書籍：人間行動進化分析の進歩

コンテンツ

序文
目次
19. アルツハイマー型認知症：進化生物学のレンズを通した見解は、アミロイドによる脳の老化が宿主の防御と釣り合っていることを示唆している

Evolutionary Thinking in Medicine

人間行動進化分析の進歩

シリーズ編集者

レベッカ・シアー英国ロンドン大学衛生熱帯医学大学院人口学研究科

編集者アレクサンドラ・アルヴェルニュ、クリスピン・ジェンキンソン、シャーロット・フォーリー

医学における進化論的思考

研究から政策、実践へ

第1版 2016年

序文

医学における進化？聞いたことがない！この言葉は、要するに、本書の企画書の査読を快く引き受けてくれたある医学博士の反応を要約したものである。医師は自分たちの分野への新しいアプローチに反対である、という一般的な考えを実証するどころか、医療従事者は医療行為と進化論の関連性についてほとんど知らないことを示している。ダーウィンの祖父で医学者であったエラスムス・ダーウィンは、200年以上前にこの概念の突破口を示唆していたのである。さらに、医療者は抗生物質耐性、ウイルスの急激な変化、腫瘍細胞の進化などに対処しなければならない。しかし、進化はほとんどの大学で医学のカリキュラムに含まれておらず、しかもほとんどの医学生や医師は「聞いたことがない」という。しかし、一見したところ、これは驚くべきことではない。

最近まで、進化医学の出版物のほとんどは、医療従事者をターゲットにしていなかったか、医学雑誌ではなく進化学雑誌に掲載されていた。さらに、このテーマに関する書籍のほとんどは、医学の下位分野（心臓病学、腫瘍学、産科学）ではなく、医師にはなじみの薄い進化生物学の下位分野（生活史理論、宿主と寄生虫の共進化など）を反映した構成になっている。医学は高度に専門化されており、すでに相当量の知識が必要である。医学の実践者が、医学の二の次である進化医学の文献に効率よく飛び込むために必要な進化生物学の基礎を独学で学ぶことは期待できない。しかし、これがすべてではない。「耳にしたことがある」医学者たちにとって、進化論の枠組みが医療の実践に関連することはまだ証明されていない。診察室では、進化論的思考は話のタネにはなっても、骨折した腕は治せない、と主張する人もいる。彼らは間違っているのだろうか？おそらく答えはイエスでもノーでもなく、専門分野や、進化論研究者の注目度、求められる実用的な意味合い（患者とのコミュニケーション、病気の特徴の再考、がん治療における新たな道筋の発見など）によるだろう。それでもなお、進化論的思考が実践や政策に与える影響という問いは、明確に問われるべきものである。

全23章からなる本書は、上記の問題に取り組むためにいくつかのユニークな特徴を用いており、そうすることで医師が進化論的に考えることができるようになる。欠落している小分野は、編集部の不手際ではなく、むしろ特定の医学専門分野での進化学的研究の不足を表現したものである。毒性学、泌尿器学、消化器病学、皮膚病学など）、あるいは（心臓病学など）寄稿者を見つけるのが極めて困難な分野もある。(2) 寄稿者の少なくとも半分はM.D.（医学博士）である。残りの半分は人類学者、心理学者、集団健康科学者で構成されている。このことは、進化論的アプローチが医学的問題に対処するために使用される方法における異なる「文化」をもたらし、健康と医学に役立つ進化論的「道具箱」の適用可能性の豊かさを示していると考える。(3) 各章には、一般向けの要約と用語集が含まれている。本書の内容は、進化生物学、医学を問わず、一般の読者にも理解しやすいよう、特別な努力が払われている。(4) 各章には「政策と実践への示唆」のセクションがある。著者たちは、そのような含意が本当にすでに現れているのか、あるいは現段階ではまだ推測の域を出ていないのかを指摘し、どんなに困難であっても、その問いに対する答えを提供するよう強く指示された。その結果、現代の生物医学に多大な影響を与えるような内容や、実験されるのを待っているような素晴らしいアイデアを含むセクションが集まった。実際、本書の目的は、特定の医学的トピックに対する進化論的アプローチの決定的な答えや説明を提供することではなく、むしろ知識の現状に挑戦し、健康と医学について考えるための新しいレンズを読者に提供することである。

本書は、まず医療従事者と医学生を対象としているが、その目的は、患者、学生、研究者、一般市民を問わず、「医学における進化論的思考」について知りたい人、それが何を意味し、生物医学の主流に何を提供するのかを知りたい人に役立つだろう。

