効果をもたらすという推論は、非ステロイド系抗炎症薬による炎症反応の抑制が創傷や骨の治癒を悪化させるという知見によって強く支持されている47, 48, 49, 50 手術後の吻合不全や敗血症のリスクを高める。 51, 52 心不全や腎不全を悪化させる53, 54 腸内での抗原提示に対する十分な免疫反応を阻害する（潰瘍や出血を引き起こす）55, 56, 57 新生児の早産や陰嚢を引き起こす 58, 59, 60, 61, 62

低アルブミン血症とアルブミン動態

栄養失調やストレスで血清アルブミン濃度が低下するのは、しばしば合成量の低下によるものと考えられてきた。63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 FSRが低下するのは、合成速度が肝機能に関係する肝不全の場合のみであり72,原因不明のクワシオルコールの子供の場合もある73。また、合成率は、体内の血清アルブミン総量を決定する要因の一つに過ぎない。血清アルブミン量は、血清アルブミンの半減期にも影響される。この半減期はほとんど測定されていないが、高血圧症、先端巨大症、ネフローゼ症候群、タンパク喪失性腸症では、ターンオーバー時間が短くなることがわかっている65, 74, 75, 76

血漿中の合成率は、健康な人では栄養補給後に上昇することが示されている。これが重症患者（敗血症患者）にも当てはまるかどうかは不明である。77 腹腔内膿瘍を有する腸瘻患者では、血清アルブミン合成率が低下することが明らかになっている。78 このことは、疾患活動が軽度の個人において、栄養補給、特にタンパク質/アミノ酸を含む栄養補給が血清アルブミン合成を増加させる可能性を排除するものではない。

血清アルブミンの量の変化は、その分解率の関数でもある。79, 80, 81, 82, 83 血清アルブミンの分解は、電荷と疎水性の変化の影響を受ける。Iwaoらの総説82では、これはおそらく肝臓におけるエンドサイトーシスの影響を受けていると示唆されているが、受容体はまだ特定されていない。84, 85, 86, 87, 88 最後に、ネフローゼ症候群およびタンパク質喪失性腸症では、血清アルブミンはそれぞれ尿または便を介して失われる。これらの知見を総合すると、ストレス状態ではアルブミンの半減期が短くなり、分解が促進されている可能性がある。アルブミンの半減期が短くなり、尿や便での損失が増えると、合成が増えない限り、全身のアルブミン量が減少する。同様のメカニズムがストレス状態にある筋肉でも起こり、タンパク質の合成量は増加するが、分解量はさらに増加し、創傷治癒や肝臓などの免疫系でタンパク質やその他の窒素を含む生成物を合成するための構成要素となるアミノ酸が筋肉から正味で流出する。89,90 血清アルブミン総量と血清アルブミンの分布容積は、血清、間質性空間、および細胞内のアルブミン濃度を決定する。低アルブミン血症では、血漿中と間質中の血清アルブミン量の比が2:3と正常であるか、わずかに増加していることがある91。これが事実であれば、血漿中のアルブミン量の減少は、血清中の総アルブミン量の減少を意味することになる。残念ながら、細胞内の血清アルブミン濃度と膜貫通輸送が不明なため、このような計算はできない。細胞区画の大きさ（間質容積の150%以上）を考慮すると、細胞内濃度が低くても大きな計算誤差が生じる可能性がある。炎症状態における細胞の組成と機能については、さらなる研究が必要である。

血清アルブミン速度論の変化の利点

アルブミンの役割については、基礎科学では多くのことが知られているが、臨床現場では、一般的に、がんの原因物質としての役割や、栄養不足の推定指標としてのアルブミンに限られている。しかし、文献を精査すると、このタンパク質がいくつかの重要な機能を果たしていることがわかる。血中の血清アルブミンは、脂肪酸、ビリルビン、胆汁酸、カルシウム、鉄（Fe)銅（Cu)亜鉛、その他の陽イオン、薬物、トリプトファンなどと結合する。

アルブミンは、血液、間質、細胞内に分布している。アルブミンは定量的に最も重要な細胞外抗酸化物質と考えられており、血漿の抗酸化能力のほぼ4分の3を占めている92。アルブミンの抗酸化活性には2つの主な理由がある。まず、この分子は強いリガンド結合性を持っている。アルブミンの結合特性の利点を示す重要な例として、Cu++やFe+++などの金属が挙げられる。これらの金属は過酸化水素と相互作用して、有害な作用を持つ酸素ラジカル（ヒドロキシルラジカル）の形成につながる可能性がある。アルブミンはセルロプラスミンと一緒に銅とも結合する。Feはトランスフェリンとセルロプラスミンに結合するが、アルブミンにも部分的に結合することが示されている。アルブミンは、遊離脂肪酸、特に多価不飽和脂肪酸の重要なリガンドでもある。結合することで、過酸化や活性酸素の生成を防ぐことができる。また、アルブミンはシステイン34の場所に遊離のチオールを持っており、体内のアルブミンプールが大きいため、遊離の形ではヒドロキシルラジカルを消去する能力が大きい93。

