www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9571539/
ニュートリエント(Nutrients)2022 Oct; 14(19):3934.
2022年9月22日オンライン公開 doi:10.3390/nu14193934
pmcid: pmc9571539
PMID:36235587
Deanna M. Minich,1,*Melanie Henning,2Catherine Darley,3Mona Fahoum,4Corey B. Schuler,5,6andJames Frame7,8
概要
メラトニンは、クロノバイオティクスとして、健康的な睡眠を確立するために最もよく知られている栄養補助食品となっている。がん、アルツハイマー病、多発性硬化症、不妊症、PCOS、および他の多くの条件に対する過去10年間の研究は、COVID-19の流行と組み合わせて、強力な抗酸化剤、免疫活性剤、およびミトコンドリア制御因子として機能する能力のためにメラトニンのより多くの認識をリードしていた。
メラトニンとビタミンDは、健康に与える影響の深さと広さにおいて、はっきりとした類似点がある。どちらもホルモンとして作用し、免疫調節や抗炎症作用を通じて複数のシステムに影響を与え、皮膚に存在し、日光や暗闇に反応する。
実際、ビタミンDの欠乏が「日光欠乏症」として広く懸念されていることと、人工的なブルーライトの過剰照射による「暗闇欠乏症」の結果としてメラトニンの分泌が減少することは、類似していると言えるかもしれない。
メラトニンサプリメントの使用が増える傾向にあるため、その安全性、特に高用量、長期使用、特定の集団（例：子供）への適用について懸念が持たれている。このレビューは、メラトニンのメカニズム、睡眠以外の臨床的用途、安全性に関する最近のデータを評価し、利用可能なさまざまな形式（動物、合成、フィトメラトニン）、投与量、タイミング、禁忌、栄養の組み合わせなど、栄養補助食品に関する治療の考慮事項を徹底的にまとめることを目的としている。
キーワード メラトニン、フィトメラトニン、ビタミンD、睡眠、概日リズム、抗酸化、ブルーライト、クロノバイオティクス、クロノニュートリション、暗黒欠乏症
1.はじめに
メラトニン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）は、パンデミックによる免疫力の低下や、精神衛生や睡眠障害への影響から、メディアで取り上げられることが多くなり、毎年、多くの論文が発表されている。
科学的発見の多さに伴い、消費者や医療従事者による睡眠補助や免疫健康への利用に対する認識が高まっており、その結果、米国におけるメラトニン栄養補助食品の売上は2020年には2017年比で2倍以上の821百万米ドルとなる可能性が高い[1]。
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メラトニンの人気は急上昇し、低濃度への懸念が高まり、それに応じて栄養補助食品の売り上げが伸びていることから、一般にメラトニンは”次のビタミンD “であると言われている。トレンドはさておき、この比較にはいくつかの科学的理由がある。
基本的なメカニズムから言えば、どちらも複数のシステムに広く作用し、体内の至る所に存在している。その多機能性は有益であり、病態に広く適用できるように思われるかもしれないが、万能薬として同定してしまう危険性がある。他の栄養素と同様に、欠乏、過剰、毒性、不均衡のスペクトルが存在する可能性がある。
ビタミンDと同様に、メラトニンも必要な栄養素として扱われ、ライフスタイルの要件（例えば、夜間の人工ブルーライトへの暴露、時差ボケ、シフト勤務）またはメラトニン受容体の遺伝子変異や代謝反応などの生理学的変化に応じて、個人によって必要量を減らしたり増やしたり微調整する必要があるのはもっともらしいです[2、3]。
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メラトニンは、ビタミンDと比較されるだけでなく、その臨床応用が睡眠を超えることから、「自然界で最も汎用性の高い生体信号」とも呼ばれている[4]。
メラトニンの分類は、松果体ホルモンから両親媒性の抗酸化物質まで、多岐に渡っている。メラトニンは、インドールアミンの一種で、動物や植物で内因的に生成されるユビキタスな分子である。そのため、人間は常に外来性の食物から摂取するか、内因性で生産している。
ヒトの場合、アミノ酸のトリプトファンから、松果体および腸に存在するエンテロクロマフィン細胞で主に生産される。松果体のメラトニン生産が注目されているが、腸管粘膜にはその400倍ものメラトニンが存在する[5]。
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松果体は、平均して1日に0.1～0.9mgのメラトニンを産生する[4,6]。
メラトニンの産生と概日リズムは、赤ちゃんでは3カ月頃まで発達さない[7]。母乳育児の赤ちゃんは、母乳からメラトニンの恩恵を受けている[8]。乳児期から思春期にかけてのレベルは、思春期のタナー段階に関連して増加しプラトーとなり、その後20代後半から年齢とともにゆっくりと減少する[9,10]。
子供は一般的に成人よりもメラトニンを多く産生するため、食事による栄養補給の必要性はさらに精査する必要があり、特定の疾病状態に限定されることが推察される[4,11]。
生産量は、20代後半から50代にかけて加齢とともに徐々に減少し、約30pg/mLで横ばいとなる[4,11]（図1参照）。
図1 ヒトにおける加齢に伴うメラトニンの減少
[10]を改変した。
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加齢以外にも、メラトニンの分泌は、病気[12]、食事[4]、夜間の明るい光などの環境要因[13]、薬の使用[14]、ライフスタイル[15]によって影響を受ける可能性がある。
興味深いことに、血漿メラトニンの振幅は、年齢とはあまり関係なく、松果体の石灰化の程度とそれに伴うメラトニンの分泌に関係することが研究で示されている[16]。しかし、その観点では、松果体がなぜ石灰化するのか、どのように石灰化を解除するのかという疑問が生じる[16]。
現代において、メラトニンのバランスを崩す最大の要因は、おそらく時差ボケ、シフト勤務、夜間の人工光の過剰使用（例：携帯電話、コンピューター、蛍光灯/LEDライト）、または環境や季節の変化による概日リズムへの挑戦の影響を受ける人たちだろう。
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メラトニンは、目の網膜で感知される暗闇に反応して生成されるため、俗に「暗闇のホルモン」と呼ばれている[4]。その合成は光への露出によって減少し、人工的な光は人のメラトニン生産を減少させ、病気のリスクを増加させる[4,6]。
実用的かつ臨床的な観点から、ビタミンDとメラトニンは、それぞれ明暗の両方の要求を満たす生化学的なセンサーとして機能する可能性がある。したがって、ビタミンDの欠乏は、メラトニンの分泌が、夜間に人工の青い光に過剰にさらされ、睡眠を開始するための松果体への信号を無効にする「暗黒欠乏」によって影響を受けるのと同じように、おそらく「日光欠乏」を示唆していると緩やかに考えられる（図2参照）。
また、両者の間には、まだ十分に解明されていないものの、臨床的に関連性のあるクロストークやオーバーラップのレベルが存在する可能性もある。例えば、メラトニンは、酵素、受容体、孔、トランスポーターなど、いくつかの標的タンパク質と結合できることが実証されている[17]。本論文の議論に最も関連するのは、ビタミンD受容体（VDR）と結合し、ビタミンDのシグナル伝達効果やその後の細胞活性を増強することができることである[18]。
図2 ビタミンDとメラトニンは、共通の機能を持つ明暗センサーである。
Graphic created usingCanva.comaccessed 27 July 2022.
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ビタミンDと同様に、メラトニンは体内の至る所に存在している。メラトニンは、松果体や腸粘膜以外にも、脳、網膜、水晶体、蝸牛、気管、皮膚、肝臓、腎臓、甲状腺、膵臓、胸腺、脾臓、生殖組織など多くの組織で発見されている[6]。脳脊髄液、唾液、胆汁、滑液、羊水、尿、糞便、精液、母乳など、ほぼすべての体液に存在する[16,19,20]。
特に、ビタミンDとメラトニンは、皮膚において相乗的に作用する可能性がある。皮膚の7-デヒドロコレステロールをビタミンD3に変換するためには、紫外線（UV）-Bの照射が必要である[21]。
同時に、メラトニンは、紫外線の有害な影響を防ぐために、皮膚で抗酸化物質となる。将来的には、ビタミンDとメラトニンが皮膚で共有する活動により、両方を含むスキンケアイノベーションが増えるかもしれない[22]。
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睡眠におけるそのよく知られた役割の補助として、メラトニンは、酸化ストレスに対する顕著な細胞ガードとして、特に細胞や組織の酸化還元状態に関連していると見られている。実際、メラトニンは、数個の活性酸素を消去することしかできないほとんどの抗酸化物質と比較して、その代謝産物で最大10個の活性酸素（ROS）および窒素種（RNS）を消去する能力があるため、最も強力な抗酸化物質の1つであることが示唆されている[16,23,24]。
最後に、メラトニンは、ミトコンドリアのホメオスタシス、ゲノム制御、炎症性および免疫性サイトカインの調節を含む複数の活動に関与しており、全身および急性抗炎症特性の両方に直接影響を与えるとともに、相分離におけるその潜在的役割に関する示唆もある[25,26]。
ビタミンDとメラトニンの両方が、特に酸化還元状態に関連した機能の多くをミトコンドリアのレベルで編成していることが提案されている[27]。加齢に伴うビタミンDとメラトニンの減少と同時に、ミトコンドリアの機能障害が発生し、これは、光照射の変化により季節を通じて異なる症状を呈する様々な臨床状態に関係している[27]。
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この総説では、身体のシステムと機能に基づくメラトニンの現在の臨床的用途を評価する。治療上の考慮点、食物源、栄養補助食品の種類、投与量と補給のタイミングは、臨床上の議論の重要な側面である。フィトメラトニンの新しい試験管内試験データは、合成メラトニンよりも優れた抗酸化作用、抗ラジカル作用、抗炎症作用を示唆するものである。
さらに、メラトニンの合成やサプリメントの形態に関連するような安全性の懸念については、本明細書で詳しく説明する。メラトニンの作用機序と臨床応用に基づくと、ビタミンDとメラトニンの間には、いくつかの点で相対的な類似点と補完作用があり、議論を通じて留意すべき点がある（表1参照）。
表1 ビタミンDとメラトニンの比較。
| 特徴 | ビタミンD | メラトニン |
|---|---|---|
| 基本機能 | ホルモンとして作用すると考えられている;抗酸化物質;抗炎症化合物;ミトコンドリア制御物質 | ホルモン、抗酸化物質、抗炎症性化合物、ミトコンドリア制御因子 |
| ボディーシステム | すべて | すべて |
| 光との関係 | 合成には光(UV)が必要である。 | 合成には暗さが必要である。 |
| 合成 | 皮膚で合成され、肝臓や腎臓で活性化される | 皮膚や多くの組織で合成される;松果体や腸（エンテロクロマフィン細胞）で産生される |
| 季節変動 | はい | はい[28]。 |
| 化学的性質 | 脂溶性 | 両親媒性 |
| 輸送 | 血液脳関門を通過する | 血液脳関門を通過する |
| 栄養状態 | 年齢が上がるにつれて、機能不全や機能欠乏のリスクが高くなる。 | 年齢が上がるにつれて、機能不全や機能欠乏のリスクが高くなる。 |
| 食事から摂取 | はい | はい |
| 生物学的な必要性はライフスタイルによって変化する可能性がある | はい | はい |
2.科学的メカニズム
メラトニンは、体内の複数の部位で産生される万能な分子である。強力な抗酸化剤および抗炎症剤であることは古くから知られており、すでに発表されたいくつかの総説でメラトニンのこれらの側面について詳しく述べられている。そこで、このセクションでは、その作用機序に関する新しい研究について述べ、臨床症状への応用（の可能性）を理解するために必要な基礎的情報を提供することにする。
2.1.老化や病気に関係するメカニズム抗酸化防御、酸化ストレス軽減、抗炎症作用など
数多くの研究により、メラトニンは強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、神経変性疾患、てんかん、特定のガンに対する保護作用があることが確認されている。最近の試験管内試験および生体内試験の研究により、抗酸化防御、酸化ストレス軽減、および抗炎症プロセスにおけるメラトニンの役割を証明する、過去数十年にわたって確立された基礎的側面が強化され続けている[29,30]。
特に、上述のように、メラトニン1分子は、その二次、三次、さらには四次代謝産物に関連するカスケードメカニズムを通じて、複数（〜10）の活性酸素および窒素種を除去することができるため、非常に効率的な抗酸化物質である[24,31]。
さらに、メラトニンは、受容体非依存的プロセスと受容体依存的プロセスを標的とする2つの能力を持っている。これらの研究はさらに、メラトニンがシクロオキシゲナーゼ（COX-2）に作用する炎症性プロセスをブロックし、異常な細胞におけるプログラム細胞死（アポトーシス）を強化する重要な能力を有することを報告しており[29，32]、理論的には、癌などの老化（「炎症性」）の疾患における望ましい治療法となりうるだろう。
メラトニンの二重作用は、プロ酸化酵素（例えば、キサンチンオキシダーゼ）を阻害する一方で、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼなどの重要な抗酸化酵素を増強する働きをし、身体の免疫防御と代謝解毒の第一線を補助する[31, 32]。
全体として、内因性メラトニン産生の加齢に伴う減少は、病気や機能障害と相関している。In vitroおよび生体内試験の研究では、高血圧および肥満を伴うミトコンドリア媒介傷害に対するメラトニンの保護能力を実証しており、晩年の外因性メラトニンによる食事補充が、このような加齢に関連した状態に対する効果的な治療介入となる可能性が示唆されている[33]。
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Kukula-Kochら[34]は、合成型と比較してフィトメラトニンに抗ラジカル活性、抗酸化活性、抗炎症活性における優れた効果が存在するかどうかを調べるために細胞アッセイを実施した。ヒトの細胞株を用いたこれらの試験管内試験の結果に基づいて、彼らは合成メラトニンと比較してフィトメラトニンの有意な利点を報告した[34]。
フィトメラトニンは、合成メラトニンと比較して、COX-2阻害作用が646%強く（図3参照）、フリーラジカル消去能力が267～470%強く（図4参照）、ヒト皮膚細胞株における細胞内ROS低減効果が100%高い（図5参照）ことが明らかになった。
これは、フィトメラトニンに含まれるクロロフィル、β-カロテン、ルテイン、その他の保護的な抗酸化植物栄養素などの他の成分によるものと思われる[数値は[34]に示されたオリジナルのデータから引用]。
