がん治療におけるメラトニン：現在の知見と将来の可能性
...N-terminal kinase、VEGF、血管内皮増殖因子、IGF-1R、インシュリン様増殖因子1受容体、HIF-α、低酸素誘導因子1α、STAT3、シグナル転写因子および転写活性因子3、MAPK、分裂活性化蛋白キナーゼ、PTEN、ホスファターゼおよびテンシンホームログ． 7.メラトニンのバイオアベイラビリティとがん治療における使用について 7.1.がん治療におけるメラトニンの使用について 胃がん[135,136,137]、乳がん[67,138,139]、口腔がん[140,141]、前立腺がん[142,143,144]など、さまざまながんに対するメラトニンの費用対効果が多くの臨床研究によって報告されている。 7.1.1.胃がんについて 胃がん（胃癌）は、世界で最も一般的ながんの1つである。GLOBOCAN 2018のデータによると、胃がんは3番目に死亡率の高いがんです[145]。メラトニンは、胃がんに対して際立った抗がん作用があることが報告されている。メラトニンの抗胃がんメカニズムはまだ完全に解明されていないが、さまざまな研究により、免疫の刺激、細胞増殖抑制、アポトーシス誘導など、メラトニンの抗がん活性のいくつかのメカニズムが示唆されている[146,147]。Zhangらは、胃腺がん細胞株SGC7901のアポトーシス、細胞増殖、細胞移動、コロニー形成などの機能に対するメラトニンの影響について調査した。彼らは、メラトニンがコロニー形成、細胞増殖、細胞移動を阻害し、アポトーシスを促進することを実証した[135]。SCG7901ヒト胃細胞を用いた別の研究において、Wangらは、低酸素下におけるメラトニンとRZR/RORγ経路との関連について説明した。その結果、RZR/RORγの活性が抑制され、さらにメラトニンに応答して低酸素時の低酸素誘導因子-1α（HIF 1α）の安定化に不可欠なSUMO特異的プロテアーゼ1（SENP1）シグナル伝達経路が抑制されることがわかった。さらに、メラトニンは血管内皮増殖因子（VEGF）発現を低下させ、転移を抑制することができた[136]。これと一致して、Wangらは、SGC7901cellsの増殖と血管新生に対するメラトニンの抗がん作用を評価するために別の研究を続け、メラトニンがSGC7901cellsの増殖に対して抑制効果を持つことを明らかにしている。低濃度のメラトニン（0.01,0.1,1mM）はVEGF分泌に明確な影響を与えなかったが、高濃度（3mM）ではVEGF分泌が明確に抑制された。また、メラトニン核内受容体RZR/RORγ、HIF-1α、SUMO特異的プロテアーゼ1、VEGFの発現は、メラトニン投与に応答して腫瘍形成中のSGC7901内で減少した[148]。さらに、Songらは、プロテインチップ技術を用いて、SGC7901細胞におけるメラトニンの効果をタンパク質産生という観点から調査している。メラトニンは、細胞周期の停止を誘導することが判明した。さらに、メラトニンは細胞増殖とアポトーシスに関連するタンパク質の変化を誘導し、phospho-CDC25A、CDC25A、p21、phosphor-p21、Bcl-xlの低下、Baxの上昇、カスパーゼ3の活性化、切断型カスパーゼ9のレベル上昇を示したことから、ミトコンドリアのメラトニン誘導への関与は確実であった[99]. 7.1.2.膠芽腫（こうがしゅ） 膠芽腫は、成人において最も一般的で侵襲性の高い原発性脳腫瘍である。膠芽腫の発生率は10万人あたり5-8人であり、診断されたグリオーマの約54%を占める。膠芽腫の平均余命は短く、診断から1年未満だが、これは腫瘍の再発率が高いことに起因している[149,150]。膠芽腫の頻度は高く、女性よりも男性で1.6倍高いことが報告されている[150,151]。膠芽腫幹様細胞は膠芽腫の亜集団であり、腫瘍の成長維持と再発に重要な役割を果たし[152,153,154]、自己複製能と腫瘍増殖を促進する[155,156,157]。メラトニンは膠芽腫に対して抗がん作用を示し、膠芽腫治療における多剤耐性を克服することも報告されている[158,159,160]。Sungらは最近、メラトニンとボリノスタットの併用が、膠芽腫細胞および膠芽腫がん幹細胞の転写因子EBの発現およびアポトーシスに及ぼす影響について検討した。転写を制御するためにオリゴマー化を必要とする転写因子EBの発現は、神経膠芽腫で増加することが報告されている。