アレクサンドラ・アルヴェルニュ

シャルロット・フォーリ

2015年7月

- 1 医学における進化思考の応用：序論
第1部産科学
- 2 ヒトの妊娠における「胎児と母体の相克」と有害な転帰
- 3 閉塞性分娩：古典的産科のジレンマとその先
- 4 ボトルフィーディング：産後うつ、出産間隔、自閉症への影響
第2部小児科
- 5 乳幼児突然死症候群
- 6 健康および疾病の発達的起源：適応の再考
- 7 微積分は生存に関係するか？現代教育の進化的新奇性を管理する
第3部栄養
- 8 暴飲暴食、抑制解除と肥満
- 9 食餌性オメガ6/オメガ3脂肪酸比の進化的側面：医学的意義
第4部心臓病学
- 10 心臓病学における進化のパラダイム：慢性心不全の場合
- 11 心血管系の生理学と病態生理学における進化の痕跡
第5部腫瘍学
- 12 癌治療における薬剤耐性の進化を回避するダーウィン的戦略
- 13 化学療法が効かない理由：癌ゲノムの進化と癌遺伝子中毒の幻想
- 14 進化、感染、そして癌
第6部免疫学
- 15 微生物、寄生虫と免疫疾患
- 16 進化原理と宿主防御
- 17蠕虫の免疫調節と多発性硬化症治療
第7部老年医学
- 18 老化と加齢関連疾患における炎症とその役割
- 19 アルツハイマー型認知症：進化生物学のレンズを通しての見解は、アミロイドによる脳の老化が宿主防御と釣り合っていることを示唆している
第8部心理学と精神医学
- 20 自閉スペクトラム症と精神病性感情スペクトラム症の進化的病因
- 21 なぜヒトはアルツハイマー病に罹りやすいのか？
- 22 うつ病に対する進化論的アプローチ：展望と限界
- 23 プラセボの浮き沈み
索引
編集者と寄稿者

19. アルツハイマー型認知症：進化生物学のレンズを通した見解は、アミロイドによる脳の老化が宿主の防御と釣り合っていることを示唆している

ケイレブ・E・フィンチ1、ジョージ・M・マーティン2

(1)南カリフォルニア大学ロサンゼルス校デイビス老年学部神経生物学科

(2)米国ワシントン州シアトル、ワシントン大学病理学科

まとめ

アルツハイマー病（AD）の主要な危険因子は、他の多くの慢性疾患と同様、加齢である。ここで我々は、アルツハイマー病の病理学的特徴として重要なものが他の霊長類にも見られるかどうか、またそれらが寿命の顕著な変化とどのように関連しているかを明らかにする。アミロイド・ベータと呼ばれる「粘着性」タンパク質と、タウと呼ばれる神経に沿った荷物の輸送に重要なタンパク質の2つの変化に焦点を当て、そのような証拠が実際に存在すること、そしてそれらの出現時期が、老化の基本的なプロセス、あるいはまだ知られていないプロセスに対応しているという考え方を裏付けていることを発見した。しかし、これらの変化は、われわれの種に見られ、ADを定義する高度な病理には至らない。それはなぜだろうか？第一に、環境要因が老化障害に重要な影響を及ぼす： 捕獲され、檻に入れられたサルや類人猿の脳には、かなりの量のアミロイドβが見られる。第二に、なぜ一部の老人だけがADを発症するのかについては、遺伝的差異が大きな意味を持つ。一般的な散発性遅発型ADでは、神経細胞に脂質を供給するアポリポ蛋白質E（apoE）の遺伝的変異が最も重要な危険因子である。この遺伝子にはE2、E3、E4と呼ばれる3種類の「味」（対立遺伝子）がある。この病気を引き起こすのに必要十分条件ではないが、E4対立遺伝子を持つ人は、加齢とともにADを発症する可能性がはるかに高くなる。驚くべきことに、我々の霊長類のいとこや古代の人類の前身は、この「悪い」E4対立遺伝子に近い対立遺伝子を持っているようだ。なぜこのような対立遺伝子が自然淘汰されなかったのだろうか？我々は、APOE4が進化し、マラリアなどの感染症の危険にさらされているヒトの特定の集団に存続している理由は、特定の感染因子に脂質を送達する効率が低いためではないかと考えている。感染症とADの関係を明らかにするには、さらに多くの研究が必要である。いずれにせよ、ADの感染病因を考えることは重要である。

