脳内炎症の治療による認知症症候群の回復(ハンセン病・ダプソン)

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1型(炎症性)適応外薬
Recovery of Dementia Syndrome following Treatment of Brain Inflammation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7011720/

Jong-hoon Lee,a Su-hee Choi,b Chul Joong Lee,c and Sang-suk Ohd,*.

概要

目的・背景

本研究は、軽度認知障害(MCI)からアルツハイマー病への進行を予防することを目的としている。日本で行われたハンセン病患者を対象とした研究では、ハンセン病患者の認知症の発生率は、治療を受けたことのないダプソンを服用している患者のそれよりも低いことが明らかになった。しかし、翌年に行われた同様の研究では、ダプソンを服用しているハンセン病患者の認知症が少ないという結果は否定された。矛盾した報告によると、ハンセン病菌はアルツハイマー病の発症率を下げる要因だったのである。そこで、ハンセン病ではないがMCIの患者にダプソンを投与し、認知症症候群の予防効果を長期間にわたって観察すれば、ダプソンがMCIから認知症症候群への進行を予防できるかどうかを判断できるのではないかという仮説を立てた。脳細胞の炎症を治療しても認知症が発症しない一方で、一定の長期期間(通常は2~3年以内)を経て認知症が発症した場合、脳細胞の炎症が認知症の原因であることを実証できる。

研究方法

本研究は、前向きコホート研究である。2008年2月から 2019年1月までにMCIと診断された高齢患者について報告する。この患者は、MCIの治療のために 2010年から 2015年までダプソン100mgを1日1回服用していた。2016年以降、韓国ではダプソンの製造が中止された。2018年6月、患者さんはアルツハイマー病と診断された。患者さんはアルツハイマー病の治療のためにアリセプトを服用したが、重篤な副作用を訴えた。そして 2018年11月からダプソンを患者に再投与した。

結果

ダプソンの投与により、患者さんはMCIに回復し、日常生活も改善した。本剤は、神経細胞にタンパク質が沈着しているかどうかに関わらず、脳内の炎症反応をコントロールする。

結論

今回の発見は、認知症症候群が炎症性疾患であることを意味している。この研究は、アルツハイマー病の診断基準を、神経細胞における炎症の有無に基づいて行うべきであることを示唆している。神経細胞の炎症はさまざまな原因で中年期にも起こりうるため、神経細胞の炎症を治療することで、アルツハイマー病を含む認知症症候群を予防・治療することができると考えられる。

キーワード

日常生活動作、アルツハイマー病、ダプソン、認知症症候群、ジアミノジフェニルスルホン、脳細胞の炎症、磁気共鳴画像、軽度認知障害、神経心理学的評価

はじめに

2011年以降、アルツハイマー病の診断には、認知症の症状がなくても、脳細胞にアミロイドβタンパクやタウタンパクが沈着していることが含まれるようになった[1]。認知症とは、さまざまな原因で認知機能が全般的に低下し、日常生活に著しい支障をきたす状態を指す。

認知症は、認知機能障害を伴う特定の症状をまとめた「症候群」である。認知症の臨床症候群の原因となる疾患は、70例以上が分類されている。アルツハイマー病は、認知機能障害を伴う認知症症候群に属するが、認知機能障害がなくても、脳細胞にアミロイドβタンパク質やタウタンパク質が沈着する変性脳疾患である(図)(図11)。

図1 アルツハイマー型認知症と認知症症候群の範囲[1]

アルツハイマー病は,認知機能障害を伴う認知症症候群に属するが,認知機能障害がなくても,脳細胞にアミロイドβタンパク質やタウタンパク質が沈着する変性脳疾患である[1]。本研究では、アルツハイマー病の診断基準や治療方針を変更することを提案している。炎症反応が持続しているかどうかは、アルツハイマー病の診断や治療を行う上で重要だ。