ボリノスタットとメラトニンの併用は、転写因子EBのダウンレギュレーションとオリゴマー化を誘導し、アポトーシス関連遺伝子を増加させ、したがって、細胞のアポトーシスを活性化した[161].別の研究では、Chenらが、膠芽腫幹様細胞に対するメラトニンの役割とその関連メカニズムについて研究している。その結果、メラトニンが膠芽腫幹様細胞の生物学を変化させ、膠芽腫幹様細胞の増殖を抑制することが示された。さらに、メラトニンは転写因子プロファイルを変化させ、腫瘍の発生と増殖を抑制することが示された。EZH2-STAT3相互作用とEZH2 S21リン酸化の障害に加えて、メラトニンは、膠芽腫幹様細胞の生存と自己再生に関連するいくつかの重要なシグナルを減衰させる複数の役割を持つ[158].Laiらは、神経膠腫の微小環境について、メラトニン投与とSIRT1、CCL2、ICAM-1、VCAM-1などの多形膠芽腫の分子マーカーとの相関を調査している。その結果、メラトニン投与は、神経膠腫細胞の成長と増殖を抑制するSIRT1の発現を増加させることが示された[162]。別の最近の研究では、Fernandez-Gilらが、メラトニンを投与することで、膠芽腫細胞の代謝が解糖に切り替わった後の酸化的リン酸化を回復できるかどうかを調べた。その結果、メラトニンは膠芽腫細胞の生存率を著しく低下させ、増殖を抑制することが示された。その上、解糖から酸化的リン酸化への代謝転換を調節し、膠芽腫細胞の悪性度を低下させることが分かった[163]。さらに、メラトニンの抗腫瘍効果は、膠芽腫幹様細胞におけるEZH2-NOTCH1シグナル軸の抑制を介することが報告された[164]。さらに、いくつかの研究により、メラトニンがアポトーシスを促進し、細胞の移動と浸潤を抑制することによって、膠芽腫細胞に影響を与えることが示されている[165,166,167]。 7.1.3.前立腺がん 前立腺がん（PC）は、男性に最も多いがんである。世界の男性がん患者における死亡原因の第5位である[168,169]。前立腺はメラトニンの標的であり、前立腺癌の細胞増殖を抑制する効果が証明されている[170,171,172]。Wangらは、前立腺がん細胞に対するメラトニンの効果について調査した。その結果、メラトニンは、ホスホリパーゼC、p38、c-JunシグナルカスケードとMT1受容体を介して、マトリックスメタロペプチダーゼ13（MMP-13）の発現を低下させ、前立腺がん細胞の浸潤能と移動能を抑制することが示された。MMP-13は、健常人に比べて前立腺がん患者で高発現していることが報告されている。さらに、メラトニンは、生体内試験および試験管内試験の両モデルにおいて、前立腺がん細胞の増殖速度と転移を抑制した[130]。Zharinovらは、レトロスペクティブ研究において、異なるリスクグループの前立腺がん患者におけるメラトニンの使用を評価し、良好な予後および中間予後グループにおいて、メラトニン投与群と非投与群の間に有意差はないことを示した。しかし、予後不良群の生存率は、無治療群と比較してメラトニン治療群で上昇することが実証された[173]。Liuらは、22Rv1およびLNCaP前立腺がん細胞におけるメラトニン活性を調査した。彼らは、これらの細胞がアンドロゲン受容体スプライス変異体7（AR-V7）を過剰発現し、核因子カッパB（NF-κB）を活性化してIL-6の発現を上昇させることを明らかにした。メラトニンは、AR-V7の発現とその誘導によるNF-κBとIL-6遺伝子の転写の活性化を抑制する効果を示した[174]。さらに、Guilhermeらは、PNT1A前立腺がん細胞に対するメラトニンの単独またはドコサヘキサエン酸との併用による活性を、増殖関連経路、活性酸素生成、およびミトコンドリア生体エネルギーに関して評価した。メラトニンとドコサヘキサエン酸の併用は、酸化的リン酸化を改善し、ミトコンドリアの生体エネルギー予備能を回復させた。これらのメラトニンによる変化は、AKT/mTORの脱リン酸化とERK1/2の発現の調節に関連していた[175]。生体内試験の研究では、前立腺がんに対するメラトニンの抗腫瘍効果が実証されている[144]。さらに、メラトニンは、miRNA3195およびmiRNA374bの発現を増幅することにより、前立腺がん細胞の血管新生を阻害した[68]。また、LNCapおよびPC-3細胞株の細胞増殖も阻害した[142]。 