血清アルブミンの毛細血管への排出量の増加は、酸化的な影響を抑制または対抗する有用なメカニズムであるだけでなく、感染症、外傷、癌の成長における細胞増殖やマトリックスの沈着のための基質の流れを増加させる。アルブミンは、急速に増殖する癌細胞によって間質から取り込まれ、構成要素であるアミノ酸を供給する細胞小器官によって分解されるという証拠がある86。これは、特に栄養不足の状態で起こり、タンパク質合成を制御する哺乳類ラパマイシン標的複合体1（mTORC1）によって制御される94。

低アルブミン血症（図1参照)

前のセクションで説明した様々な炎症状態は、すべて血清アルブミン値の低下と関連している。91 合併症のない栄養不良(炎症を伴わない)では、血清アルブミン値の低下は起こらないか、ごくわずかしか起こらないが、栄養不良が蔓延している地域では、栄養不良は通常、感染性または非感染性の炎症と関連している。低アルブミン血症は、クワシオルコル(浮腫、脂肪肝、皮膚病変、変色した髪)の子供の方が、マラスムス(浮腫が少なく、子供は活発で注意深い)の子供よりも重症である95。この表現型の違いは、マイクロバイオームの違いによるものとされている96。栄養不良が蔓延している地域における成人の栄養不良は、同様の特徴を持っている。97 臨床現場では、急性疾患または(手術による)外傷を受けた患者はすべて血清アルブミン値が低い。66, 67, 68, 69, 98, 99, 100 欧米では、合併症、肥満、生活習慣、臓器不全、加齢による炎症作用の重さが、血清アルブミン値の比例的な低下をもたらす。23, 76, 101, 102, 103, 104, 105, 106

栄養不良には栄養不足と炎症の両方が存在することから、栄養不良と炎症活動の組み合わせによって引き起こされる栄養状態であると考える著者もいる。しかし、炎症を栄養不良の定義や栄養評価の一部とすべきかどうかについては、国や栄養学会の間でコンセンサスが得られていない。栄養不良と炎症が頻繁に同時に存在することは、栄養不良と低アルブミン血症との間に中程度の相関関係が認められた研究があることの説明にもなる。108 栄養不良をどのように定義するかにかかわらず、臨床医の目的が栄養サポートから恩恵を受ける患者を特定することであるならば、栄養不良と炎症の両方を考慮することが不可欠である。そうしてこそ、栄養支持の適応を決定し、その効果を予測することができる。

30, 110, 111 健康な子供の血清アルブミン値は、正常と考えられる範囲内ではあるが、成長率と逆相関することが集団研究で明らかになっている。男性の血清アルブミン値が最も高くなるのは、成長と筋肉の蓄積が停止する20歳以降の成人期になってからである。女性では、思春期までは男性と同程度の血清アルブミン値を示するが、その後、正常範囲内ではあるものの、男性以下の値にまで低下する。これは、思春期の成長と、組織の合成と分解が周期的に行われる月経周期に関連していると考えられる112。

低アルブミン血症と転帰

慢性疾患やライフスタイル（喫煙、アルコール依存症、肥満）に関連した炎症活動による低アルブミン血症は、筋肉量や機能、認知機能や免疫機能の低下によるQOL（生活の質）の低下と関連しており、その結果、寿命が短くなる113, 114, 115, 116 血清アルブミンレベルの低下は、併存疾患による炎症作用の結果である可能性もあるが、日常生活の磨耗によって引き起こされるゆっくりとした、しかし避けられない炎症プロセスであると考えられる老化プロセスそのものの結果として起こる可能性も非常に高い。さまざまなタイプの慢性共存症には、脂肪肝、インスリン抵抗性、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症など、メタボリックシンドロームの最終的な共通経路がある117。また、同じ経路は、顎関節炎、118 乾癬、119 セリアック病、120 肥満、121,122 COPD、123,124 関節リウマチでも発生することが示されている。125 これらの疾患では、低アルブミン血症が発症し、その重症度は炎症性傷害の重症度や死亡リスクと平行している。