19.1 はじめに加齢に伴う神経変性疾患における種差

老化は生涯続くプロセスであり、それぞれの組織で異なる経過をたどる。卵巣と脳はどちらもかけがえのない細胞集団を持っている：卵巣の卵母細胞は出生前に完全に形成され、指数関数的な速度で不可逆的に失われ、中年期には閉経を迎える。[1]。これとは対照的に、脳神経細胞は成人ではほとんど入れ替わらず、中年期になってもほぼ安定している。ADの後期臨床段階に見られるような極端な神経変性を発症するのは哺乳類の中ではヒトだけかもしれないが、[1]、多くの霊長類もまた、さまざまな程度のAD様変化を発症している。ここでは、アミロイドβペプチド（Aβ）を含む老人斑と、リン酸化が進んだタウを伴う神経原線維変化（NFT）に焦点を当てるが、これらは特定の脳構造において一定のレベルに達するとADと診断される。

霊長類では、Aβ沈着とNFTのあるレベルは、より遅い年齢でも生じる（図19.1）。このような老化の結果における類似性は、軽度のAD様過程は進化的に古く、6,000万年前以前に初期の哺乳類で生じた可能性を示唆している。軽度AD様変化の成体年齢は数倍の幅があり、それぞれの種の寿命に近似している。霊長類は、原猿類から類人猿に至るまで、寿命の4倍の範囲で脳の老化に極端な変化を示している。チンパンジーをはじめとする類人猿は、高齢になっても脳のAβ凝集体の蓄積は緩やかで、ADの老人斑とは認められない[3, 4]。さらに、類人猿ではNFTはまれである。ヒヒはより広範な神経原線維変化を示すが、[6]、老化したマカクザルはシナプスの減少が緩やかで、[7]、神経細胞の減少を示す証拠はほとんどない。[8]。しかし、決定的な証拠を得るには、オプティカルフラクショネーター技術による神経細胞とシナプスの高密度分析が必要である。注目すべきは、ヒトの神経細胞喪失は、高齢になっても顕著な認知障害のない個体では緩やかであるが、AD個体では、神経細胞喪失は前臨床段階で早期に深刻になることである。今回の証拠は、ADはヒトに特有であるというRapoportの仮説 [9]を支持するものである。我々は、Aβペプチドが霊長類において進化的変化を遂げたという一つの可能性を除外することができる。驚くべきことに、Aβの配列はゼブラフィッシュからヒトまで、ほとんどの脊椎動物で同一である。しかし、βアミロイド前駆体タンパク質（APP）遺伝子には、Aβ産生に関連する種差がある[10, 11]。

図19 1霊長類の脳の老化を系統別に整理したもの

Aβ、脳実質における線維状Aβ凝集体の沈着、M、閉経、P、思春期、NCy、神経細胞骨格の乱れ、t+と表示された種でのみタウのリン酸化亢進として同定される。マウスキツネザル、Microcebus marinus、t+ [95-98]、リスザル、Saimiri sciureus [99-102]。コモンマーモセット、Callithrix jacchus [103-107]. アカゲザル、Maccaca mulata、t+ [108]. チンパンジー、Pan troglodytes [3, 5, 109].

他の種におけるAD様変化の可能性に関する結論は、2つの注意点によって抑制されなければならない。第一に、すべての研究は、自然の生息地とは大きく異なる飼育環境と食餌の条件下で飼育された動物から得られたものである。[12: 1]。例えば、ほとんどの飼育下の類人猿やサルは肥満であり（第21章も参照）、狭いケージスペースはサルの脳アミロイドを数倍に増加させた[13]。高齢のチンパンジーが採食や複雑な社会行動において能力を維持していることを示唆する野外観察もあるが[14, 15]、一般化するには数が少なすぎる。自然の生息地から、脳を調べるために殺されたチンパンジーはいない（絶滅危惧種がいるこの時代には考えられないことだ）。第二に、捕獲された個体が高年齢に達することは、捕食者、怪我、感染症による死亡率が高い自然界では極めて少数派である。

とはいえ、霊長類や他の哺乳類における脳の老化は、種の寿命の違いに比例して大きく変化し、常に多数派の年齢層である若年成体によってほとんどの繁殖が達成された寿命の後半に現れるという証拠がある。したがって、飼育下で観察されるような脳の老化は、自然淘汰の影響を受けにくい遅い年齢で生じる。霊長類の脳の老化における幅広い種の違いは、寿命の違いと同様に、自然淘汰によって形成された種間の遺伝的な違いを表しているに違いない。図19.1に示したような他の多くの系統的比較は、卵巣や他の組織における老化の可塑性を強調している[16, 17]。