7.1.4.肺がん 世界のがん関連死において、肺がんは転移が強いことで知られる最も一般的なタイプの一つである[176,177]。米国がん協会（ACS）によると、男女ともに2番目に多いがんである[178]。メラトニンは、肺がんに対する有効性を示している[179,180,181]。最近、Maらは、非小細胞肺がんに対するメラトニンの効果について研究した。メラトニンの投与は、NSCLCにおける増殖、浸潤、転移の抑制に加え、アポトーシスを顕著に促進した。さらに、メラトニンはNSCLCにおけるHDAC9のレベルを低下させた[179]。別の研究では、Yunらは、H1975 NSCLCおよびHCC827肺腫瘍細胞株において、ゲフィチニブと組み合わせたメラトニンの投与の効果を調査した。その結果、メラトニンとゲフィチニブの併用は、上皮成長因子受容体（EGFR）変異が活性化しているHCC827細胞に比べて、T790M体細胞変異を保有するH1975細胞の生存率を低下させることが示された。この生存率の低下と細胞死は、EGFRとAktのリン酸化を低下させ、Bcl-xL、Bcl-2、生存などの生存タンパク質の発現を低下させ、H1975細胞のカスパーゼ3を活性化させることにつながる。さらに、メラトニンまたはゲフィチニブ単独投与と比較して、共同投与によりH1975細胞のアポトーシス誘導とEGFRリン酸化の低下が認められたことから、メラトニンがH1975細胞のゲフィチニブに対する感受性を高める作用を持つことが示唆された[180]。さらに、Plaimeeらは、シスプラチン感受性を有するヒト肺腺がん細胞株SK-LU-1を用いて、メラトニンとシスプラスチンの併用による抗がん作用を評価している。その結果、シスプラチンを単独で使用した場合と比較して、メラトニンを併用するとシスプラチンのIC50が低下し、ミトコンドリアの膜分極の増加、カスパーゼ-3/7の活性化、細胞周期停止の促進を介してSK-LU-1細胞のアポトーシスを促進することが示された[181]。さらに、Zhouらは、ヒト肺腺がん細胞株であるA549細胞に対するメラトニンの抗がん作用とそのメカニズムについて検討した。メラトニンを投与すると、A549細胞の生存率が低下し、遊走が阻害された。さらに、A549細胞のMLCのリン酸化の低下に加え、MLCKとOPNの発現のダウンレギュレーションが観察された。しかし、JNK/MAPK経路が関与するオクルディン発現の上昇が示され、これらの作用がA549の遊走阻害を媒介することが示唆された[133]. 7.1.5.卵巣がん（Ovarian Cancer 卵巣がんは、婦人科系悪性腫瘍の中でも世界的に主要な死因となっている[182]。メラトニンは、卵巣がんに対する有効性が報告されている[183,184]。Chuffaらは、卵巣がんの表面に発現するtoll-like receptor（TLR）の調節におけるメラトニンの抗炎症活性を研究した。その結果、メラトニンに応答してTLR2のレベルに低下は見られないことがわかった。しかし、卵巣がんに関連するいくつかのタンパク質の増加は、メラトニンによって抑制された。さらに、メラトニンはTLR4を介したシグナル伝達経路に関与するIRF-3、IkBα、TRIF、p65、NF-kBの発現を減少させたことから、エタノール摂取ラットの卵巣がんにおいて、メラトニンがTLR4を介したTRIF-およびMyd88依存のシグナル伝達経路を減弱させる役割を果たすことが示唆された[183]。Akbarzadehらは、HUVEC臍帯細胞およびSKOV3卵巣がん細胞株に対するメラトニンの単独または光線力学的照射との併用による細胞毒性活性についても検討した。メラトニンと光線力学的療法の併用により、両細胞株で活性酸素の発生量、アポトーシス-ネクローシス率、熱ショックタンパク質70の発現量が著しく増加することが報告された。このことから、メラトニンは卵巣がん細胞におけるレーザー治療のアポトーシスと有効性を高める薬剤であることが明らかになった[185]。別の最近の研究では、ZemŁAらが、SK-OV-3、IOSE 364、OVCAR-3卵巣がん細胞株に対するメラトニンと抗がん剤シスプラチンの併用効果について検討した。この研究では、ある濃度のメラトニンがシスプラチンと相乗効果を示すことが示された。さらに、この相乗効果は、膜型メラトニン受容体MTIに依存しないことが判明した[186]。