図3 フィトメラトニン（青棒）および合成メラトニン（灰棒）による炎症の抑制。
データは、ヒト組換えCOX-2阻害率として表した。それぞれに使用した量は0.030 mL（5 mg/mL）であった。値は[34]で提示されたオリジナルデータから導かれたものである。
図4 フィトメラトニン（青棒）および3種の合成メラトニン（灰色棒）によるフリーラジカル消去率（DPPH%）。
データはmcg/mLとして表した。値は[34]で提示されたオリジナルデータに由来する。
図5 フィトメラトニン（青棒）および合成メラトニン（灰色棒）によるヒト皮膚細胞株の活性酸素蛍光。
データは、フィトメラトニンおよび合成メラトニンともに50 mcg/mLを用いた活性酸素蛍光として表現されている。値は[34]で提示されたオリジナルデータから導かれた。
2.2.ミトコンドリアの中心的役割
新しいデータによると、ミトコンドリアはメラトニンの生産、代謝、受容体を介した活性といったいくつかの側面で極めて重要であることが示されている[35]。
明暗サイクルや松果体のシグナルに反応するのではなく、ミトコンドリアは細胞内の必要性に基づいてメラトニンの産生を誘導することができる。メラトニンのレベルは、血中レベルと比較してミトコンドリアで高いことが知られているが、これはおそらく、電子輸送鎖を通じて生成される大量のフリーラジカルに伴うより大きな抗酸化要件に起因する[25]。
メラトニンは、電子輸送連鎖からのスーパーオキシドアニオン分子を還元し、フリーラジカルを直接消去する能力を通じて、ミトコンドリアの酸化還元バランスを補助する[36]。これらの機能に加えて、メラトニンは、スーパーオキシドジスムターゼのような抗酸化防御酵素の健康な内因性レベルを奨励することによって、ミトコンドリアの機能を容易にする。
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ミトコンドリア機能不全は、老化の疾病に関連するメカニズムの1つである[36]。加齢に伴いメラトニンレベルが低下し、その結果、酸化ストレスからのミトコンドリアの保護が低下することが、前臨床変化、ひいては臨床症状の一因となる可能性がある。動物やヒトの研究で証明されているように、メラトニンの補充による生理学的再生を通じて、老化プロセスに伴う減少の一部を相殺する能力があるかもしれない[36]。
2.3.腸内合成メラトニンと腸内細菌群
メラトニンの生成には、松果体細胞と腸クロム親和細胞の2種類の細胞が関与している。松果体細胞は、脳の中の松果体に存在する。腸クロム親和細胞は、消化管全体の表面に存在し、消化管の粘膜に多く存在する。松果体細胞は明暗の影響を受け、光を浴びるとメラトニンの産生と放出が抑制され、暗闇（網膜で認識される）ではメラトニンの産生と放出が増加し、脳の血管から血流に乗り出す。
メラトニンは脳の血管から体の各組織に運ばれていく。腸内の腸クロム親和細胞には、松果体細胞で作られるメラトニンの400倍以上の量のメラトニンが含まれていると推定される。腸内メラトニンのレベルは、血中血清レベルのメラトニンの10倍から100倍になることがある[37,38]。
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松果体細胞とは異なり、腸クロム親和性細胞は明暗によって制御されるのではなく、食物摂取と消化によって影響を受けるようである[39,40]。
注目すべきは、松果体産生メラトニンと腸管由来メラトニンの相互関係、腸-松果体軸クロストークがあるかどうか、異なる食事パターン、あるいは特定の食品、絶食レジメン、食事のタイミング（クロノニュートリション）により全身メラトニンレベルまたはその変化の生理学的関連性がどのように変化するかについては、依然として推測の余地があることである。食事と腸内で生成されるメラトニンに関するこの分野には、研究によって答えが得られる疑問が豊富にある。
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腸でのメラトニンの放出は、パラクライン様式で胃粘膜の活性と循環を増加させ、胃腸の運動を高めるように作用する[5,41]。ガストリン産生の増加に伴い、メラトニンは下部食道括約筋の緊張を高めることにも起因している[42]。
さらに、メラトニンは腸において抗興奮作用を有する。上皮細胞の再生を刺激することができ[43]、また、GI管の内張りに対して保護的な抗酸化作用を有することが示されている[43]。
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腸内細菌叢の調査により、セロトニン作動性系とメラトニン作動性系に微生物が影響を及ぼしていることが確認されている[25]。
確立されたセロトニン作動性およびメラトニン作動性システムは、乳幼児期に安定したグローバルバイオータを確立する前に脆弱になる可能性がある。また、高齢者は、生物相の多様性の量が少ないことが知られているため、セロトニン作動性およびメラトニン作動性システムのエラーを起こしやすいかもしれない。セロトニン作動性およびメラトニン作動性のシステムはまた、免疫および炎症反応を起こしやすく、腸-脳軸の複雑さを増している[44]。
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腸脳軸は、神経系と消化管系の複雑な相互作用のネットワークであり、腸内細菌叢が大きく寄与していることが疑われている。最終的には、腸内細菌叢が中枢神経系機能に影響を与え、やがてアルツハイマー病、気分障害、不安障害、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病、片頭痛などの神経系疾患を引き起こす可能性があると考えられている。
予備的な動物実験では、腸内細菌の異常、内因性メラトニン産生、およびアルツハイマー病に関連する病理学的変化の間に関係があることが示されている[37]。こうした研究の流れに沿って、動物におけるメラトニン投与は、睡眠制限によるディスバイオーシスを軽減するのに役立った[45,46]。ある研究では、メラトニンを投与した動物でAkkermansia muciniphilaとLactobacilliの種が増加した[46]。
腸内環境、食物性ポリフェノールメラトニン
まだ模索中ではあるが、メラトニンとポリフェノールは最終的に相補的な作用を持つ可能性がある。ポリフェノールは、消化管ではあまり吸収されないが、特に微生物叢との相互作用から形成される二次代謝産物によって、腸の健康に影響を与えることが注目されている[47]。
メラトニンの抗酸化作用と抗炎症作用が、特定のポリフェノール（例：レスベラトロール、エピガロカテキン3-ガレート）と共に治療適応に働く可能性を示す最初の兆候がある[48,49,50,51,52,53,54]。
2.4.キヌレニン経路、エネルギー制御ストレス応答
精神的な健康、特にうつ病の広範な状態は、メラトニンレベルと相関していることが分かっている。セロトニンレベルの低さは臨床的なうつ病と一致することが知られているが、メラトニンレベルの低さもまた重要な関連性を持っているようである。
低レベルのメラトニンは、キヌレニン経路のアップレギュレーション、キヌレニン産生を誘発し、さらにミトコンドリアの外膜にあるアリール炭化水素受容体（AhR）を誘発する可能性がある[32,55,56,57,58]。
AhR は、ミトコンドリア代謝、メラトニン作動性経路、アセチル-コエンザイム A、および COX-2 プロスタグランジンを調節する役割を担っている。AhRがトリガーされると、内因性の松果体メラトニン産生が全体的に抑制される[32,55,56,57,58]。
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メラトニンは、5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）とトリプトファンを用いてセロトニンから誘導される[32,55]。トリプトファンは主にメラトニン-セロトニン経路とキヌレニック経路に関与している。メラトニン-セロトニン経路は食事性トリプトファン分解の約5パーセントを占め、キヌレン経路は食事性トリプトファン分解の約95パーセントを占めている[32,56]。
キヌレン経路は、トリプトファンを細胞のエネルギー源となるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）に変換するために必要不可欠なプロセスである。トリプトファンの二経路は別々のプロセスに関与しているが、一方の経路が他方の経路に影響を与えると考えられている。
運動はセロトニン-メラトニン経路の処理能力を高め、最終的にセロトニンとメラトニンの両レベルを上昇させ、気分と認知に影響を与えることが分かっている[55]。逆に、急性または慢性の炎症とストレスは、キヌレニン経路の処理能力を増加させ、トリプトファンのキヌレニンへの変換を増加させることが分かっている[32,55]。
キヌレニンはトリプトファンがナイアシンに変換されたときに生成される副産物または代謝物である。脳内のキヌレニンの濃度が高いのは、うつ病の例である[32,55]。キヌレニンはその後、キヌレン酸またはキノリン酸のいずれかに変換される。キノリン酸は神経毒であるが、キヌレン酸には神経保護作用がある[32,55,56,57,58]。
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キヌレニン経路に加えて、Filaら[59]は、消化管もトリプトファン代謝の主要な場所であると報告している。これらの経路は相互に関連しており、一方に調節異常がある場合、他方にも調節異常があることがほとんどである。多くの神経疾患は、トリプトファンのキヌレニン経路の要素、特にトリプトファン代謝とそれに続くメラトニン産生の調節不全を特徴としている。
3.臨床での使用
このセクションでは、慢性疾患の様々な健康側面とその影響に関する最新の臨床研究を紹介する（要約は表2参照）。
表2 メラトニンの個人的な臨床的用途の可能性のまとめ
このリストは完全なものではなく、各症状に対するエビデンスのレベルは様々であることに注意してほしい。
| ボディシステム | 臨床応用の可能性 |
|---|---|
| 中央
神経系 システム |
概日リズム変調
睡眠覚醒障害 睡眠障害 認知症などの認知機能 偏頭痛および頭痛 耳鳴り 注意欠陥・多動性障害（ADHD) 自閉症 眼科疾患（緑内障など） |
| 循環器
システム |
高コレステロール血症
高血圧症／収縮期血圧の高い方 メタボリックシンドローム 内皮機能障害 血糖バランス（MTNR1BのGリスクアレル保有者では反応が異なるため、効果も異なる） |
| リプロダクティブ
システム |
子癇前症
妊産婦 子宮内膜症の治療の補助として 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) |
| 消化器系
システム |
胃食道逆流症(GERD)
潰瘍 過敏性腸症候群(IBS) |
| 免疫
システム |
自己免疫疾患（多発性硬化症、橋本病甲状腺炎）
コロナウイルス感染症（COVID-19） 運動パフォーマンスストレスによる酸化ストレス 過剰な環境毒素負荷による酸化ストレス 癌;癌の種類や個人によって化学予防や治療補助として |
| 筋骨格系
システム |
骨粗鬆症 |
3.1.中枢神経系
内因性メラトニンは、5-HTPとセロトニンによってトリプトファンから生成される。腸と脳からの双方向の神経プロセスは、特定の代謝反応に依存している。これらの代謝反応は、トリプトファンのセロトニンへの変換に依存している。
セロトニンは、神経反応と中枢神経系の伝達に直接影響を与え、影響を及ぼすため、多くの点で腸脳軸の接続の基礎となる。トリプトファンの代謝は、炎症反応や免疫反応に直接影響され、前述のキヌレニン経路の処理能力が誘発される。
*
メラトニンは水溶性および脂溶性（「両親媒性」）であるため、すべての身体組織間、特に選択的な血液脳関門を越えて自由に流れることができ、中枢神経系内で最も強力な抗酸化物質の1つと考えられる[60]。また、予備調査では、アミロイドの蓄積などの代謝廃棄物の除去を助ける、リンパ液中の活性成分である可能性が示されている[61]。
理論的には、この知見に基づいて、神経変性疾患の高齢者が脳脊髄液およびリンパ液のレベルを上げることができるようにメラトニンを投与することは、治療の観点から価値があるのかもしれない。しかし、この概念はまだ初期段階にある。
*
神経変性疾患は、その病態においてミトコンドリア機能不全を共有している。細胞のエネルギー源であるミトコンドリアは、酸化的損傷の標的でもある。ミトコンドリア膜の敏感な性質は、多くの要因によって損傷を受ける可能性があり、メラトニンの経口投与によって保護が得られる可能性がある[62]。ミトコンドリア膜はメラトニンを選択的に取り込むが、これは他の抗酸化物質にはない機能である[63]。
3.1.1.サーカディアンリズムの調節
人間の概日リズムは、主に光への曝露、特に夜明けと夕暮れ時に環境日に同調する[64]。
メラトニンの補給もまた、投与時間に応じて、前進または遅延を引き起こすことによって概日リズムを調節することができる。このように、メラトニンはクロノバイオティクスとして作用する。メラトニンの位相反応曲線は、睡眠中間点に対して様々な時間に外来性メラトニンを投与した場合に、個人の体内時計をどのようにシフトさせるかを規定している[65]。
例えば、睡眠中間点の11時間前に0.5mgと3.0mgのメラトニンを摂取すると、位相が進むので、早く眠気を感じ、早く目が覚める。また、睡眠中間点から約6時間後の朝にメラトニンを服用すると、いずれも位相が遅れる。
注目すべきは、メラトニンを睡眠中間点の4時間前、すなわち就寝時に服用した場合、低用量の0.5mgでは概日リズムは変化しないが、3.0mgでは位相の遅れが生じることである。この投与法は、メラトニンサプリメントの睡眠に対する逆説的な効果について時折訴えられる一因となっているかもしれない。
概日リズム睡眠覚醒障害
概日リズム睡眠覚醒障害は、内因性のものと外因性のものとがある。内因性概日リズム障害は、睡眠覚醒相遅延障害または睡眠覚醒相進行障害のように体内時計が標準から外れている場合、または非24時間睡眠覚醒リズム障害のように不規則である場合に現れる。
ライフスタイルの要因は、シフト勤務障害または時差ぼけ障害などの外因性概日リズム障害の原因となることがある[66]。メラトニンのサプリメントは、どちらの状態にも治療的に使用することができる[67]。
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メラトニンを用いた研究では、交代勤務、特に夜間に光に曝される夜間勤務が、がんのリスクを高め、胃腸および心血管疾患を悪化させ、妊娠を複雑にし、薬物療法に干渉する可能性があることが検討されている[68]。複数の研究、意見、ガイドラインが、交代勤務者の健康と睡眠を改善するための主要な治療法としてメラトニンを提案している[69,70,71]。
したがって、より大きく巨視的なレベルでは、前述のように、メラトニンの不均衡は、「暗闇の欠乏」と呼ばれるもの、または松果体によるメラトニンの分泌を開始させる十分な夕闇の欠如と関連している可能性がある。
*
睡眠覚醒相後退症は、睡眠覚醒時間が社会的常識より遅れて持続的に変化し、不眠症様症状、朝の目覚めの悪さ、日中の過度の眠気を引き起こす疾患である。この症状は、望ましい就寝時刻と起床時刻を考慮し、正確なタイミングでメラトニンを投与することが最も効果的であるとされている。