本研究の第一の仮説は、認知症症候群(アルツハイマー病)患者の脳細胞の炎症を治療することで、認知障害を予防・治癒できるというものである。

1990年代、65歳以上のハンセン病患者を対象とした日本の疫学調査研究では、ダプソンおよび関連薬剤による治療経験のあるハンセン病患者の認知症の発生率が、治療経験のない同薬剤服用患者のそれよりも低いことが明らかになった[2, 3]。ハンセン病患者の神経病理学的ケースシリーズでは、老人斑は検出されなかったが、一般人口と比較して予想されるレベルの神経原線維のもつれが検出された[3, 4]。翌年に行われた同様の研究では、患者群と対照群の間で老人斑の発見に差はなく、ダプソンを服用しているハンセン病患者では認知症が少ないという知見が否定された[3, 5]。

日本のハンセン病療養所による矛盾した報告によると、ハンセン病はアルツハイマー病の発症を抑える要因となってた[6]。また、日本の研究者は、ハンセン病患者を対象にダプソンを含む薬を試したが、アミロイドβタンパク質を除去する効果を見出すことができなかったことから、ハンセン病の主要な原因因子はマイコバクテリウム・レプラであると提唱した[7]。世界的に見ても、この2つの論文[6,7]から、M. lepraeはアルツハイマー病の発症率を下げる役割を担っていると考えられている。

しかし、日本のハンセン病療養所による研究[6]では、対象者を65~84歳の年齢層から選んでいる。ハンセン病患者と結核患者という2つの特性を比較・分析する場合、認知症の発生率が高い80~95歳のハンセン病患者を比較対象として選択する必要がある。つまり、65-75歳の年齢層では、認知症の発生率が相対的に高くないのである。重要なことは、認知症の発生率が高い80-95歳の年齢層でも、認知症の発生率を比較すべきだったということである。データ処理において選択バイアスの可能性が指摘された。また、ハンセン病の不活化によりダプソンの服用を中止したハンセン病患者も多数存在していた。認知症予防効果については、ダプソンを継続的に服用していた期間と、服用を中止した期間を比較した。なお、ダプソンの薬理作用は、脳細胞の炎症を抑制するものであり、アミロイドβ蛋白を除去するものではない[7]。M. lepraeは、帰無仮説であるダプソンのアミロイドβタンパク質除去機能を研究することで、認知症減少の主な原因であると仮定された。

ハンセン病ではないが軽度認知障害(MCI)のある患者にダプソンを投与し、認知症症候群の予防効果を長期的に観察すれば、帰無仮説は証明できる。長期的な観察により、脳細胞の炎症をコントロールしたときに、ダプソンがMCIから認知症症候群への進行を防ぐことができるかどうかを判断することができる。脳細胞の炎症を治療しても認知症が発症しない一方で、一定の長期期間(2~3年以内にMCIから認知症に移行する期間)を経て認知症が発症した場合、脳細胞の炎症が認知症の原因であることを実証できる。

本研究の第二の仮説は、以下が帰無仮説を表している。ハンセン病を誘発するM. lepraeが、ハンセン病患者のアルツハイマー病の発症率が低い原因である。

研究方法

本ソウル研究は 2008年2月から 2019年1月までにMCIと診断された患者を対象とした前向きコホート研究である。MCIの治療のために 2010年から 2015年まで患者にダプソンを投与した。ソウル大学のSNU老化研究所は、世界医師会のヘルシンキ宣言に基づき、ニュルンベルクコード(1947)およびFDAガイドラインに基づいて、倫理的に患者の臨床研究を承認した。すべての方法は、関連するガイドラインや規制に基づいて実施された。被験者(またはその保護者)は書面によるインフォームド・コンセントを得て、研究プロトコルはソウル大学SNU老化研究所のヒト研究に関する委員会で承認された。患者のインフォームド・コンセントのもと、医療法および薬剤師法を遵守して医薬品を投与した。

ダプソンは,他のスルホンアミドに類似した抗生物質で,ジヒドロ葉酸合成酵素の活性部位に対するp-アミノ安息香酸との競合を介して,細菌によるジヒドロ葉酸の合成を阻害する[8]。ダプソンはハンセン病の一般的な治療薬であり、その他多くの皮膚疾患においても重要な薬剤として使用されている[9]。