Ataeiらは、SK-OV-3およびOVCAR-3細胞株におけるカドミウムによる増殖の阻害剤としてのメラトニンの活性を検討した。カドミウムは増殖促進を示したが、メラトニンはこのカドミウムによる増殖を抑制した。さらに、メラトニンは、SK-OV-3およびOVCAR-3細胞におけるエストロゲン受容体αの発現に対するカドミウム誘発効果を阻害した[184]。卵巣がん細胞（OVCAR-429およびPA-1）において、メラトニンの効果を実証した研究がある。これは、細胞増殖を抑制し、CDK2および4をダウンレギュレートした[187]。興味深いことに、卵巣癌（OC）の生体内試験モデルでメラトニンの長期投与を行ったところ、OCに関連するさまざまなシグナル伝達経路を制御するメラトニンの高い効力が示された[188]。 7.1.6.大腸がん 大腸がんは難易度の高いがんで、高齢者での発生率が高いと予想されている。その徴候や症状は、解剖学的部位、腫瘍の進行、癌のステージによって異なる[189,190,191]が、60%の症例は治療でモニターすることができる[192]。メラトニンは、大腸癌の抗癌剤治療として使用されている[193,194]。Wangらは、HCT 116ヒト大腸がん細胞株に対するメラトニンと電離放射線の併用効果を試験管内試験および生体内試験で調べた。メラトニンは、電離放射線照射後のHCT 116の増殖、細胞移動、およびコロニー形成を抑制した。この細胞の放射線感受性の上昇は、G2/M期での細胞周期の停止、カスパス関連アポトーシスの活性化、破損修復に関わるタンパク質の発現低下と関連していた。また、生体内では、メラトニンと電離放射線を併用した場合、それぞれの薬剤を単独で投与した場合と比較して、異種移植腫瘍の細胞増殖が有意に抑制されたことから、メラトニンが癌放射線療法において大腸癌細胞を感作することが示唆された[194]。メラトニンのアポトーシス活性を探る試みとして、Weiらは、LoVo大腸がん細胞株においてメラトニンがアポトーシスを誘発するメカニズムを調査した。その結果、メラトニンがLoVo細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを促進することが明らかになった。メラトニンは、核内取り込みとヒストン脱アセチル化酵素4（HDAC4）の脱リン酸化を介してアポトーシスを誘導し、さらにBcl-2の発現を低下させることが確認された[193]。別の研究では、Yunらが、野生型ヒト大腸がん細胞株（SNU-C5/WT）におけるメラトニンのアポトーシスおよびプロオキシダント効果について検討した。その結果、メラトニンはPTEN誘導キナーゼ1（PINK1）および細胞性プリオンタンパク（PrPC）のレベルを低下させることにより、スーパーオキシドの産生を増加させることが判明した。これにより、小胞体ストレスとアポトーシスが誘導される。この研究結果は、大腸がんにおける有望な標的戦略に光を当てている[98]。同じ系統の研究として、Leeらはオキサリプラチン耐性大腸癌（SNU-C5/Oxal-R）におけるPrPCレベルを調査した。SNU-C5/Oxal-Rでは、SNU-C5/WTの大腸がんと比較して、PrPCの有意な増加が確認された。興味深いことに、メラトニンとオキサリプラチンの同時投与は、PrPCの発現を低下させ、スーパーオキシド産生を増加させた。さらに、SNU-C5/Oxal-Rでは、メラトニンとオキサリプラチンの併用によりアポトーシスと小胞体ストレスが顕著に増加したことから、SNU-C5/Oxal-Rがオキサリプラチンに対する抵抗性のキータンパク質として機能していることが示唆された[195]。メラトニンの抗腫瘍活性は、ヒト大腸がん細胞（HCT116）でも報告されている。メラトニンは、癌細胞におけるアポトーシス作用、オートファジー、および老化を増幅させた[196]。その上、ROCK発現の抑制を介してRKO大腸がん細胞の細胞移動を防止することができた[197]。 7.1.7.口腔がん 口腔がんは、世界的に死亡率の高い攻撃性の高いがんである[198]。化学療法は、局所口腔癌の生存率に有益な活性を示した[199]。Liuらは、SCC9、SCC25、Cal27、Tca8113、FaDu、およびhNOKs口腔がん細胞に対するメラトニンの効果を調査した。その結果、メラトニンで処理すると、アポトーシス抵抗性と増殖性が損なわれることが判明した。