睡眠覚醒相遅延障害者の無作為化研究では、希望する就寝時刻の1時間前に少量のメラトニン（0.5mg）を投与し、行動戦略を4週間続けたところ、入眠が早まり、夜の前半3分の1の睡眠効率が向上し、主観的不満が減少したことがわかった[72]。
時差ぼけ
旅行やグローバルなつながりの増加に伴い、より多くの人が時差ぼけからより早く回復する必要がある。多くの研究が、時差ぼけの悪影響を軽減し、概日リズムの正常化を早めるためにメラトニンを使用することを支持している[73]。
コクラン・レビューでは、10件の試験のうち9件が、メラトニンが旅行者の時差ぼけ症状を効果的に軽減することを明らかにしており、特に東へ移動する場合や5つのタイムゾーンを越えて移動する場合に顕著である[74]。
特定のフェイズシフトプロトコルは、時差を越えた旅行中の睡眠相をサポートする。治療法には、正確なタイミングでのメラトニン、明るさ、暗さが含まれる。これらのプロトコルは、睡眠の専門家に最もよく知られている[75]。
睡眠障害
メラトニンはある意味で睡眠の代名詞となっているが、メラトニンを使用する前に、他の臨床的アプローチが第一線の介入として役立つだろう。睡眠障害は、メラトニンの減少のような1つのメカニズムを持つものではなく、潜在的にいくつかの原因があり、その一部または全部がメラトニンレベルに影響を及ぼしている可能性がある。80以上の睡眠障害[76]があるため、効果的な治療のためには、十分な評価と診断が重要である。
メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸症候群、あらゆるタイプの関節や筋肉の痛みなど、炎症に関連する基礎疾患に対処する必要がある場合がある[77,78]。エストロゲン、コルチゾール、インスリンに関連するホルモンの変化も、バランスが悪いかどうかを評価し、それに応じて修正することが重要である[79,80,81]。さらに、重金属（例：ヒ素）などの環境毒素と睡眠障害との間に関連性がある可能性がある[82,83]。
室温、十分な暗さ、騒音、ベッドや枕の快適さなどの睡眠衛生は、健康的な環境を確保するための簡単な行動であろう[84,85]。睡眠室以外では、刺激物を控える、就寝時間間近に食事や機器を使用しない、温浴や身体活動などのリラックス法で1日のストレスを解消するなど、健康的なライフスタイルを実践することも考慮する必要がある[86,87]。
栄養面では、大栄養素、特にトリプトファンを含むタンパク源[87]とマグネシウム[88]、ビタミンD、カルシウムなどの微量栄養素の食事摂取を評価することが、健康な睡眠を育む生化学的基盤を確保するために不可欠であろう[89]。したがって、メラトニンは、兆候があれば、他の変化が実施されたときに優先的に利用されるであろう。
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メラトニンは低体温作用がある。中核体温の低下は催眠作用がある[90]。このように、外因性メラトニンは睡眠に直接的な影響を与えることができる。一次睡眠障害の治療に対するメラトニンのメタアナリシスでは、1683人を含む19の研究が分析された。メラトニンは、睡眠潜時を減少させ、総睡眠時間を増加させる統計的に有意な効果があった。
メラトニンの高用量を用い、より長期間にわたって実施された試験では、これら2つの睡眠問題に対してさらに大きな効果が示され、メラトニン使用者において全体的な睡眠の質も有意に改善された[1,91]。
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2017年のシステマティックレビュー[92]では、メラトニンと睡眠に関する5030件の研究が特定されたが、その基準を満たすのは、無作為化比較試験、単盲検試験、二重盲検試験の12件のみだった。
要約では、メラトニンは以下に適応があると結論づけている[92]。
- 不眠症：即時放出型1-3mg、寝る30分前;睡眠維持の問題には徐放型が使用可能である。
- 非24時間睡眠覚醒リズム障害をしばしば経験する盲人における睡眠の調整。
- 正常な内因性パターンを再現する。
- 睡眠相が遅れている。
2022年、ハーバード大学医学部とブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者は、健康な高齢者の比較的少ないサンプルで、低用量（0.3mg）と高用量（5mg）のメラトニンを探索した。どちらの用量も睡眠効率を改善したが、高用量は生物学的な昼夜の睡眠パターン、ノンレム睡眠の持続時間、覚醒時間に影響を与えた[93]。
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メラトニンの補給は、稀な睡眠障害である特発性レム睡眠行動障害（iRBD）に有望であることが示されている。iRBDの患者は、レム睡眠中に筋緊張を維持し、夢の中で行動し、自分自身や他人に危険を及ぼす可能性がある。重要なことは、iRBDがパーキンソン病の前駆症状バイオマーカーであるということである。
ある研究では、低用量2mgのメラトニン補給を6カ月間、同じ時計時間（個人のクロノタイプに合わせて午後10～11時の間）に行ったところ、治療開始後4週間で、iRBD症状の重症度が減少した。この改善は、4.2±3.1年のフォローアップ期間中も維持された[94]。
3.1.2.目の健康
網膜は光を感知し、松果体に信号を送る対象組織であるため、網膜-松果体軸と関連する機能不全におけるメラトニンの役割を明らかにすることは興味深い。実際、目が見えない人は、視力がある人に比べて概日リズムの異常が増加する傾向がある[95]。松果体に比べて網膜では比較的少量のメラトニンが生成される[96]。
網膜の光受容体と光感受性の論理的な相互関係にもかかわらず、目の障害に対するメラトニンの利用については、まだ深い探究がなされていない。しかし、眼神経炎やぶどう膜炎などの炎症性疾患については、関心が示されている[97]。
緑内障がメラトニンの治療ターゲットになる可能性を示唆する研究者もいる[98,99]。加齢黄斑変性症もまた、理論的にはメラトニン投与が有効な重篤な眼科疾患であるが、重要な臨床研究は現在不足している[100,101]。
3.1.3.認知症の状態（認知症）
全体として、臨床データは、メラトニンの補給が、アルツハイマー病患者の睡眠と神経伝達を改善し、日暮れを減少させることを示唆している。機構的なレベルでは、おそらくアミロイドベータの分解と脳漿を介した脳内物質からの輸送の促進による、アミロイドベータからの神経細胞の保護を通じて、疾患の進行を減少させるかもしれない[102,103,104]。
軽度の認知障害を持つ高齢患者の小規模なパイロット研究では、メラトニンによって以前に学習した項目を記憶する能力が向上し、抑うつ状態が減少した[105]。
より大規模で長期的な研究では、軽度認知障害の患者は、メラトニンを摂取すると、ミニ精神状態検査と睡眠障害指数でより良いスコアを獲得することがわかった[106]。
酸化ストレスは、神経新生を阻害することにより、加齢に伴う脳機能障害の主要な原因の1つである。したがって、研究者は、認知症の治療薬としてのメラトニンの可能性と同様に、老化脳の疾患の共通のターゲットであるモノアミン合成への影響[107,108]を探求している。
3.1.4.偏頭痛と頭痛
片頭痛は、アミンやインドールが関与する腸内細菌叢の変化と確かな相関がある。腸内メラトニンの枯渇は、N-アセチルセロトニンとメラトニンの比率が相対的に上昇し、片頭痛におけるグルタミン酸作動性興奮性伝達の亢進をもたらすことから、片頭痛の発生に関与している可能性がある。
片頭痛はまた、メラトニン調節障害に関連した多くの自己免疫疾患とも相関がある。これらの疾患には、甲状腺機能低下症を伴う橋本甲状腺炎、リウマチ性疾患、および抗リン脂質症候群が含まれる[109]。
最終的には、腸内細菌叢はCNS機能に影響を与え、時間の経過とともに、アルツハイマー病、気分障害および不安障害、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病および片頭痛などの神経学的疾患を引き起こす可能性がある。
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片頭痛は、神経疾患、精神疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、消化器系疾患、代謝内分泌系疾患、免疫系疾患など、様々な健康状態に併存している。腸脳軸は、神経系と消化器系の複雑な相互作用のネットワークであり、腸内細菌叢が大きく関与していることが疑われている。多くの神経疾患は、トリプトファンのキヌレニン経路の要素、特にトリプトファン代謝およびその後のメラトニン産生の調節不全を特徴とする[109]。
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無作為化、多施設、並行群設計により、メラトニンをアミトリプチリンおよびプラセボと12週間比較することが行われた。メラトニン3mgの投与により片頭痛の頻度が減少し、主要評価項目である1カ月あたりの片頭痛の頻度において、アミトリプチリンと同等の有効性が示された[109]。
片頭痛の頻度が50%以上減少した患者の割合において、メラトニンはアミトリプチリンよりも優れており、メラトニンはアミトリプチリンよりも忍容性に優れていた。また、一次性頭痛障害に対する有効な治療法として報告されている[109]。
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追加のサーベイランス研究では、慢性緊張型頭痛と診断された61人の患者を観察した[110,111]。患者には、ベースライン期間の後、30日間メラトニン3mgが投与され、60日後にフォローアップが行われた。研究開始時、治療30日後、治療60日後に、VAS疼痛強度、ハミルトン不安評価尺度（HAM-A）、ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）を用いて品質スコアが得られた。全体として、メラトニンの使用後、痛みと緊張型頭痛に関連する症状の有意な減少が観察された。睡眠の質も、研究中および研究後に有意に改善された[110,111]。
3.1.5.耳鳴り
メラトニンは、成人の慢性耳鳴りの治療に使用されている。ある研究では、プラセボと比較してメラトニンによる治療後に、聴力検査での耳鳴りスコアおよび自己評価による耳鳴りの有意な減少が観察された[112]。
女性が耳鳴りを経験する理由としては、思春期、月経周期、妊娠、ホルモン性避妊薬、ホルモン補充療法、更年期などのホルモンの影響が考えられよう。これらの時期に耳鳴りに影響を与え悪化させる可能性のある他の変化としては、睡眠不足、疲労、ストレスが考えられる。
3.1.6.注意欠陥多動性障害(ADHD)と自閉症
注意障害や自閉症スペクトラムに関して言えば、メラトニンの深遠な効果は広範囲に及ぶ可能性がある。研究グループは、注意欠陥多動性障害（ADHD）患者のメラトニン代謝をコードする遺伝子を、対照群と比較して評価している。遺伝子の結果は、ADHDにおけるメラトニンシグナル伝達の欠落を示唆している[113]。
睡眠障害は、ADHD患者において共存し、認知、行動、および身体的発達に影響を及ぼす。ADHD患者の多くでは、概日リズムの遅れ（夕方好み）とそれに続く日中の機能に関する問題がある。これらの患者では、内因性の松果体メラトニンが夕方の時間帯に著しく減衰する（薄暗い光によって誘発される）。
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ADHDの臨床において、メラトニンの補充に対する反応がいくらか異なることを示唆する証拠がある。この変動は、睡眠障害や概日リズム機能障害に関連する遺伝的SNPの発現であるか、メラトニン信号の欠乏に起因するものであるかにかかわらず、ADHDの病因が異なるか重複していることに起因している可能性がある。
資格のある医療専門家の監督のもとで、ADHDの病態生理に特異的な適切な投与プロトコルを決定するために、さらなる研究が必要である[114,115]。
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自閉症における睡眠障害は、研究者にこのスペクトラム障害におけるメラトニンの役割を調査させることになった。自閉症患者は、ASMT遺伝子活性の主要な欠損によって引き起こされる低メラトニンレベルを有することが明らかにされた[116]。
二重盲検プラセボ対照試験において、研究者らは、自閉症スペクトラム障害（ASD）と診断された子供（n= 103）と健康な子供（n= 73）の血清メラトニン、一酸化窒素の酸化物質、マロンジアルデヒドレベルを検査した。
全体として、ASDと診断され家族歴が肯定的な子供たちは、血清メラトニンと一酸化窒素レベルが高く、マロンジアルデヒド/メラトニン比は有意に低く、ASDの子供において酸化剤-抗酸化剤の代謝とバランスがより損なわれていることを示唆した[117]。
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ある総説では、自閉症の患者はメラトニンの使用により睡眠パラメータが改善され、日中の行動が良くなり、副作用が最小限であったことが明らかにされている[118]。研究により、メラトニンは睡眠導入剤として有効であることが示唆されている;1～5mgの用量を就寝の30分前に使用することができる。睡眠相後退症候群では、0.2～0.5mgの用量は、希望する睡眠の6～8時間前に投与すると最も効果的であった[72]。
3.2.循環器・代謝系の健康
LDLコレステロールと血圧の改善は、3カ月間のライフスタイルの改善による治療介入に反応しなかったメタボリックシンドロームが証明された30人の患者において、メラトニン使用（5mg/日、就寝の2時間前）によりわずか2カ月で示された[119]。
さらに、メラトニンは、夜間高血圧の減少、収縮期および拡張期血圧の改善、内頚動脈の脈動指数の減少、血小板凝集の減少、および血清カテコールアミンレベルの減少をもたらすことが示されている[120，121，122，123]。
香港中文大学の研究者による最近のメタアナリシスおよび系統的レビューでは、放出制御型経口メラトニンサプリメントが睡眠時収縮期血圧を3.57mmHg減少させると結論付けている[120]。
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Caiら[124]は、内因性メラトニンの低レベルと肺高血圧症患者の長期生存率の低下とを相関させた。このように、抗酸化作用、酸化ストレス抑制作用、抗炎症作用だけでなく、血管拡張作用、心臓保護作用、がん保護作用、呼吸器疾患における効果も示されているメラトニンの多面的な能力には、複数のメカニズムが関与していることが示されている。
メラトニンレベルは、肺高血圧症患者における交感神経系および/またはレニン-アンジオテンシン系の過活性化に起因するものであった[124]。
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他の研究では、メラトニンが心不全患者の転帰を改善することが示されており、これらの患者における予防および補助的な治療手段と考えられている[123]。