ダプソンは,ヘモグロビンと結合して酸素輸送能を低下させ,メトヘモグロビン血症を引き起こし,溶血性貧血を誘発する[10]。ダプソンはヘモグロビン以外にも、ヒトの酵素など様々な成分と結合することで、生化学的な代謝に影響を与える[11]。ダプソンは、構造と機能をアロステリックに制御する物質である。

白血球・好中球などの免疫細胞は、異物が細胞を攻撃する際に、次亜塩素酸を産生して異物を攻撃し、細胞を防御する。ミエロペルオキシダーゼは、酸化還元酵素の一種で、次のような化学反応を触媒する。H2O2 + Cl- = H2O + OCl-。ダプソンはミエロペルオキシダーゼに結合し、次亜塩素酸の生成を調節することで、細胞の炎症反応を抑えることができる[12, 13, 14]。

ミエロペルオキシダーゼは、ヘムタンパク質の一種である。ダプソンは、次亜塩素酸の産生を調節することで、好中球の炎症反応を抑え、細胞を保存する。ダプソンが抗炎症作用や免疫調整作用を発揮することで、白血球に含まれるミエロペルオキシダーゼに結合して炎症反応を抑えることができる。

そこで 2008年に短期記憶障害のある高齢者を対象に、精密な精神神経科検査とMRI検査を受けたMCI患者を対象とした前向きコホートソウル研究を準備した。本研究は、韓国の医療法および薬剤師法に基づき、研究倫理を遵守して実施した。ソウル大学病院が運営するソウル市立ボレマエ病院がChest PAを実施した(online suppl. 4 [ページ 16], online suppl. 4-1 [data], Patient 20080129-Chest-Rx image)および MRI 脳画像(online suppl. 4-2 [data], Patient 20080129-Chest-Rx image. 4-2 [data], Patient 20080129-BRAIN MRI- Rx image)および厚生省老年期認知症臨床研究センターの共通プロトコルによる精神科検査を実施した(オンライン補足4[page 2-7])。次に 2010年8月18日から 2019年5月までの10年間、コホートを形成した。ソウル大学医学部を卒業した医師が精査を行った。彼は情報技術の科学者として働き,患者と同居していた。彼は患者の息子である(online suppl.5 [page 2])。2008年2月5日、患者は、MRI脳画像(オンラインsuppl.4[ページ17])および保健福祉部老人性痴呆臨床研究センターの共通プロトコル(オンラインsuppl.4[ページ2-7])による精神神経学的検査を受けた。MRIでは、脳にわずかな脳血管障害があり、右大脳基底核に数個のラクーナが見られたが(オンラインsuppl.4[ページ17])心電図は正常でした(オンラインsuppl.4[ページ12-13])。核医学検査(online suppl.4 [page 18])と臨床病理検査(online suppl.4 [page 14-15])では特異性はなかった。共通プロトコルによる精神科検査では、Jun-young Lee教授によりMCIと診断された(online suppl.4 [page 11])。

本研究では、ダプソンの炎症抑制効果により、MCIからアルツハイマー病への悪化を予防できるのではないかと考えた。患者には50~100mgのダプソンを1日1回投与した。患者はソウル大学薬科大学を卒業した薬剤師の次女である(オンラインsuppl.5[ページ1])。患者はNajin薬局でダプソンを服用した。ダプソンの錠剤は太極製薬株式会社が製造したものである(表(表11)。

表1 イ・ウンジュが運営するNajin薬局の太極拳ダプソン錠(オンラインsuppl.7

原文参照

 

投与後、患者の記憶障害の症状は消失した。患者は、孫の世話、請求書の支払い、買い物、洗濯、食事の準備、貯金の管理など、日常生活を続けた。患者は毎日、Gyeong Hee Leeの家(online suppl.5 [page 3])にいる末娘を訪ねた。

しかし 2015年3月2日にダプソンが処方された後、韓国でダプソンを製造していた太極製薬株式会社がダプソンの製造を中止した。それ以降、韓国食品医薬品安全庁はダプソンを抗引きこもり薬に指定し、ハンセン病用のダプソンのみを生産していた。