この効果は、活性酸素依存性のAktシグナルの不活性化、Bcl-2、PCNA、サイクリンD1のダウンレギュレーションに起因していた。メラトニンはまた、口腔がん細胞の浸潤と移動を減少させた[200]。Yehらは、OECM-1およびHSC-3口腔がん細胞株におけるメラトニンの抗転移活性を調査した。その結果、メラトニンはOECM-1およびHSC-3細胞の移動を阻害し、さらに、MMP-9酵素の活性、mRNAおよびタンパク質の発現を減少させることが示された。さらに、メラトニンはERK1/2シグナル経路のリン酸化を抑制し、MMP-9の遺伝子転写を減少させる効果を示した[201]。さらに、Yangらは、口腔がん患者由来の腫瘍異種移植をモデルとして、口腔扁平上皮がんにおけるメラトニンの作用を評価している。彼らは、ヒストンリジン特異的脱メチル化酵素（LSD1）を過剰発現させた場合の効果を検討した。メラトニンは、時間および用量依存的に口腔扁平上皮癌の細胞増殖を有意に抑制した。この結果は、試験管内試験および生体内試験の口腔癌において、メラトニンによるヒストンリジン特異的デメチラーゼの阻害が増殖抑制に関連していることを示唆した[202]。最近の研究では、Hunsakerらが、CAL27、SCC25、SCC9などの異なる口腔がん細胞株における細胞外小胞のマイクロRNA含有量に対するメラトニンの効果を評価している。その結果、3つの口腔がん細胞株において、特定のマイクロRNAに対するメラトニンの効果の差が示され、メラトニンの抗口腔がん活性を研究する際に、マイクロRNAの評価の重要性が強調された[203]。別の研究では、口腔がん細胞における血管新生と転移に関連する分子タンパク質を抑制するメラトニンの効果が示されている[141]。さらに、メラトニンの抗アポトーシス活性は、VCR耐性口腔がん細胞で報告された[204]。 7.1.8.肝臓がん 肝臓がんは、2018年の世界的ながん死亡原因の第4位である[169]。いくつかの研究で、肝がん細胞に対するメラトニンの効率が報告されている[63,146]。Ordoñezらは、ヒト肝がん細胞株であるHepG2細胞におけるセラミド代謝とオートファジーにおけるメラトニンの役割を評価した。メラトニンは、JNKリン酸化を介してHepG2細胞のオートファジーを促進し、p62分解、Beclin-1発現、LAMP-2とLC3IIの共局在化の増加を特徴とし、細胞生存率の減少につながった。さらに、メラトニンは、酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASMase）刺激とデノボ合成を示すことにより、セラミド量を増加させた。オートファジーの制御におけるセラミドの重要な役割を考えると、セラミドの代謝に影響を与えることによって、オートファジーとアポトーシスに対するメラトニンの効果が示唆される[205]。Carbajo-Pescadorらは、HepG2におけるメラトニンの抗血管新生活性を調査した。その結果、メラトニンは低酸素条件下でVEGFのレベル、HIF-1αタンパク質の発現を低下させることが判明した。さらに、メラトニンは低酸素下で誘発されるphospho-STAT3、CBP/p300、HIF-1αの増加を抑制し、これらの物理的相互作用を阻害したことから、メラトニンはHIF-1αとSTAT3を介してVEGF転写活性化を阻害することで抗血管形成作用を発揮することが示唆された[63]。Chengらは、肝がん細胞由来のエクソソームと炎症因子の発現に対するメラトニンの効果を評価している。メラトニンは、マクロファージ上のプログラム死リガンド1の発現を低下させた。さらに、メラトニンはマクロファージにおける炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-10、IL-6、IL-1βの高発現を抑制した。また、メラトニンで処理した肝がん細胞由来のエクソソームが、マクロファージにおいてSTAT3軸を介して免疫抑制状態を変化させることがわかり、メラトニンが肝がん細胞の免疫抑制状態を操作する役割を持つことが示唆された[206]。さらに、メラトニンは、肝がん細胞におけるHIF-1α、VEGFの発現を低下させ、細胞増殖を抑制した[207]。さらに、メラトニンはCOX-2のダウンレギュレーションを介して、ヒト肝細胞のアポトーシスを誘導している[208]。...