心不全で駆出率が低下している患者において、プラセボまたは1日10mgのメラトニン経口補給を24週間行う2並行群の無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験では、糖尿病を併発していない患者において内皮機能の改善が観察された[125]。
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メラトニンが、非インシュリン依存性の2型糖尿病など、血糖値のコントロールに関わる状況で有用かどうかについては、いくつかの議論がなされてきた。男性糖尿病患者を対象とした最近の比較的小規模なプラセボ対照研究では、メラトニン10mgを3カ月間投与すると、インスリン感受性が12%低下することが示された[126]。
糖尿病患者集団における経口耐糖能に対するメラトニンの効果の違いは、メラトニン受容体-1B遺伝子（MTNR1B）の2型糖尿病に関連するGアレルの多型が関与している可能性がある[3,127,128]。
スペインの2型糖尿病患者を対象としたある臨床試験[129] では、内因性メラトニン、食事性炭水化物、深夜食の影響との関係が調査された。その結果、特にインスリン分泌の欠陥があることが知られているMTNR1B Gリスクアレル保有者において、早期摂取条件に対して遅延摂取条件では耐糖能が損なわれることが明らかになった。この種の遺伝子型は現在の臨床検査評価では容易に評価できないが、血糖コントロールに問題のある患者では、メラトニン補充と血糖反応の変化を観察することが最善である。
3.3.リプロダクティブ・ヘルス
視床下部-下垂体-性腺軸は、ホルモンを介して制御されている。データには更なる掘り下げが必要であるが、メラトニンと性ステロイド、特にエストロゲンとの間には双方向の関係があり、多くの要因によって決定される[130]。
例えば、睡眠障害や代謝の変化を伴う更年期移行期には、メラトニンの役割はますます重要になる。したがって、妊娠、不妊、卵巣・子宮機能不全といった女性の健康面におけるその影響は、以下のセクションで、これらの分野における関連研究に焦点を当て、注目に値するものである。
3.3.1.妊娠と出産
産科研究者による利用可能な文献のレビューによると、妊娠すると体への酸素要求量が増加し、したがってフリーラジカルの損傷が増えるため、メラトニンの補給は、妊娠中は避けるという従来の姿勢に反して、合併症妊娠と正常妊娠の両方において重要視されるかもしれないことがわかった[131]。
いくつかの研究によれば、母親と胎児の両方において安全であることが判明している妊娠中のメラトニン補給の使用は、出産前および出産直後の重要な時期における合併症を制限するのに役立つことを証明し得る[132,133]。
ある研究では、メラトニンレベルの低下が子癇前症の発症と関連することが観察されたが、子癇前症には季節的変動がないことが示唆された[133]。したがって、メラトニンは妊娠の成功をサポートするのに役立つ可能性が示唆されている。
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妊娠は、高血圧の胎児プログラミングにとって重要な時期である。抗酸化療法として、メラトニンは、高血圧の家族歴のある患者の子孫における高血圧の予防に役立つ可能性がある[134]。
酸化ストレスが生殖能力に負の影響を与えるという仮説がある。メラトニンは酸化因子の強力なスカベンジャーであるため、男性および女性の生殖能力、精子および卵子の質を改善し、結果として受精率を高める可能性がある[135,136,137,138]。メラトニンは、高齢不妊や体外受精の成果の改善に有望である[139,140,141,142,143]。
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帝王切開での出産は、経膣分娩と比較して炎症性サイトカインのレベルが高いこととも関連している可能性があり[144]、それによって松果体メラトニン合成の生産がシャッフルされ、トリプトファンのキヌレニック経路への変換がアップレギュレートされてセロトニン-メラトニン経路が相殺されている[145]。
帝王切開に対して経膣分娩の女性は、初乳のメラトニンレベルが高かった[144,146]。
最後に、脊髄麻酔による帝王切開の前に、5mgまたはプラセボと比較して10mgのメラトニンを女性に投与することは、痛みの重症度、術後の鎮痛剤の使用期間を減らし、術後より短い時間で身体活動を行う能力を促進することが示された[147]。
3.3.2.子宮内膜症
子宮内膜症の女性におけるメラトニンのサプリメントの結果は、まちまちである。無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、Schwertnerらは、毎晩10mgのメラトニンが子宮内膜症の痛みを約40%軽減し、2カ月間で痛み止めの使用を80%軽減することを発見した[148]。
しかし、より最近では、女性が月経週にプラセボまたは10mgのメラトニンを服用する小規模臨床試験[149] では、2群間で痛みの軽減に差は認められなかった。この2つの研究結果の差に基づけば、子宮内膜症の女性には、より長いサプリメント摂取期間を検討する価値があるかもしれない。
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この栄養素だけでは、子宮内膜症による痛みを管理するのに十分ではないが[150,151]、痛みの緩和に関しては、重大な副作用を持つ可能性のある医薬品の鎮痛剤よりも安全な臨床的出発点となる可能性がある。
3.3.3.多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、女性の5-10%が罹患する婦人科系内分泌疾患である。これは、アンドロゲンの増加、多毛症、にきび、インスリン抵抗性、中心性肥満、無月経または少月経、睡眠不足、無排卵、および生殖能力の低下を伴う多因子疾患である[152]。
メラトニンは、他の組織と同様に細胞上にメラトニン受容体が存在するだけでなく、メラトニンが卵母細胞、卵巣卵胞細胞、胎盤の細胞栄養芽細胞で合成されることを考えると、PCOSに関連している[153]。上述したように、メラトニンとその代謝物は強力な抗酸化物質であり、卵子の品質を維持することができる。
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PCOSでは、概日リズムのパターンとメラトニンのレベルの両方が変化している。PCOSの青年では、対照群と比較して、メラトニンオフセットが時計時刻と起床時刻の両方で遅く、メラトニン持続時間は長くなっている。PCOSの有無にかかわらず、青少年において、メラトニンオフセットが遅いことは、血清遊離テストステロン値の上昇およびインスリン感受性の悪化と関連している。この知見は、朝の概日リズムのずれがPCOSの病態生理の一部である可能性を示唆している[154]。
他の研究では、PCOSにおいてメラトニンのパターンが変化し、血清レベルは高いが卵胞液レベルは低下し、典型的には血清レベルより高いことが判明している[155]。
PCOS女性2553名と対照女性3152名を含むメタアナリシスでは、メラトニン受容体1Aおよび1B遺伝子における2塩基多型がPCOSと有意に関連していることが判明した[156]。
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PCOSの正常体重の女性 40 名にメラトニンを6 ヶ月間投与すると、ホルモンが有意に変化した。アンドロゲン、遊離テストステロン、ヒドロキシプロゲステロン、抗ミュラーレンホルモン、低密度リポタンパク質はすべて有意に減少したが、他の脂質パラメータやグルコインスリン測定値には変化がなかった。月経不順は95%の女性で減少した[157]。
この結果は、インスリンとは無関係の卵巣に対するメラトニンの直接的な効果によるものである。8週間の試験で、PCOSを持つ84人の参加者は、メラトニン、マグネシウム、メラトニン+マグネシウム、またはプラセボのいずれかを受けた。
メラトニン単独投与では、ピッツバーグ睡眠の質指標（PSQI）で測定した主観的睡眠と、血清高密度リポタンパク質コレステロールが有意に改善された。メラトニンとマグネシウムを一緒に摂取すると、インスリン、コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、テストステロン値が有意に減少した[158]。
58人の女性（18～40歳）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、12週間、寝る1時間前に10mgのメラトニンまたはプラセボのいずれかを摂取した。介入終了時の結果では、Beck Depression InventoriesとBeck Anxiety Inventoriesの精神的健康度において、プラセボと比較してメラトニン群に改善がみられた。
PSQIでは主観的な睡眠の質が改善された。実験室分析では、メラトニン群に改善が見られ、HOMA-IR（homeostasis model of assessment-insulin resistance）、血清インスリン、総コレステロール、LDLコレステロールが減少し、定量的インスリン感受性チェック指数が上昇した。
さらに、メラトニンを摂取した人は、低密度リポタンパク質受容体とペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマの遺伝子の発現が上昇した[155]。
3.4.胃腸の健康
幅広い治療効果には、口腔ケアと消化機能、歯周病炎症、歯科手術後、歯科材料に対する抗酸化保護におけるメラトニンの役割などがある[159,160]。
ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流症（GERD）、炎症性腸疾患における使用が研究されている[161,162,163]。
メラトニンとその前駆体であるトリプトファンは、粘膜組織に対して保護作用を有する。H. pylori感染者に、メラトニン、プラセボ、またはトリプトファンとオメプラゾールを投与した研究は興味深いものである。3つのグループにそれぞれ胃潰瘍の被験者と十二指腸潰瘍の被験者が7人ずついた。
21日目の時点で、トリプトファン（250mgを1日2回）またはメラトニン（5mgを1日2回）で治療した群には潰瘍がなかったが、プラセボ群には胃潰瘍が3個、十二指腸潰瘍が3個あった。さらに、注目すべきは、GERDに関するある研究で、メラトニンを1日3mg、8週間にわたって投与したところ、オメプラゾールと同様の症状の改善が見られたことである[163]。
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ある研究では、腸内細菌には概日時計があり、メラトニンに反応することで、細菌が人間の概日リズムに同調することが示されている[163]。
消化管で産生されるメラトニンは、抗酸化作用とマイクロバイオームのサポートを通じて、腸の運動性と粘膜の完全性を支援することができる。最後に、小規模の研究では、メラトニンが過敏性腸症候群-便秘（IBS-C）および過敏性腸症候群-下痢（IBS-D）の患者における痛み、膨満感、便秘の症状を改善できることが示されている。メラトニンを、IBS-Cでは1日0.3mg、IBS-Dでは3.0mg投与すると、IBS患者に効果がある可能性がある[164]。
3.5. 自己免疫
有望で新しい研究は、メラトニンの補充が、抗炎症メカニズム、酸化ストレスの軽減、腸内細菌叢の調節に関与する可能性が最も高い、多発性硬化症（MS）およびおそらく橋本甲状腺炎などの自己免疫疾患に対する治療効果を有するかもしれないことを示している[165]。
メラトニンは、MS患者における季節的な再発率に関連している[166]。MS患者におけるメラトニン補給を調査した臨床データでは、この患者集団において、低用量での生活の質の向上[167]と酸化ストレスおよび炎症マーカーの低減[168,169]が報告されている。
Anderson、Rodriguez、およびReiter[170] は、腸内マイクロバイオーム、腸伝染性、およびMSの考えられる病態生理の間の相関についての系統的レビューを実施した。MS患者における全体的な腸内細菌の異常は、セラミド産生の増加の結果として同定された。メラトニンの抑制は、この代謝シフトを直接的または間接的に引き起こすことが疑われ、MS患者に顕著な概日リズムの乱れをさらに複雑にしている。
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臨床試験では広範な研究は行われていないが、ビタミンDとメラトニンは、その分子作用により、橋本甲状腺炎患者の栄養プロトコルの一部であることが示唆されている[171]。
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現在、COVID-19に対するメラトニンの使用に関して、継続的な科学的議論が行われている。免疫調節を修正するメカニズムに影響を与える能力を持つメラトニンは、亜鉛、セレン、ビタミンC、ビタミンDとともに、COVID-19の予防・治療オプションとして最も推奨されるものの1つに含まれている[172,173]。
科学的証拠は決定的ではないが、メラトニンが有益であり、また安全であると考えられるといういくつかの初期兆候がある[173,174]。
3.5.1.酸化ストレスと炎症状態
13の臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、メラトニン補給は、特に12週間以上の研究と10mg/日以上の用量で、TNF-αとIL-6のより顕著な低下効果で、炎症性物質（TNF-α、IL-6、C反応タンパク質）を減少することが発見された[175]。
運動選手は、メラトニンが炎症性メディエーターを減少させるのに役立つ、炎症の発作を経験する集団であるかもしれない。50km（31m）のコースを走った人の酸化ストレスマーカーの研究では、メラトニンを摂取した人は、ストレスマーカーのレベルが低下していた[176]。
*
メラトニンのもう一つの臨床応用は、環境毒性であろう。メラトニンは、ビスフェノールAなどの毒性物質への人間の暴露による酸化ストレスを緩和するのに役立つ多くの抗酸化物質の1つである可能性がある[177]。しかし、メラトニンが他の抗酸化物質と比較してどのように利益をもたらすかを理解するためには、さらに多くの研究が必要である。
3.5.2.がんの予防と治療
癌患者におけるメラトニン補給の科学的研究の系譜は、少なくとも30年前にさかのぼる。最も注目すべきは、固形転移性腫瘍の患者に対して行われた初期の研究で、高用量のメラトニンが腫瘍の成長を止め、QOLマーカーを改善するのに有効であることが実証された[178]。
標準的な抗腫瘍療法に抵抗性を示す進行がんに対する松果体ホルモン「メラトニン」の臨床的効果t.co/4yAIkY4vGK
メラトニンを1日20mgを15時に筋肉内投与し、2ヶ月間投与した。この導入期の後、レスポンダー患者またはパフォーマンスステータス（PS）が改善した患者には10mgを経口投与した。— Alzhacker (@Alzhacker) December 21, 2022
精神・免疫・神経内分泌学の分野でよく知られたパイオニアであるLissoniのグループ[179] は、1990年代を通じてこの用量に関するいくつかの報告を行い[180]、その後の研究で彼の所見が確認された[181,182,183,184]。