低アルブミン血症は、医療行為のリスク要因となる。ショック、感染症、外傷などで集中治療を受けている患者は、手術のような新たな課題に対して十分な反応が得られないことが以前から知られていた。100, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 この問題は、明らかに既存の炎症状態に起因しており、手術後のさらなる適切な炎症反応を損なうものである。治療成績を向上させるためには、炎症の原因を排除して炎症を抑えることを主眼とした治療を行う必要がある。このことは、外科的アプローチを開始する前に感染症に対処する場合に特に重要である。これが不可能な場合、例えば、全身性腹膜炎や膿瘍がある場合には、急性外科手術が必要となる。しかし、外科的アプローチは、広範囲の腫瘍手術や危険な腸管吻合の構築を避け、「ダメージコントロール」を達成するためだけに行うべきである100, 128, 139。このアプローチが成功すると、栄養補給が効果的になり、無脂肪量（筋肉）が促進され、例えば、消化管の連続性の回復や腹壁の閉鎖のために最終的に再手術を行った後でも十分な治癒が得られる。さらに、完全な回復とノルマルアルブミン血症に達するのは数ヶ月後である。修復のための再手術は、少なくとも6～12週間は延期すべきである。

すでに（特に感染性の）炎症を起こしている患者の治療のリスクに関して上述した原則は、腫瘍内科にも当てはまる。低アルブミン血症は、しばしば化学療法の失敗や死亡率の強力な独立した危険因子であることが証明されている138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146

炎症と血漿アルブミン値との間には強い関連性があるため、一般的にこれらの値の推移は、病気のプロセスの改善や悪化を評価するのに適した手段となる。我々は、ダメージコントロールができたが、開放創、瘻孔、または一時的な気孔を犠牲にした腹部の大惨事の患者のかなりの数の血清アルブミンレベルを綿密に追跡した。その結果、1週間の間に数g/Lの血清アルブミンが上昇すると、必ず体液バランスがマイナスになり、体重が減少し、臨床的にも改善すること、一方、血清アルブミン値が低下すると、逆の結果になることがわかった。このことから、ダメージコントロール後、少なくとも6〜12週間後には、炎症活動が著しく沈静化し、臨床状態や血清アルブミン値の上昇に反映されて、臨床状態が改善した時点で、外科的再介入を延期することが行われるようになった100, 139

また、他の血漿タンパク質も炎症のマーカーとして注目されている。C反応性タンパク質(CRP)は、真の急性期タンパク質であり、大手術や急性敗血症の後、10時間以内に100mg/L以上の血漿レベルにまで上昇する。CRPは、健康な人では非常に低い濃度で存在するが、外傷や感染症の直後には、IL-6やNOに刺激されて強く上昇する。十分に蘇生した敗血症患者や外傷を負った患者では、48時間後にCRPの上昇と血清アルブミン濃度の低下に密接な逆相関が見られる。147 この段階では、血漿CRP値は主に一次傷害の重症度の指標となり、組織の残骸や微生物とその生成物を除去するための自然免疫が開始される。その後、抗炎症期に入ると、CRPは代謝反応の重症度の正確な指標にはならないし、臨床状態の改善・悪化の正確な指標にもならない147。血漿アルブミンは、健康でも病気でも必要な構成タンパク質である。血漿アルブミン値は、最初に急降下した後、術後3～7日まで緩やかに減少し続け、臨床的に回復した場合にはゆっくりと上昇し始める。

栄養補給と血清アルブミン輸液の効果

栄養学の世界では、栄養不良の定義に炎症の活動や機能を含めるべきかどうかについて、継続的な議論が行われている。血漿アルブミン濃度は炎症を反映しており、転帰の予測因子であるという点では一致しているが、血清アルブミン濃度を炎症の指標として用いることは、すべての栄養学界で支持されているわけではない。149 血清アルブミン濃度の低下はまた、平均寿命の低下と関連している。25 炎症の重症度が増すにつれて、筋タンパク量および血清アルブミン濃度/合成に対する栄養サポートの効果は低下する。このことは、特に急性外傷や感染症の炎症促進期に関連している。150, 151, 152 炎症促進期には、筋肉、皮膚、骨などの末梢組織のタンパク質が急速に失われるにもかかわらず、患者は食欲不振に陥り、栄養補給にも耐えられない。この場合、炎症促進期の原因となる急性外傷や感染症の治療を瞬時に行うことが急務となる。その後、抗炎症期になると、栄養補給が有効となり、損傷した組織の再構築などにより、全身レベルでの窒素バランスが徐々にプラスになり、筋肉のタンパク質量の純減が改善される。筋肉、皮膚、骨がいつ真の意味でプラスのタンパク質バランスになるかは完全には明らかではない。しかし、筋肉の浮腫が減少すると、筋肉の大きさ、硬さ、組成がまだ病前のレベルに戻っていなくても、筋肉の機能が改善される。筋肉、皮膚、骨、爪、毛髪などの末梢組織の完全な回復には、急性外傷や重症化してから数ヶ月を要する。