2018年5月、患者は悪化し、記憶障害と認知症症候群を発症した。患者は 2018年6月23日にDobong総合病院でMRI検査を受け、放射線学的所見に基づいて診断された(オンラインsuppl. 6[ページ1]、オンラインsuppl. 6-1[データ]、Patient 20180623-MRI-Rx画像)。2018年6月27日、Kyunghee Neulfureun Geriatric Hospitalの神経内科医であるHyeong-gil Leeは、患者をアルツハイマー病と診断した(オンラインsuppl.6[ページ2])。

アルツハイマー病治療のために、この患者さんは、慶熙Neulfureun老人病院の神経科医であるHyeong-gil Lee氏の処方により 2019年5月に現在販売されている4種類のアルツハイマー病治療薬の1つである「アリセプト」を服用した。しかし、患者は重篤な副作用を経験した(表(表22))。

表2 アリセプトの副作用(患者さんの症状はイタリック体で表示されている)

原文参照

患者は2018年10月11日にソウル大学病院神経科のKyung-min Lee教授の診療を受けた(オンラインsuppl.2[ページ1])。2018年11月6日、認知障害の有無を判定するための検査を実施した(オンラインsuppl.1[1~2ページ])。検査時間は1.5時間であり、李京民教授はアリセプトを15日1/2Tに減量したが、15日後に1Tに増量したところ 2018年11月中旬以降、患者に同様の副作用が発現したという。

MCI状態で服用していた患者に、患者の息子が(医師として)ダプソンを処方した。国内生産は中止されたが、韓国希少必須医薬品センターがダプソンを必須医薬品に指定し、Riemser Pharma GmbH(ドイツ)から輸入した。韓国孤児・必須医薬品センターはDAPSON-Fatol(ダプソン50mg)を供給した。Lee Jong-hoon医師は、50mgを1日2回、患者に投与した。彼は 2018年11月28日に100錠 2018年12月27日に100錠 2019年4月2日に300錠を韓国Orphan and Essential Drug Centerから購入した(オンラインsuppl.3)。

ダプソンには副作用がなく、患者の認知症症候群は大幅に改善した。患者は日常生活を送ることができるようになった。2018年12月20日、患者は、ソウル大学病院の神経科医であるSoh-hyun Ahn医師による客観的な診察を受けた。イ・ジョンフン医師は、アン・ソウヒョン医師に対し、患者が重度の副作用のためにアリセプトの服用を中止し、ダプソンを投与したこと、その後、アリセプトによる副作用がなくなり、日常生活が送れるようになったことを説明した。2019年1月14日、Soh-hyun Ahn医師は、認知機能障害のテストを再検討し、その結果を比較することを提案した(オンラインsuppl.2[ページ2])。

2019年1月18日、患者はソウル大学病院神経科のKyung-min Lee教授の外来診療を受け(オンラインsuppl.2[ページ3])認知機能障害の有無を判断するための2回目の検査を受けた(オンラインsuppl.1[ページ3])。患者は、ソウル大学病院からカルテ、認知機能障害の有無などの検査報告書、および現在の患者の状態を示す診断書を受け取った(オンラインsuppl.1[5ページ])。

結果

ソウル大学病院の神経科で認知機能障害の有無を2回診察してもらった(オンラインsuppl. 1(1~4ページ);すべてのオンラインsuppl.資料については、www.karger.com/doi/10.1159/000504880)。2018年11月6日には「アリセプト」(オンラインsuppl.2)を 2019年1月14日には「ダプソン」(オンラインsuppl.3)を服用していた。ダプソン服用後の副作用がなかったため、患者は安定して服用することができ、結果も同等であった。診察結果を比較表(表(表33))に示す。

表3 ソウル大学病院で実施した神経学的検査の比較表

 

患者さんの記憶力と認知機能を測定したところ、アリセプトとダプソンではこれらの要素に有意な差はなかった。しかし、ダプソンでは、NPI-QとK-手段的日常生活動作(I日常生活動作)の項目が正常化し、異常行動が消失し、日常生活に復帰した。さらに、患者さんの人格も回復した(図2)。