特に言及すべきは、Lissoniの研究の1つで、50人の転移性非小細胞肺がん患者において、メラトニン補充（1日20mg、化学療法の7日前に開始）が化学療法の奏効率に有用であることを示した[185]。興味深いことに、メラトニンの効力と患者の霊性との間に相互作用があり、霊的信仰を持つ患者でより大きな効果が認められた[185]。
この興味深い発見は、メラトニン補給のような様々な治療が、考え方や信念体系を通じてどのように強化されるかという動的性質に関連しており、これは免疫系の機能に関連する話題であるため、精神-免疫-神経内分泌学という分野となる。
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メラトニンは、癌において変化した概日リズムを再確立するのに役立つ可能性がある。乳癌および大腸癌の患者は、一日を通してコルチゾールレベルの平坦化と関連した概日リズムの変化を有していることが観察された[186]。
死亡率は、不規則な概日リズムおよび睡眠不足と正の相関があった。通常、コルチゾールレベルは夕方の時間帯に最も低く、朝方に上昇し始める。コルチゾールとメラトニンは反比例して働くため、コルチゾールが上昇するとメラトニンは減少し、逆もまた然りである[187]。
これらの2つの内分泌メッセンジャーは、視床下部-下垂体-副腎軸と松果体の両方の機能について、やや間接的ではあるが、いくつかの臨床情報を提供しており、これは神経免疫の関与がある癌などの疾患の転帰にとって極めて重要である[180]。また、Lissoniらは、松果体が癌の治療薬となり得る他のインドールホルモンを産生することを示唆した[188]。
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ストレスやコルチゾールが高い状態では、トリプトファンのセロトニンやメラトニンへの変換がキヌレニンに移行する。がん患者は、しばしば慢性疲労、貧血、うつ病を経験し、全体的に生活の質が低下する。研究者たちは、固形がん患者は、体が自己と非自己を認識するために、炎症性サイトカインを含む初期免疫反応を起こすことを認識していた[189]。
この過程で、キヌレン経路が加速され、炎症を介したトリプトファン異化、疲労、貧血、およびうつ病を引き起こす[190]。このような場合、メラトニンの補給は、標準治療を補強し、最終的に生活の質の低下につながる炎症カスケードを緩和する効果的な方法である可能性がある。
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夜勤者では、夜間の光照射により概日リズムの乱れが蔓延している[191]。夜勤者の乳がんリスクに特化したヒト臨床試験を検討したところ、研究者は、腫瘍細胞の増殖、腫瘍細胞の生存、転移、および潜在的な薬剤耐性を抑制しながら、腫瘍の好気性代謝を抑制するメラトニンの能力（ワールブルグ効果として知られる）を報告した。
ヒトモデルでは、夜間の人工光照射による概日リズムの乱れが乳がんリスクを有意に増加させた[192,193]。乳癌、口腔癌、胃癌、大腸癌、前立腺癌、グリオブラストーマに見られる46種類のマイクロRNAにおけるメラトニンの役割をメタアナリシスで検討した。乳がん、胃がん、口腔がんに関連するマイクロRNAは、メラトニンの治療に最も反応した。
研究者たちは、メラトニンが転移と血管新生に関与する腫瘍細胞の生存を抑制する一方で、免疫とアポトーシス反応に相関する遺伝子をアップレギュレートするメラトニンの作用を特定した[194]。
3.6.骨の健康
細胞データおよび前臨床データに基づき、メラトニンが骨代謝の同化および異化の両側面に作用することが示唆されている[195]。
長年にわたり、比較的少数の研究対象者を用いた限られた公表された臨床試験により、更年期女性における骨リモデリングのリバランスにおけるメラトニンの役割[196]および骨減少症を有する閉経後女性における骨密度の増加[197]が実証されている。
これらの研究では、最大で3mgのメラトニンの補給が行われた。メラトニン-微量栄養素骨減少症治療研究（MOTS）と呼ばれる1年間の臨床試験の結果によると、メラトニン（5mg）、ストロンチウム（クエン酸）（450mg）、ビタミンD3（2000IU/50mcg）およびビタミンK2（MK7）（60mcg）の組み合わせは、プラセボと比較して、骨減少の閉経後の女性の骨密度などの骨マーカーに有利な影響を与えられるかもしれない[195]。
骨マーカーを有益に修正することに加えて、介入は気分や睡眠の質といった生活の質を改善した[195]。もちろん、メラトニンは複合サプリメントとして投与されたため、これらの効果にメラトニンが関与していると推論することはできない。
*
研究者らは、メラトニンは、その抗酸化能を通じてミトコンドリア機能に関与するため、加齢に伴う骨格筋障害における極めて重要な化合物であると見直している[198]。
この方向での研究結果は、悪液質またはサルコペニアを持つ人々にとって有用である。さらに、これらの著者らは、骨格筋に関連する腸内細菌叢に対するメラトニンの効果（「腸-筋肉軸」）を探索することは興味深いだろうと示唆した[198]。
4.治療に関する考察
このセクションでは、食事性メラトニンとサプリメントの供給源について、利用可能なさまざまな形式、投与量、タイミング、禁忌、さらに栄養の組み合わせなどを紹介する。
4.1.メラトニンの食餌療法による供給源
メラトニンは自然界に比較的普遍的に存在し、いくつかの動物および植物性食品に広く見出すことができる[19,199]。その起源や製造に使用される生合成経路に関係なく、植物や動物におけるメラトニンの化学構造は、ヒトに見られるものと類似しており、生物学的に同一である[200]。
場合によっては、植物はトリプトファンを合成できるため、より濃縮されたメラトニンの供給源となり得る。したがって、食物源からのメラトニン摂取を評価する際には、生物学的にメラトニンに変換されるため、食物トリプトファンのレベルを考慮する必要がある。
臨床的に重要な点は、食事中のトリプトファン濃度がメラトニンの濃度よりかなり高くても、トリプトファンからセロトニン、ひいてはメラトニンへの変換は、関与する酵素の関係ですべての個人で効率的でない可能性があるということである。
N-アセチルセロトニンをメラトニンに変換する触媒酵素は、N-アセチルセロトニンメチルトランスフェラーゼ（ASMT）である[201]。
メチル基転移酵素は、体内のメチル化反応の生化学的完全性に依存して炭素1単位を転移するため、その変換の完全性は、その酵素に関連する個人の遺伝子変異によって決定されることになる。5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（C677T）のようなメチル化関連酵素における一塩基多型（SNPs）によるメチル化の非効率性は、様々な疾患状態において臨床的に関連している[202,203,204,205]。
残念ながら、ASMT酵素に特異的に関連するSNPは、ヒトにおいて広範に調査されていないが、治療的介入のための栄養素の修正とともにSNPの臨床的同定を包含し得るトランスレーショナル研究の優れた分野となるであろう[206]。
*
特定の食品に含まれるメラトニンの量は、生理的レベルと比較すると比較的少なく見えるかもしれないが（1グラムあたり平均ナノグラムのオーダー）、メラトニンを多く含む食品の消費は、全身の抗酸化状態を高める可能性があるという示唆が得られている。
12人の健康な男性を対象としたある研究[207] では、1キログラムのオレンジまたはパイナップルから抽出したジュース、あるいは丸ごとのバナナ2本を飲むと、血清メラトニンの有意な上昇と抗酸化状態の上昇（FRAPおよびORAC分析を用いて測定）がみられた。
注目すべきは、抗酸化状態のこれらの変化は、メラトニン含有量と、果物に含まれる他のビタミンや植物性栄養素によるものである可能性があることだ。様々な理由や過剰なグリセミック負荷のために、これだけの量のジュースや果物を摂取することは現実的ではないかもしれないが、食事がメラトニンレベル、さらには抗酸化状態を変更できることは示唆的である。
*
食事性メラトニンと関連する健康状態に関する研究照会は、おそらく食品供給におけるメラトニン含有量のばらつきによる制約や食事性トリプトファンの交絡のため、ほとんど行われていない。日本人男性（n= 13,355）および女性（n= 15,724）を対象としたある人口ベースのコホート研究では、1992年から2008年の16年間の追跡調査において、食事頻度質問票によって評価した食事メラトニンと死亡率との関連性を調査した[208]。食事性メラトニンの四分位が高いほど、低いものと比較して、死亡率に対する効果が緩やかであることが示唆された。
4.1.1.植物由来
1990年代半ばに植物におけるメラトニンが最初に同定されて以来、様々な食用食品や薬草におけるメラトニン（「フィトメラトニン」）の濃度について言及されるようになった。しかし、その濃度は、品種、栽培条件、発芽、収穫、加工（例えば、焙煎、乾燥）など多くの要因に依存し、広範囲で一貫性がない[19,200,209]。また、結果のばらつきの原因となる方法論的な問題もあるかもしれない[210]。
*
メラトニンは、野菜、果物、ナッツ、種子、穀物、ワイン、ビールなど、主要な植物由来の食品や飲料[211]に含まれていることが記録されている（表3参照）。メラトニンはほとんどの植物部位に存在するが、植物の生殖器官、特に種子に多く含まれ[200]、植物の生存と環境ストレス要因からの保護を確実にするために最も可能性が高い。
注目すべきは、植物におけるメラトニンの多くの役割の1つが、グルコシノレートやポリフェノールといった健康を促進する植物栄養素の生産を刺激することである[212]。同様のラインでは、イタリアの研究者が、穀物、トマト、ブドウ、ワインに豊富に含まれる食事性フィトメラトニンが、現在最もよく研究されている健康に良い食事パターンである地中海食の他の植物性成分と相乗的に働く関連する植物化学物質の1つである可能性を示唆している[213]。
表3 メラトニンの原料となる植物性食品を選ぶ
| カテゴリー | 種類を選ぶ
(五十音順）。 |
参考文献 |
|---|---|---|
| 野菜類 | 数種類。アスパラガス、ビートルート、キャベツ、ニンジン、コーン、ジンジャールート、パースレーン、ホウレンソウ、サトイモ | [209,211,220,221,222,223,224,225] |
| フルーツ | 数種類りんご、バナナ、さくらんぼ（甘・酸）、きゅうり、ぶどう、キウイフルーツ、ピーマン、パイナップル、ザクロ、いちご、トマト | [220,221,222,225,226,227,228,229,230,231] |
| ナッツ | アーモンド、ピスタチオ、クルミ | [224,225,226,232,233,234] |
| 種子 | アニス、セロリ、コリアンダー、フェンネル、フェヌグリーク、亜麻、グリーンカルダモン、マスタード（黒、白）、ケシ、ひまわり;アルファルファ、ブロッコリー、レンズ豆、緑豆、玉葱、赤キャベツ、大根の生の種子および発芽した種子 | [209,225,235,236] |
| 穀物 | 大麦、オート麦、米、小麦 | [221,222,224,225] |
| 豆類豆類 | キドニービーンズ（新芽）、大豆 | [237,238] |
| ハーブ・スパイス | ブラックペッパー、フィーバーフュー、セージ、セントジョーンズワート、厳選された漢方生薬 | [239,240,241,242] |
| 油脂類 | アルガンオイル、エクストラバージンオリーブオイル、グレープシードオイル、アマニ油、サクラソウ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚芽油 | [243] |
| 飲料 | ビール、コーヒー、グレープジュース、オレンジジュース、ワイン | [226,231,244,245,246] |
タルトチェリーは、そのメラトニン含有量で注目されている。ある研究では、モンモランシーチェリーは、チェリー1gあたり13.46±1.1ngのメラトニンを含むことが判明した[214]。
したがって、0.3mgのメラトニンの生理学的用量を目指すと、およそ50ポンドのチェリーを毎日消費する必要があることを意味し、これは食事上の目標としてはありえないことである。メラトニンの量はわずかであっても、タルトチェリーは、おそらく最小限のメラトニン含有量、抗酸化レベル、あるいはトリプトファンの利用可能性を修正する能力により、不眠症の健康的な睡眠を促進することが示唆されている[215,216,217,218]。
もちろん、食品は栄養素の複雑な混合物であるため、生理学的効果が1つの化合物だけの結果であると確認することは困難である。健康な成人を対象とした最近の研究[219]では、モンモランシータートチェリーをジュース（1日あたり2×240mL）またはサプリメント（500mgのフリーズドライタートチェリー粉末を含む2カプセル）として30日間摂取しても、血清メラトニン（レベルが低くなりがちな午前中に測定されているが）、睡眠時間または睡眠の質にプラセボと比較して影響がないことが判明した。この所見は、不眠症の人では異なっていたかもしれない。
*
ピスタチオのメラトニンレベルについては、いくつかの議論があることは注目すべきことである。イランのケルマン大学の科学者による研究論文[232]は、4種類のピスタチオの核に含まれるメラトニンレベルを報告している。
そこでは、ピスタチオの品種の1つが異常に高いメラトニンレベルを示したと主張されている。この発表から5年後、同じ雑誌に、編集者がドイツ連邦消費者保護・食品安全研究所から、同じピスタチオでこの結果を再現することはできないと知らされたとする誤記が発表された[247]。
同様に、American Pistachio Growersは、ルイジアナ州立大学栄養食品学部の研究者と共同で、Oladiらの論文[232]で用いられた分光蛍光法を用いた場合、ピスタチオ中のメラトニン量がより少ないことを報告[248]している。
植物性食品のメラトニンには、栽培と収穫の条件による多少の不一致があるかもしれないが、ピスタチオがこの量のメラトニンを供給しているかどうかについては、まだ議論が残っている。これらの矛盾にもかかわらず、ピスタチオは依然としてメラトニンを含有する食品のリストの中で際立っており、クロノバイオティックの可能性を持っているかもしれない[234]。
4.1.2.動物由来
考慮すべきいくつかの変数があるが、一般に、メラトニンは植物性食品よりも動物性食品に比較的少なく見いだされる。発表された文献によると、牛乳および乳製品、卵、魚、肉（牛肉、ラム肉、豚肉）にはある程度のメラトニンが含まれている[211]。
逆に、動物性食品は植物性食品よりも食事性トリプトファンの供給源として優れている傾向があるため[249]、これらの食品を最終的に相当量のメラトニンに変換することを考慮する必要がある場合がある。
4.2.健康補助食品
メラトニンは、クロノバイオティクスとしての役割のために睡眠を助けることが長い間知られている;しかし、このレビューで以前に議論したように、高血圧またはメタボリック症候群のような炎症および酸化ストレスが高い状態を含む、補充がサポートする可能性のある他の利点が多数存在する[119,250,251]。
2020年、メラトニンは、睡眠促進のための使用と合わせて、免疫調節とサイトカインストームの影響の軽減における役割のために、COVID-19の最も求められている栄養補助食品の一つとなった[252,253]。サプリメントとしてメラトニンを摂取する人が増えているだけでなく、一般集団における安全使用の長い歴史が文書化されていない5mgを超えるような高用量で摂取している[254]。