慢性疾患に伴う低アルブミン血症は、炎症活動を反映しており、研究コホートで示されているように、平均して30歳以降に始まる必然的な損失以上に、筋肉量の加速度的な減少を誘発する。栄養不足（マイナスの栄養バランス）と運動不足がこのプロセスを加速させる。したがって、タンパク質を多く含む栄養摂取を改善し、身体を動かすことで、筋肉量を完全に維持することはできないが、筋肉と機能の低下を遅らせることができる。153 疾患プロセスの後期では、食欲不振、サルコペニア、惰性が一般的で、介護者の注意が必要であるが、対策は困難である。

血清アルブミンの低下と臨床転帰の悪さが関連していることから、アルブミン溶液を注入してもなぜ効果が得られないのかという疑問が生じる。しかし、他のメタアナリシスでは、この主張に反論しており、集中治療室にいる成人や未熟児において、副作用は認められず、他の血漿コロイドや平衡電解質溶液よりも有益であることも示されていない155, 156, 157, 158。これは、大量の腹水を排出した後に危険にさらされる血行動態の安定性を維持する可能性があるが、血管外の体積膨張のリスクを増加させるものである160。

この論文で述べられたアルブミンの多くの血管外機能は、我々の知る限り、潜在的な欠損を補充するためにアルブミンを注入する根拠としては考慮されていない。適切性の重要な尺度は、炎症状態で体内で合成されるアルブミンの絶対量の合計であろう。炎症ではアルブミンの回転時間が短縮されるため、血清アルブミンの総量が減少する可能性がある。そうすると、血清中のアルブミンのFSRが増加しても、絶対的な合成量が増加したことにはならないということになる。この場合、アルブミン注入による利益が期待できるかもしれない。

有益性がないとすれば、注入されるアルブミンの質による。医薬品のアルブミンが肝臓で新たに合成された本来の状態であるとは考えにくい。そのため、注入されたアルブミンは分解が進み、アミノ酸の供給源としてしか機能しない可能性がある。さらに、アルブミン溶液は、同程度の効果を持つコロイドやバランス塩溶液に比べてはるかに高価であるため、明確な効果の証拠がない限り、その使用を推奨することはできない。

結論

炎症状態は、血清アルブミンや他の血漿溶質の毛細血管から間質や細胞への流出が増加する結果、常に低アルブミン血症を引き起こす。これは、血清、間質、そしておそらく細胞内の総水分量の増加による無脂肪量の増加と関連している。長年の疾患では、血液量は正常であっても、赤血球の減少により血漿量が増加する。これらを総合すると、低アルブミン血症の原因となるアルブミンの分布容積のうち、脂肪のない質量が圧倒的に大きい部分を占めている。低アルブミン血症では、血漿中のアルブミンのFSRは増加するが、ターンオーバー時間の短縮や糞尿によるアルブミンの損失が全身のアルブミン量を低下させるため、絶対的な合成率は増加しない。その結果、血清アルブミン濃度の低下を血清アルブミンのFSRの増加で補うことができない場合がある。

血清アルブミンのFSRの増加は、免疫反応、細胞増殖、組織治癒、成長が必要とされる炎症状態において有益な反応であると思われる。ここでは、アルブミンは間質空間でスカベンジングと抗酸化の役割を果たしている。また、細胞内では、アルブミンは加速度的に分解され、細胞の増殖やマトリックスの沈着に必要な構成要素であるアミノ酸を供給することができる。

したがって、血清アルブミン濃度の低下は、炎症の重症度を示す指標となる。既往の炎症は、内科的・外科的治療の成功を妨げ、外傷や病気への対応力を低下させ、生活の質や寿命を低下させる重要な要因である。重症の場合、血清アルブミン濃度の自発的な上昇または低下、およびそれに伴う全身の水分量の減少（体重減少）または増加（体重増加）は、それぞれ健康の回復または悪化を示す貴重な指標となる。血清アルブミン濃度の低下が真の欠乏を表しているとは考えにくく、したがって、アルブミンの注入が有益であるとは考えにくい。さらに、低アルブミン血症は、栄養療法の主要な適応ではない。低アルブミン血症のかなりの割合の患者は栄養不足であり、栄養補給が必要であるが、治療の焦点は主に炎症の原因を治療することに向けられるべきである。外傷や重症患者の炎症促進期には、栄養は有益ではないかもしれないが、さらなる研究が必要である。