図2 プロスペクティブコホートの構成と結果

日本の療養所研究。1990年代、65歳以上のハンセン病患者を対象とした日本の疫学調査研究により、ハンセン病患者における認知症の発生率が明らかになった[2]。ハンセン病患者の神経病理学的ケースシリーズでは、老人斑がないことが検出された[4]。しかし、その翌年に行われた同様の研究では、患者群と対照群の間で老人斑の発見に差はなかった[5]。ソウルの研究:2008年にMRIと精神神経学的検査によりMCIと診断された患者は 2016年までダプソンを定期的に服用し続け、通常の日常生活を送ってた(オンラインsuppl.4, 5, 6)。しかし、中止後 2018年にアルツハイマー病と診断されたが、ダプソン服用後の2019年11月現在、MCIで生活している(オンラインsuppl.1, 2)。


今回の観察結果から、アルツハイマー病を含む認知症症候群の治療には、炎症を抑えることが重要であることが示唆された。また、アルツハイマー病を含む認知症症候群の原因は、炎症反応によるものであると考えられる。さらに、炎症反応を治療しないと、アミロイドβタンパク質やタウタンパク質が蓄積されることも推察される。したがって、アルツハイマー病の発症は、炎症反応が治療されていないことが原因である。今後は、神経細胞の炎症反応に応じてDNAやRNAがアミロイドβタンパク質を生成することを決定するトリガーを見つける必要がある。

考察

ヘモグロビンは、ヘモグロビンの酸素輸送能力の変化や、血液中のヘモグロビンの構造の変化など、構造と機能に関する研究に用いられるヒトの成分である。ダプソンはヘモグロビンに結合し、チアノーゼを引き起こす[10]。ダプソンは、白血球に含まれるミエロペルオキシダーゼの分子や構造に結合すると、抗炎症作用や免疫調節作用を発揮する[12, 13, 14]。これらの知見は、ダプソンが各種酵素などの体内の様々な成分と結合し、細胞の生理に影響を与えることを意味している[10]。ダプソンの構造と分子単位のアロステリックな調節を考慮すると、ダプソンは好中球の炎症反応を減少させることで細胞を保存すると推定でき、次亜塩素酸の産生を調節することができると考えられる。この反応には、還元酵素の一種であるミエロペルオキシダーゼが関係しており、炎症反応を抑える効果がある。ミエロペルオキシダーゼは、ヘムタンパク質でもある[15]。ダプソンはミエロペルオキシダーゼを阻害し、神経細胞を保護するメカニズムを持っている。さらに、ダプソンは、炎症によって引き起こされる神経変性疾患であるアルツハイマー病や脳卒中にも有効である[16, 17, 18]。

その結果、ダプソンが炎症を止め、脳細胞を保護すると、アルツハイマー病の患者は元の生活に戻ることができたのである。これらの知見は、アルツハイマー病を含む認知症症候群の原因が、おそらく炎症反応によるものであることを示唆している。認知機能障害の有無を調べるテストのNPI-QやK-手段的日常生活動作(I日常生活動作)の項目は、日常生活に戻ったかどうかを調べることで確認できる。

脳細胞では様々な原因で炎症反応が亢進しており、その細胞を次亜塩素酸塩が攻撃する。様々な異物や細胞内成分が蓄積され、脳細胞が死滅する。ここで、神経細胞の死を食い止めるための予防材料として、ダプソンが使われた。ある実験では,一時的な脳虚血で神経細胞が傷害されたマウスにダプソンを投与したところ,脳血流が回復したことから,ダプソンの神経細胞に対する機能が実証された[19]。

したがって、今回の研究では、アルツハイマー病の診断基準や治療方針を変更することを提案している。炎症反応が持続しているかどうかは、アルツハイマー病の診断や治療を行う上で重要だ。NSAIDsの影響、MCI、アルツハイマー病など、さまざまな問題を検討する上で、ほとんどの疫学研究は効果がないという報告がある[20]。ダプソンとMCIやアルツハイマー病の影響の評価が、NPI-QやK-手段的日常生活動作(I日常生活動作)の項目に基づいて行われていれば、別の結果が期待できる。

将来的には、幅広いスペクトラムの認知症症候群の発症を防ぐことができるようになるであろう[21]。