*
最近、売上が増加し、小売市場で広く入手できるようになったため、メラトニンへの曝露事例の多くが5歳以下の子どもであることを示す全米毒物センターの年次報告（2020）に基づいて懸念が表明された[255]。Lelakら[256]は、小児による意図しないメラトニンの使用と入院などの潜在的な結果についてさらに調査した。
この報告書では、曝露が増加した理由（例えば、パンデミック時に家にいる子供が増えたこと、チュアブルタイプや他の子供向けの形態のメラトニンサプリメントが入手しやすくなったこと）、さらには、過剰摂取、ラベル表示に対するメラトニン量の変動、様々な投与プロトコルに関連するかどうかに関わらず、毒性の原因に関する提案など多くの質問が提示された。
実際、子供用の包装、服用量のより良い精査、子供がメラトニンサプリメントを服用すべきかどうかについては、取り組まなければならない。さらに、メラトニンサプリメントで報告されている大幅な過剰摂取や量について、より緊急の懸念がある。
31の市販メラトニン製品のメラトニン含有量は、ラベルに記載されたものの-83%から+478%であったことが判明している。[257]、最近の訴訟では、特定の小売製品でラベルの主張の165-274%を引用している[258]。
*
様々な用途におけるメラトニンの治療的および生理学的用量が探求され、サプリメントに使用される形態も研究されてきた。小売店での栄養補助食品として、メラトニンは0.3 mgという低用量から200 mgという高用量まで、さまざまな種類が販売されている。
前述のとおり、メラトニンの分子構造（図6参照）は、動物由来、植物由来、合成のいずれであっても同じである。
図6 メラトニンの化学構造 (CAS: 73-31-4; Wikipedia, public domain)[254]。
もともとメラトニンはすべて牛、羊、豚の松果体に由来するものであった。しかし、30年前に化学的に合成されたメラトニン（以下、合成メラトニン）が開発されると、費用対効果や動物由来のメラトニンに対する安全性の懸念（主に牛や家畜からヒトに移行するタンパク質やプリオン）から、合成メラトニンへの劇的な移行が行われた[210,259]。
*
先に述べたように、植物は天然にメラトニンを含んでいるが、その量は極めて少なく、治療用量として十分なメラトニンを得ることは困難である。メラトニンのサプリメントを販売する際には、「植物由来」や「天然」という言葉がよく使われるが、ほとんどすべてのメラトニンは、潜在的に毒性のある基質を使用した工業的加工が行われていることを強調することが重要である。
合成メラトニンと本当の意味での純粋なフィトメラトニンの明確な違いは、フィトメラトニンのサプリメントは、植物材料のみを含むということである。他の工業的な欠点がなく、植物の細胞だけに由来するメラトニンは、非常に珍しいものである。
実際、2019年まで、米国で市販されているフィトメラトニンサプリメントは、ハーブバイオマス100mgあたり1mgのメラトニンを含む治療レベルのものが1つだけだった[34]。
*
メラトニンの栄養補助食品を選ぶ際には、全体として6つの観点から検討する必要がある（表4参照）。
表4 メラトニンサプリメントを選択する際の注意点。
| ファクター | 詳細 | 総評 |
|---|---|---|
| 出典 | 動物（松果体）
化学合成 フィトメラトニン 微生物発酵産物（バイオエンジニアリング） |
合成メラトニンは、市場で最も一般的なメラトニンの形態であるが、環境的に好ましくないことに加えて、潜在的に望ましくない溶媒や基質を使用することになりかねない[210]。植物由来のメラトニンは、実行可能な量のメラトニンを濃縮する際に課題を提起する。動物由来のメラトニンは、ウイルス感染のリスクを伴う可能性がある。微生物による発酵製品は現在開発中である。 |
| ルート | 経口摂取
経口、即時放出 経口、持続性、タイムリリース 舌下投与 静脈内投与 筋肉内投与 鼻腔内 経皮 肛門・座薬 膣内投与 |
利用可能な様々な形式があり、それぞれをその人のニーズに合わせてカスタマイズする必要がある。
米国では経口投与のみが栄養補助食品とみなされているが、送達を最適化するために、いくつかの新しい形式が開発されている[260,261]。 |
| 配送 | カプセル
錠剤 チュアブル グミ |
トレンドの形式はグミで、これはより食べやすいように甘くしたゼラチン状のデリバリーである。
消費者にとっては望ましい形態かもしれないが、このような吸湿性のマトリックスにおけるメラトニンの安定性、結果として生じる糖分、色素や香料の添加、そして特に子供の場合にはメラトニンの過剰摂取の可能性についての懸念がある。 |
| 活性剤 | 単体の化合物として
他の活性物質との組み合わせ 他の植物栄養素と一緒に植物マトリックスで |
メラトニンの栄養補助食品には、相乗効果や効能の向上を意図して、他の栄養成分やハーブの活性成分が含まれていることがよくあるが、全体として、この種の製剤は相互作用について効果的に研究されているとはいえない。 |
| 品質 | cGMP（Certified Good Manufacturing Practices）認証取得済み
重金属および汚染物質に関する第三者機関による検査 保存期間と安定性を確保するための包装の完全性 |
すべての栄養補助食品が同じ品質であるわけではない。cGMPと第三者機関によるテストは、客観的な品質測定の指標となり得る。
メラトニンは空気や光の存在下で劣化する可能性があるので、酸素バリア性のあるブリスターパックで露出を最小限に抑える[262]と、オープンボトル形式よりも優先されるだろう。 |
| 投与量 | 生理的投与量
(0.3-1.0 mg) 臨時の使用のための超生理学的投与量（3mg以上） 資格を有する医療従事者が処方する治療用量 |
適切な投与量については、多くの議論がある。患者の臨床症状に対する有効性に加えて安全性を考慮し、また、低用量・短期、高用量・長期など、使用期間も考慮する。 |
4.2.1.化学的に合成されたメラトニン
栄養補助食品に使用される最も一般的で経済的な形態である合成メラトニンは、以下のようなスターター化合物を用いた少なくとも4つの化学経路を経て生産される[210]。
- 5-メトキシ-3-インドリルアセトニトリル
- 5-メトキシ-3-(2-ニトロエチル)-インドール
- 5-メトキシトリプタミン
- フタルイミド（1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソイソニドール）
使用される方法に基づいて、合成メラトニンは80〜98%の収率を生成することができる。しかし、最終製品はしばしば反応または熱によって他の薬剤が燃焼された純粋な物質であるが、供給される原料および仕様によって、不要な溶媒および基質が存在する可能性が理論的に存在する[210]。様々な特許によって概説された工業プロセスは、典型的には、有毒な溶媒または石油化学由来の基質の使用を示している[263]。また、収量汚染やこれらのプロセスの全体的な環境への悪影響も懸念されている[201]。
さまざまなメーカーがこれらの制約を認識しているため、さまざまな研究グループが、関連するステップの合理化を真剣に試みている。例えば、中国のチームによって開発されたある方法は、マイクロ波照射を利用して、溶媒、時間、コスト、汚染を削減した[263]。
*
したがって、小売店の棚に並んでいるメラトニン栄養補助食品の純度には議論の余地があるか、あるいは、面倒で時間のかかる出所調査にもっと真剣に取り組まなければ、単に不明である可能性がある。
さらに、メラトニンのインドール構造がトリプトファンと酷似していることから、メラトニンの用量はトリプトファンの約1000倍低い傾向にあるが、L-トリプトファン栄養補助食品中の少なくとも6つの汚染物質の摂取による1989年の好酸球増加-筋痛症候群（EMS）の発生に関連した理論的安全性の懸念が存在する可能性がある[264，265，266]。
合成的に生産されたメラトニンの一般的な汚染物質は、最終製品に含まれる場合と含まれない場合があるが、以下の化合物が含まれる[210]。
- 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acid。
- 3-(フェニルアミノ)-アラニン。
- 1,1′-ethylidene bis-(tryptophan)（ピークE、EMS関連汚染物質の一つ）。
- 2-(3-インドリルメチル)-トリプトファン。
- ホルムアルデヒド-メラトニン
- ホルムアルデヒド-メラトニン縮合物。
- ヒドロキシメラトニンの異性体。
- 5-ヒドロキシ-トリプタミン誘導体。
- 5-メトキシ-トリプタミン誘導体。
- N-アセチルおよびジアセチル-インドール誘導体。
- 1,3-ジフタルイミドプロパン。
- ヒドロキシ-ブロモ-プロピルフタルイミド。
- クロロプロピルフタリムデ。
4.2.2.フィトメラトニン
メラトニンに対するニーズが高まり、安全で環境に優しい形態が求められるようになったため、様々なメーカーが代替品を研究している[34,267]。
合成と植物由来のメラトニンを比較する研究はさらに必要であるが、フィトメラトニンがバイオアベイラビリティと効力の向上に関連する利点を有する可能性があることを示すいくつかの最初の示唆がある。フィトメラトニンのユニークな特徴の1つは、他の補助的な植物成分との複合体として存在することである。
アルファルファ（Medicago sativa）、クロレラ粉末（Chlorella vulgaris）、および米（Oryza sativa）粉末から作られたフィトメラトニンの特定の専有形態は、フィトメラトニンに加えて、クロロフィル、ベータカロチン、イソフラボン、フィチン酸、サポニンなど他の植物栄養素も含むことが示されているが、これらはすべて植物マトリックス濃縮物に自然に存在している[34]（図7を参照のこと）。
図7 フィトメラトニンの栄養学的特性
以下に詳述するフィトメラトニンは、[34]で利用された独自の形式を指す。グラフィックは、pavelnaumov（クロレラ、アルファルファ）、Victoria Sergeeva（米）、Walrus_d’s（メラトニン）の画像を使用してCanva.comで作成。https://Canva.com2022年7月27日にアクセスした。
*
フィトメラトニンの興味深い利点の1つは、メラトニンの単離・合成された化学化合物と比較して、植物マトリックス濃縮物中の植物化学物質の複雑で多様な組成であることである。例えば、目の奥、特に黄斑と窩に集中することが知られているキサントフィルカロテノイド、ルテイン、ゼアキサンチンを少量含んでいる[268]。
研究は、これらの植物化合物が有害な青色光を吸収することによって、目を保護するのに役立つ可能性があることを示唆している[268,269]。
したがって、フィトメラトニンは、夜間の概日リズムの不均衡を改善するために生物学的同一性のメラトニンを供給するだけでなく、ブルーライトから目を保護するための光保護化合物を追加し、完全な多機能のアプローチとなっている。
*
実際、このフィトメラトニンが、炎症（COX-2阻害を使用）およびフリーラジカル消去に関する細胞アッセイにおいて合成メラトニンを上回った理由は、これらの追加成分で完全に、あるいは部分的に説明できるかもしれない[34]（表5を参照）。
表5 フィトメラトニンと合成メラトニンの比較
比較に使用したフィトメラトニンは、[34]で利用した独自フォーマットである。
| 特徴 | フィトメラトニン | 合成メラトニン |
|---|---|---|
| 起源 | 植物 | 化学物質 |
| 加工方法 | 植物のサイクルに合わせて、最適な場所、土壌、気候、収穫方法・時期を選択し、メラトニンの量を最適化するカスタマイズ栽培技術 | 化学合成 |
| 構成要素 | バイオアイデンティカルなメラトニンとその他の植物活性成分：賦形剤、充填剤、結合剤なし | バイオアイデンティカルメラトニンと、化学合成による汚染物質の可能性;栄養補助食品によっては、賦形剤、充填剤、結合剤などが含まれる場合がある。 |
| 環境安全性？ | はい | 有毒な溶剤を使用し、公害を発生させる。 |
| その他の栄養活性化合物も含まれる | (必須）脂肪酸、アミノ酸、ビタミン類（ビタミンK、リボフラビン（ビタミンB2）、コリン、ビタミンE、チアミン（ビタミンB1）、ピリドキシン（ビタミンB6）、ビオチン）、ミネラル類（微量カルシウム。
ミネラル（微量カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、セレン、銅、カリウム、ナトリウム、リン、塩素、ヨウ素）、植物栄養素（β-カロテン、キサントフィル、ゼアキサンチン、ルテイン、クロロフィル、ビオラクサンチン）等。これらの補助的な化合物の濃度は、栽培や季節の変化に依存する。 |
なし |
| 抗炎症作用 | はい、合成メラトニンと比較して、細胞アッセイでより効果的にCOX-2を阻害する[34]。 | あり。ただし、フィトメラトニンより有効ではない *[34]。 |
| 抗ラジカル消去活性 | そうだ、合成メラトニンと比較して、細胞アッセイによるフリーラジカル消去率（DPPH%）で有意に強いフリーラジカル消去能を有しているのである[34]。 | はい、フィトメラトニンより劣るものの、アンチラジカルスカベンジング活性を有しています※[34]。 |
| 酸素ラジカル吸収能(ORAC)
(図8参照) |
17,200-18,500[270] | 1932, 4492[271]
4830[272] |
4.3.服用方法
一般に受け入れられているガイドラインは、最も適切なコースとして、メラトニンの最も低い有効量を使用することである[273]。
より大きな用量は、常により大きな健康上の利点をもたらすとは限らない。メラトニンの致死量の上限は、臨床的に確立されていない。成人における高用量メラトニン（10mg/日以上）の安全性研究の最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、その安全性プロファイルについて確かな結論を導き出すための研究は限られていると結論づけている[274]。
*
臨床応用では、メラトニンの摂取量が多すぎたり、様々な徐放形式が、翌日の健忘症や「メラトニン二日酔い」、寝つきの悪さ、3 ～4時間よく眠れたのに目が覚めてまた眠れないなどの副作用をもたらすことが記録されている[275]。
メラトニン受容体1B（MTNR1B）遺伝子の多型など、特定の遺伝子型を持つ人は、メラトニンを補助的に摂取する場合、ヘモグロビンA1Cのモニタリングが必要かもしれない[275，276]。
*
また、臨床医学の分野では、長期にわたる大量投与がメラトニンの体内生産に悪影響を及ぼし、長期的に依存する可能性があるということが、より一般的に議論されている。理論的な懸念はあるものの、この依存性が生じるという科学的な証拠はなく、また、もしそうなった場合、どのような条件下で、どのような人が最も影響を受けやすいかもわかっていない。また、メラトニンのサプリメントを使用中に鮮明な夢や悪夢を見たという報告もある[164]。
平均的な人間の成人は1日に0.1mgから0.9mgのメラトニンを生成するため[277]、この範囲は生理的用量として知られている。この範囲を超える量は、薬理学的用量として知られている。メラトニンの治療的価値について多くのことが書かれているが、研究で使用された用量は、超生理的であるか、または量を選択するための明確な根拠を持っていなかった以前の研究に基づいている傾向があった。そのため、科学的研究や臨床医学において、メラトニンの投与量に関するいくつかのドグマが発達していた。
*
Zhdanovaらによる極めて重要な研究[278] では、複数の用量が比較された：生理的用量（0.3mg）、薬理学的用量（3mg）、および低生理的用量（0.1mg）であった。彼らは、メラトニン0.3mgで最も良好な客観的データを見出した。睡眠データは、ポリソムノグラフィーによって得られた。生理的投与量（0.3 mg）は、成人期初期に睡眠効率を回復させ、血漿メラトニン濃度を正常値まで上昇させることができた。
薬理学的投与量（3 mg）も最低量（0.1 mg）と同様に睡眠を改善したが、低体温を誘発し、血漿メラトニンが日中まで上昇したままであった。興味深いことに、対照群（不眠症ではない）もメラトニン濃度が低かったが、メラトニンは睡眠を改善しなかった。
この研究の低用量では、メラトニンレベルを正常範囲に上昇させることはできなかった。よく眠るためには体温を下げる必要があるが、過度に行うと睡眠が妨げられるというのは興味深い点である。メラトニンの体温を下げる作用は、観察することが重要であり、適切な服用量を知る重要な手がかりとなるかもしれない。毛布がもっと欲しい、過剰に動くなどの症状は、間接的にメラトニンのアンバランスを示唆しているのかもしれない。
*
メラトニンの用量は、この以前の研究に基づいて1mgまで特許を取得し[279]、栄養補助食品メーカーがこの用量を販売することを排除し、したがって、より高い用量を使用することになった。以前の歴史的な高用量メラトニンの使用は、サプリメント形式の既知の有効量のメラトニンを自由に操作できないことと関連していたかもしれないと、部分的には推測することができる。
*
20年以上前のLissoniらの癌研究では、20mgを筋肉内投与し、その後10mgを毎日経口投与することで、腫瘍の成長を止め、QOL（生活の質）マーカーを改善する効果があることが示された[178]。その後、進行性肝細胞癌患者14名を対象とした免疫療法との併用試験において、より高用量の経口投与（1日50mg）が行われた[280]。
これらの重要な発表以降の他の研究では、この用量を基準として使用している[181,182,183,184]。がん患者において低用量が同様に有効であるかどうか、あるいは0.3mgの生理的用量を予防に用いることができるかどうかについては、ほとんど研究が行われていない。今後の研究で、これらの疑問が掘り下げられることを期待したい。
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2002年、Lewyらは、生理的投与量（0.5mg）には、薬理学的投与量（20mg）にはない利点があることを発見した[281,282]。彼らは、松果体が網膜から適切な刺激を受けないために、しばしば概日リズムが乱れる盲目のヒトにおいて、メラトニンの投与量の影響を観察した。彼らは、メラトニンが多すぎるとメラトニンの位相応答曲線に悪影響を及ぼす可能性があると結論づけた[281]。
位相反応曲線は、個人の睡眠時間との関係でさまざまな時間に与えられた介入がその概日リズムにどのような影響を与えるか、すなわち、介入によって位相の遅れが生じるか、前進するか、位相の変化が生じないかを記述している。この点は、メラトニンを過剰に摂取しても効果がない可能性があるという概念を支持するものである。
また、「どの程度が多すぎるのか」という疑問も湧いてくる。ホルモンの生産、遺伝、分泌のタイミングは、個人を評価するための複雑な変数であるため、この質問に大衆が答えることは難しいだろう。さらに、使用される形状や製品の生物学的利用能も関係する。
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しかし、製品の種類によって投与量が決まり、低用量でも効果がある場合もある。メラトニンは体内ですぐに分解されるため、各患者に合った適切な量を投与する必要がある。放出制御型製剤は、メラトニンレベルが長期化する可能性とその影響が不明であることから、高齢者では推奨されていない[273]。
メラトニンは急速に代謝されるため、2～3日おきではなく、必要な人に毎日定期的に使用されるかもしれない。言い換えれば、1mgのメラトニンで症状が緩和された人が、3日おきに3mgのメラトニンを服用しても、同じような効果が得られないかもしれない。
3～5mgの用量を含む製品は、お得感があるため選ばれがちであるが、生理的に必要な量より多くのメラトニンを補うことは、用量を間違えれば必ずしも良いとは言えない。このため、時差ぼけ、交代勤務、がんなど、より高用量が治療上処方される特定の状態を除き、生理的用量の0.3mgから始め、必要に応じて増やすことがしばしば推奨されている。
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時差ぼけについては、最近の研究では、最も効果的な用量の詳細については不足している。時差ぼけに対するメラトニンの使用に関する研究のほとんどは、10～20年前またはそれ以降のものである。メラトニンは、すべての人に有効であるとは限らないが、時差ぼけの既往がある人や、5つ以上のタイムゾーンを越えて東へ飛ぶ人には適している可能性がある[74]。
新しいタイムゾーンに到着したら、新しいタイムゾーンの睡眠サイクルに従って、初日の夜は眠りたい時間の30～60分前にメラトニン経口サプリメントを服用し、その後3～4晩続け、徐々に量を減らしていくことが推奨されている。ある研究では、速放性製剤は遅放性製剤よりも効果的であった[283]。
旅行開始の3日前にメラトニン補給を開始するプロトコルを用いた研究もある[284,285]。メラトニンの補充は、短期間の使用を意図している。目的地到着後3-6日間。
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同様に、交代勤務についても、研究結果は一貫していない。被験者数が少ない古い臨床研究では、プラセボと比較して睡眠アウトカムに差がない[286,287] か、わずかな差[288] であることが明らかになった。メタアナリシス[289] では、メラトニンの有益性は本質的にないことが明らかにされた。
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小児におけるメラトニンの使用は、現在、様々な疾患に対して広く受け入れられているが、その研究は投与量に幅があるため、それぞれの小児に対して批判的な分析が必要である。不眠症、ADHD、ASDが研究・検討され、いずれもメラトニンの有効性と安全性が確認されている。
注意すべきは、研究の期間が様々で、2週間という短いものもあれば、最も長続きした研究は6カ月であったことである。ADHDと慢性不眠症の子供におけるメラトニンの長期使用を調査したアンケートベースの研究は1件のみで、その設計上、主観的な症状報告に基づくものであった。
以前の薬理学的用量のメラトニンの臨床試験参加から平均3.7年のフォローアップでは、65%の子供がその試験で処方されたメラトニンをまだ使用していたが、使用を中止できたのは9%だけであった[290]。親も子供もメラトニンの使用をモニターしておらず、最初の研究提案に頼っていたため、投与量に大きなばらつきがあった。ほぼ4年後のコンプライアンスは65%であり、おそらく使用に満足したためと思われる。
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投与パラメータは、子供の医学的問題、重症度、睡眠問題の種類、または関連する神経学的病理などの要因によって異なる場合がある。無差別の長期投与は、不必要な依存を引き起こし、メラトニンの夜間レベルが低下する傾向がある思春期発症にさえも支障をきたす可能性がある[291]。小児、プレティーン、ティーンエイジャーにおける外因性メラトニンの意味を理解するために、より差別化された研究が必要とされる。
現在知られていることと、市場で提供されている簡単に投与できる形式（例：グミ、チュアブル）に基づくと、注意を払うことが賢明であるように思われる。子供たちは大人よりも多くのメラトニンを内生しているため、子供たちにメラトニンのサプリメントを使用することが劇的に増加しているのは不当であることを著者らは強調したい[10]。さらに、この研究は、自閉症やADHDのような特別なニーズを持つ子供ではなく、健康な子供に誤って解釈され適用されているようである。
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最後に、小児と成人の両方における投与量の議論を強調するために、メラトニンが主にCYP1A2という酵素によって肝臓で代謝されることを理解することが重要である[292]。
この酵素の代謝が遅いことは、臨床的な応用が可能である。メラトニンクリアランス試験は合理的であるが、現実的に実施するのは困難である。したがって、数週間後に反応がなくなれば、患者のメラトニンに対する耐性と必要な減量が示唆されるかもしれない。ある報告では、臨床医は、メラトニンに対する最初の反応が治療開始後数週間で消失し、良好な反応が投与量の減少とともに戻ったことを観察した[293]。
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結論として、現在の理解では、メラトニンの最適な投与量はどの程度なのだろうか。現在の文献のレビューに基づいて、メラトニンの投与は、エストロゲン[294]のような他の外因性ホルモンと同様に、最短期間での最低用量であると思われる。
さらに、特にメラトニンについては、生理的動態と概日リズムを考慮する必要があり、理想的には、徐放性を有するメラトニンの生理的用量（0.3～0.5mg）を服用し、希望する睡眠の最低30分前に暗闇に入ることにより、明暗パターンに基づく生理的動態と、4～5時間にわたる即時放出とその後の徐放という典型的な内生軌道の模倣となる（図表9を参照のこと）。この投与量の推奨に関する注意点は、より高用量または他の投与形態（例：筋肉内、静脈内など）を必要とする可能性のある、がんまたは他の健康状態の急性治療におけるメラトニンの使用に関連するものである。
図9 1日を通してのメラトニン生成量。
[10]より改変。
4.4.タイミング
メラトニンを服用するタイミングについては、一般的にいくつかの意見がある。歴史的に、睡眠に関する研究の多くは、寝る30分から60分前にメラトニンの補給を指示している。しかし、いくつかの研究では、4時間前まで摂取して効果があることを明らかにしている。Lewyは、睡眠のための服用には最低12時間の覚醒が必要であることを示唆している[281]。
テレビやコンピューターからの光刺激に対して、暗闇の中にいることと合わせてメラトニンを摂取することが推奨されている[281]。このような場合、寝る前の30分から60分を守ることがより現実的であることが多い。
4.5. Bioavailability
理論的には、他の栄養素と同様に、いくつかの要因がメラトニンサプリメントのバイオアベイラビリティに影響を与える可能性があり、これには、全体的な消化吸収能力の低下、腸内マイクロバイオームの構成、メラトニンを代謝する酵素の遺伝子変異、および/または栄養補助食品の賦形剤プロファイルなどが含まれる。錠剤やカプセルの形態のメラトニンは、一般的にあまり生物学的利用能がなく（1～74%）、複数の変数によって影響を受ける可能性があることはよく知られている[295]。
コペンハーゲン大学の研究者による系統的レビューでは、経口メラトニンからの平均15%のバイオアベイラビリティを挙げており、これは非常に可変的で（範囲：9〜33%）、年齢、病気、カフェイン、喫煙、薬の影響を受けている[296]。
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薬物動態の観点から、Vasey、McBride、およびPenta[297] は、錠剤またはカプセルの形態で投与されたメラトニンが、一次または濃度依存の動力学に従うことを示唆した。
これは、メラトニンの動力学的吸収が、実際には、飽和しないこと、つまり、より多くの投与がより高い血漿濃度を生み出すことを意味する。経口メラトニンは、投与後41分後に血漿濃度のピークに達することが研究されているが、メラトニンの薬物動態は個人差が大きいことが報告されている[297]。
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バイオアベイラビリティが低いことはよく知られているため、消化管を迂回する製剤、より長い半減期、および/またはナノテクノロジーを活用した製剤を開発するための科学的イノベーションが進行中である[261,298,299]。
全体として、メラトニンの生理学的効果を最適化するための革新的な開発と同様に、様々なフォーマットやソースのバイオアベイラビリティをより理解するために、より多くの研究が必要である[200]。
調査すべきもう1つの研究分野は、補給用メラトニンの異なる供給源が、どのように取り込みに変化をもたらすかということである。例えば、天然植物複合体のフィトメラトニンの形態が、化学的に合成されたものよりも容易に吸収されるかどうかということである。現時点では、これらの疑問はまだ解決されていない。
4.6.禁忌と併用について
4.6.1.禁忌事項
経口メラトニンは、高用量であっても、公表された報告に基づいて、ほとんど安全であると認識されている[300];しかしながら、さらなる注意と臨床的監視が必要となる特定の事例が存在しうる。先行研究により、メラトニンの大部分はシトクロム（CYP）1A2を通じて代謝され[292,301]、CYP1A1、CYP1B1およびCYP2C19による代謝活性は低いことが確認されている[292,302]。
したがって、これらの酵素経路に影響を与える薬剤は、メラトニンの代謝に影響を与える。メラトニンを1つ以上の薬剤と併用する場合には注意が必要であり、さもなければ（極度の鎮静のような）有害な副作用が生じる可能性がある[303]。
例えば、最もよく知られた相互作用の1つは、抗うつ薬であるフルボキサミンとメラトニンの相互作用である。この医薬品はCYP1A2の阻害剤として知られており、メラトニンの分解を抑制するため、メラトニンレベルを増強させる可能性がある[304]。同様に、カフェインもCYP1A2を通じて代謝され、メラトニンレベルを上昇させることができる[305]。
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要約すると、包括的なリストではないが、メラトニンは、血液希釈、血糖低下、血圧低下、抗痙攣、鎮静、抗うつ、および／または免疫抑制活性を有する医薬品、栄養素、またはハーブと相互作用するまたは影響を受けることがある[306]。
重要なことは、メラトニンの代謝および活性は、多くの食事、サプリメントおよび医薬品の影響を受ける可能性があり、これら全てが、食事および医学的状況に基づくこの化合物に対する個人の個別的反応に変動があるという事実を付加していることである。
歴史的に、安全性に関するデータが不足しているため、メラトニンの補給は、妊娠中や授乳中の女性には推奨されていない。しかし、メラトニンがこれらの両方の段階において有益である可能性があることを示すいくつかの兆候がある。したがって、これらの女性には、患者の個人的なニーズを理解している医療専門家に相談させることが鍵となる。
同様に、何らかの病気と診断された人も、医療専門家に相談し、医師の監督の下で服用する必要がある[306]。
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相互作用を懸念する理由は数多くあるが、メラトニンの抗酸化作用により、ある種の薬物の毒性を相殺する役割もあるかもしれない[307,308]。したがって、外因性メラトニンの使用に関するより多くの研究と臨床的監視が保証される。メラトニンおよび関連するトピックに関する継続的な情報は、表6に記載されている。
表6 メラトニンに関する情報の臨床資源と参考サイトを選択する（2022年7月27日アクセス）。
| カテゴリー | ウェブサイト |
|---|---|
| 臨床的な投与量の推奨と禁忌事項 | 天然薬物総合データベース。
naturalmedicines.therapeuticresearch.com/アクセス日：2022年7月27日 |
| 研究拠点 | フィトメラトニンを含む研究のメラトニンデータベース。
www.phytomelatonin.comアクセス日：2022年7月27日 メラトニンの研究。 www.melatonin-research.net/index.php/MR2022年7月27日にアクセス National Center of Complementary and Integrative Health:www.nccih.nih.gov/2022年7月27日にアクセス。 |
| プロフェッショナル組織 | 米国自然療法医協会。
naturopathic.org/2022年7月27日にアクセス 米国栄養士会：www.theana.org2022年7月27日にアクセス。Institute for Functional Medicine:www.ifm.org/2022年7月27日にアクセス。 |
4.6.2.組合せ
上記のように、メラトニンの補給とメラトニンの薬物動態に影響を与える活性物質との併用は、副作用を引き起こす可能性がある。逆に、栄養素はメラトニンと一緒に摂ることでより効果的になる場合もあるし、その逆もある。
ここでは、メラトニンと(1)ビタミンC、(2)ビタミンB12、さらには(3)ミオイノシトール、葉酸、ビタミンD3との組み合わせについて詳しく説明する。現在のところ、組み合わせについて治療上の提案をするための重要なデータが不足している。
ビタミンC
メラトニンには抗酸化能があるため、その作用は他の種類の抗酸化剤と補完的に作用する可能性がある。細胞アッセイにおいて、ビタミンCとフィトメラトニンは、どちらかを単独で用いた場合と比較して、フリーラジカル消去活性の著しい増加を示すことが示されている[34]が、これらの結果をヒトに外挿できるようにするには、臨床試験で検証する必要がある。
ビタミンB12
20年以上前に発表されたいくつかのヒトの臨床研究は、ビタミンB12の補給が朝の光の位相前進効果を増加させ、夜間のメラトニンレベルを低下させることを示唆し[309,310]、特にメチルコバラミンの場合、睡眠の必要性を減少させて睡眠の質を向上させることさえある[311]; しかしこの効果の広い意味はまだほとんど調査されていない。
ミオイノシトール、葉酸ビタミンD
有望な臨床データは、メラトニンが卵子の質を向上させるのに役立つ可能性があることを示している。ある研究では、ミオイノシトールと葉酸のサプリメントプロトコルにメラトニンを追加することで、体外受精を受ける女性の卵子の生存率を高めることができることがわかった[312]。
ミオイノシトールと葉酸にメラトニンを追加して併用すると、ミオイノシトールと葉酸のみ、または葉酸のみを使用した場合と比較して、PCOSを持つ女性の卵子の質が向上した[313]。
最後に、ビタミンD3とのレジメンに追加した場合、メラトニンとミオイノシトールは、卵子質、受精、および卵細胞質内精子注入を受けた女性の妊娠転帰に有益であった[314]。
グルタチオン
グルタチオンは体内の主要な抗酸化システムの1つであり、酸化還元状態や栄養供給の変化に影響を受けやすい[315]。様々な研究により、メラトニンとグルタチオンには個体間の関連があること[165]、グルタチオンとビタミンDには個体間の関連があることが確認されている[316]。
したがって、まだ広範に研究されているわけではないが、グルタチオン、ビタミンD、メラトニンの集合的な抗酸化活性の間に相互関係がある可能性がある。ParsanathanとJain[316]は、高脂肪食マウスにおけるグルタチオン欠乏の影響と、ビタミンD代謝に関与する遺伝子におけるエピジェネティックな変化が観察されたことを実証している。
2型糖尿病患者は、抗酸化物質の減少や炎症マーカーの増加に対して特に脆弱である可能性がある。2型糖尿病患者を対象とした最近のある臨床試験では、ビタミンDの適度な補給が、酸化ストレスと炎症を減少させながら、ビタミンDとグルタチオンレベルの両方を上昇させることがわかった[317]。グルタチオンレベルがメラトニンとビタミンDの両方にどのように関与しているかを理解するために、さらなる研究が必要である。
4.7.ライフスタイルの側面
ブルーライト・ブロック・グラス
メラトニンの概日放出は、光、特に青色光によって強く抑制される。目を閉じて寝ているときに5～10ルクスの光でも概日リズム系に影響を与える[318]。
青色光遮断メガネは、光のメラトニン抑制作用から保護することができる[319]。0100時の60分の光パルス中に青色光遮断メガネを着用すると、ベースラインと比較してメラトニンレベルがわずかに増加し、対照条件ではメラトニンレベルが46%有意に減少した[320]。
寝る前に2時間ブルーブロッカーを7晩装着すると、不眠症の人は、主観的・客観的な総睡眠時間、睡眠の質、熟睡感が有意に改善した[321]。
睡眠覚醒相が遅延している人に対して、2100時から就寝前まで青色光遮断眼鏡を2週間装着すると、薄明かりでのメラトニン発現が78分早くなり、睡眠発現は132分有意に早くなった[322]。睡眠障害や概日リズム障害のない健康な成人において、青色光遮断眼鏡を1800時から就寝時まで1週間使用したところ、客観的な測定値は改善されなかったが、入眠が早くなったという主観的な報告がなされた。
4.8.メラトニンの包括的な臨床的アプローチ
アロパシー医学、機能性医学、ホリスティック医学、統合医学、自然療法、栄養学などの臨床志向で患者の評価や治療を行う人にとって、内分泌、特にメラトニン関連の不均衡や機能不全に対処するには多くのアプローチがある。
メラトニンの受容性や産生に変化をもたらす遺伝的要素や、炎症の増加、毒物への暴露、ストレスの多い出来事など、メラトニンの必要量に変化をもたらす急性または慢性の誘因など、体質を調べることは価値があると思われる。
身体システムに関しては、すべてが機械的に影響を受け、最終的に対応する臨床症状を引き起こす可能性がある。最後に、おそらく最も重要なことは、睡眠習慣やパターン、酸化ストレスや炎症に対する身体活動の影響、食事やサプリメントによるメラトニンの役割、ストレスが精神神経内分泌系に及ぼす影響、瞑想や呼吸法、創造芸術などの様式による反応の修正などのライフスタイル要因の評価、そして人間関係についての考察と健康と福祉のための健全なコミュニティーの育成である。
これらの要素の要約は表7に示されている。
表7 メラトニンを評価するための一般的な臨床的枠組み
| クリニカルアスペクト | 配慮事項 |
|---|---|
| 憲法 | |
| 遺伝子
アーリーライフ・エピジェネティクス |
受容体活性に関連する遺伝子変異、母乳を介したメラトニンの早期生育暴露 |
| 条件付の影響 | |
| 急性期・慢性期
慢性的なトリガー |
ストレスの多いイベント、質の悪い睡眠の繰り返し、時差のある旅行、時差ボケ、怪我や病気による炎症性サイトカイン、有害物質への暴露による酸化ストレス、シフト勤務、食欲不振、細菌異常、人工的、夜間のブルーライト、夜間の暗闇が不十分、朝の光が不十分、加工度の高い、炎症を起こしやすい食事 |
| ボディシステム | |
| 骨の健康 | メラトニンは、骨芽細胞と破骨細胞のバランスを整え、骨密度や全体の構造を改善することが期待されている。 |
| 脳内ムード | メラトニンは認知や気分に影響を与えることができる。うつ病では脳内にキヌレニンが多く存在する。 |
| 循環器輸送 | メラトニンは体の複数の部位で生成され、組織へ循環し、血液脳関門を通過することができる。 |
| デトックス | 予備調査では、メラトニンがリンパ液を通じて脳内の毒素（アミロイドなど）の排泄に役立つ可能性が示唆されている。 |
| 内分泌系 | メラトニンは、松果体（および消化管）で他のホルモンと情報交換しながら産生されるホルモンである。
その前駆体であるセロトニンと生化学的な相互関係があり、他のホルモン（コルチゾール、インスリンなど）や神経伝達物質（セロトニンなど）と連携して、概日リズムや睡眠サイクルに重要な役割を担っている。思春期には夜間量が少ない小児で高い量が認められる。 |
| 消化器系 | メラトニンは、腸管粘膜に松果体を超えるレベルで存在する。腸クロム親和細胞によって産生され、食後の反応を変化させる。さらに、初期の研究では、腸内細菌叢に影響を与える可能性が示唆されている。 |
| イミュニティ | 過去のデータから、メラトニンは強力な抗酸化剤および抗炎症剤として最もよく知られている。化学予防および腫瘍抑制活性があることが研究で示唆されている。 |
| メタボリズム | メラトニンは、ミトコンドリア膜を通過する能力があるため、ミトコンドリアを酸化ストレスから守ることができる。 |
| ライフスタイルの要因 | |
| スリープリラクゼーション | 昼夜のリズムを整えることで、メラトニンの量を健康な状態に保つことができる。睡眠衛生を確保すること、特に暗く涼しい部屋で睡眠をとることが大切である。就寝前にブルーライトをカットする眼鏡をかけると、リズムが整い、眠りが深くなり、夜間のメラトニンの減少が抑えられると言われている。 |
| 身体活動 | 運動はセロトニンとメラトニンを増加させ、結果としてキヌレニン経路のシャントが少なくなることが期待される。 |
| 栄養 | メラトニンは、動物と植物の両方の食事源に含まれている。トリプトファンを含む食品は、トリプトファンからメラトニンへの変換により、メラトニンレベルを調節する可能性がある。また、時差ぼけのような急性期や、シフト勤務の人には低用量でより慢性的に食事による補給を実施することも可能である。 |
| ストレスレギュレーション・レジリエンス | コルチゾールはメラトニンと逆相関している。キヌレニン経路のアップレギュレーションは、ストレスフルな出来事で見られることがある。瞑想、心を落ち着かせる活動、ボディーワーク、創造的な芸術の使用は、ストレス反応の改善、ひいてはレジリエンスの育成に役立つと考えられる。 |
ラボラトリーテスト
臨床的な観点から、全身性メラトニンのレベルを評価することは困難である。夕方に唾液メラトニンを採取し、「薄明メラトニン開始時刻（DLMO）」と呼ばれるメラトニン開始時刻を決定する。
尿中メラトニン代謝物6-スルファトキシメラトニンを朝の尿で測定し、夜間に蓄積されたメラトニンを評価することができる。また、血液を採取してメラトニンの濃度をリアルタイムに測定することも可能で、より感度が高いため、メラトニンが不足している場合に好んで用いられる。
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ルーチン検査室はこの種の検査を提供しない傾向があり、これらの評価を提供する専門検査室のうち、考慮すべき交絡因子がいくつかある。
(1)光照射
結果は変動し、光条件によって影響を受ける可能性がある。メラトニンは光によって強く抑制されるため、この検査は通常の家庭照明ではあまり有用なデータをもたらさない。電気照明の下で予想される抑制されたレベルを反映するだけである。
検査では、寝る前の4～7時間は30ルクスの明るさにし、可能であれば赤色光を浴びることが推奨される。薄暗いところにいることの重要性は、患者の指示で伝えられることは少なく、また医療従事者にも広く知られていない。
(2)タイミング
患者のメラトニン発現時間を知るためには、薄暗い場所で4〜7時間、30〜60分おきにサンプルを採取する必要がある。
(3)食事
食事（外因性）と腸・松果体（内因性）のメラトニン源がどのように相互作用し、メラトニン入力間の潜在的なクロストークによって測定がどのように影響されるかについてのデータはまだ十分ではない。不正確さのリスクを減らすために、患者は少なくともメラトニンの摂取を控える必要がある。
しかし、これは必ずしも現実的ではなく、多くの食品にメラトニンが含まれている。さらに、食事のタイミングと睡眠時間がメラトニンレベルに影響を与える可能性があり、断続的な断食もあり得る。日中の食物摂取（食物の種類、多量栄養素の分布、タイミング）が、夜間の松果体のメラトニン分泌にどのような影響を及ぼすかは、まだ不明である。
(4)その他の要因
季節、身体活動、年齢、性別、活動的な松果体の容積に関連する遺伝的要因、そしておそらくサンプル採取時の姿勢のすべてがメラトニン値に影響を与える可能性がある[323]。
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要約すると、実験室評価には考慮すべき変数が多く、不正確な結果を招く可能性があるということである。さらに、人々は夕方の弱い光の中にいるようなライフスタイルを採用することはないだろうから、開業医が患者の松果体が薄暗い条件の中でメラトニンを作ることができるかどうかを確認したいのでなければ、このような検査の有用性は限られていると思われる。
5.結論
メラトニンは、多面的な活性を持ち、明暗周期に反応するビタミンDとは異なり、興味深い化合物である。科学的な観点からは、メラトニンは強力な抗酸化物質として作用し、血液脳関門を通過し、炎症を抑制し、腸内細菌叢と相互作用することができる。臨床的な観点からは、ビタミンDが「光欠乏症」であるかどうかを推測するのと同じように、メラトニンの不均衡は「暗闇欠乏症」を示すかもしれない。
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メラトニンは、これまで睡眠導入剤として誤解されてきた面がある。メラトニンは、その作用機序から全身に影響を及ぼすことが示されており、最終的には複数の慢性疾患の病因に大きな影響を及ぼす可能性がある。食事からの摂取によるメラトニンの効果、遺伝子変異や受容体による影響、代謝、代謝産物、実験室での評価などについて、より深く理解するための臨床研究が必要である。
サプリメントに関しては、フィトメラトニンは、メラトニンの合成フォーマットと比較して、より高い効果を持ち、より持続可能で低毒性の選択肢を提示することができるかもしれない。最後に、健康的なメラトニンレベルを確立するためには、適切な光と闇への露出、夜間のブルーライトの低減などの生活習慣も有効である。これらの要素に基づき、臨床医は患者に最適なメラトニンを摂取するための栄養とライフスタイルを提案することができる（図10参照）。
図10 メラトニンを最適化するための包括的な栄養とライフスタイルのアプローチ
健康的なメラトニンレベルを確保するためには、光照射を含むライフスタイルの改善、特定の食事パターンと食品の選択、そして必要な場合は目標とするサプリメント供給源など、いくつかの側面がある。グラフィックは、Canva.com、2022年7月27日にアクセスしたものを使用して作成した。
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今後は、食事や薬、栄養補助食品、ライフスタイルなどを考慮し、メラトニンが個人の生理的ニーズにどのように対応するかを明らかにすることが、臨床的な観点からますます重要になると思われる。