19.2 研究結果　AD様認知症の起源に関する進化的仮説

19.2.1 拮抗的プレイオトロピー

ADの主要な遺伝的危険因子であるAPOE4が、その有害な関連性にもかかわらず世界的に存続している理由を説明するために、進化的仮説を考えてみた。この「悪い遺伝子」は、人生の初期には利益をもたらすが、人生の後期には病気のリスクももたらすという可能性を、老化の拮抗的多面性仮説で説明する。

寿命の進化に関する拮抗的プレイオトロピー仮説は、50年前にジョージ・ウィリアムズによって提唱された。遺伝子変異の多系統効果としての遺伝的多面性の古典的な概念を拡張して、ウィリアムズは、早期生存に利益をもたらすように選択された対立遺伝子の中には、生殖のほとんどが若年成人で達成されるため、選択されなかった有害な結果を後にもたらすものがあるかもしれないという仮説を立てた。[18, 19]。ウィリアムズは論じていないが、野生のチンパンジーや現代医療へのアクセスが限られているヒトの採集生活で観察されるように、自然集団における死亡率の主な原因は感染症であることを強調しておく [20]。寿命の倍増を可能にした20世紀の感染症の大幅な減少により、ヒトは感染症に対する抵抗力の選択圧が大幅に減少している。さらに、乳幼児の生存率が大幅に向上し、家族の人数が減少したため、繁殖能力も自然淘汰されつつある。APOE対立遺伝子は、宿主抵抗性と繁殖の両面で潜在的な役割を担っていると考えることができる。

3つのAPOE対立遺伝子は、ADと長寿の両方に関与する最大の「公的」対立遺伝子系であるかもしれない：集団にもよるが、APOE4が1コピーあるとADのリスクは約2倍高くなり、[21, 22]、寿命は約5年短くなる。[23]。女性のAPOE4キャリアは、男性よりもADに対する脆弱性が2倍から4倍高い。[24, 25]。しかし、マイナーアレルのAPOE2はAD予防効果があり、[26, 27]、非常に長寿である。[23]。

現在、10以上の遺伝子が遅発性ADと関連している。[28]。その中でもAPOE対立遺伝子は、その進化の歴史とトレードオフの観点から最もよく理解されており、拮抗的多面性の証拠を示している。もう一つの例はAβペプチドであろう。Aβペプチドは前述のように、魚類から類人猿、そしてヒトに至るまで、ほとんどの脊椎動物に存在する。一般的なヒトの病原性感染症に対する抗菌活性から、宿主防御における適応的役割が示唆されている。[29]。

19.2.2 宿主防御における選択的優位性

APOE対立遺伝子の進化の歴史は、APOE4がヒトの祖先対立遺伝子であることを示している。ここでは、ADの遅発性散発型の主要な遺伝的危険因子であるAPOE4対立遺伝子は、宿主防御において選択的優位性を持つため、進化の歴史を通じて選択されたことを論じる。APOEタンパク質は肝臓から分泌される。APOEはLDLレセプターと結合することにより、コレステロールとトリグリセリドの血中輸送とクリアランスに主要な役割を果たしている。APOE3がリン脂質の多いHDLに優先的に結合するのに対し、APOE4はトリグリセリドの多いVLDLに結合する。[30]。APOE4は脳においても重要であり、神経細胞に脂質を供給するためにアストロサイトから分泌される。当初、トリパノソーマ・ブルセイに対する抵抗性の役割が有力な例として示唆されたが、[31]、より重要な選択的優位性は、複製に宿主の脂質を必要とするマラリア原虫に対するE4保菌者の抵抗性に関与している可能性がある。この仮説を裏付ける証拠がいくつかある。

まず、APOEの進化の歴史を考えてみよう。私たちに最も近い類人猿であるチンパンジーは、ヒトのAPOE4と同じ112番と158番のアルギニン（R）残基を持つ（表19.1）。しかし、ヒトとは異なり、チンパンジーや他の霊長類にはAPOEのアイソフォームは見られない。マイクロサテライト年代測定によって、112-システインを持つヒトのAPOE3対立遺伝子は約22万5千年前（18万～58万年前の範囲）に出現した。[32]。この範囲は、解剖学的に現代のH.サピエンスが出現した時期であり、アフリカからの移民よりも前の時期である。[20]。さらに、2人のデニソワ人の化石DNA配列は、APOE4が我々の属にさらに早く存在していたことを示しており、上記の限界と一致している[33]。APOE2は、APOE3の後に発生したようである[32]。現代の集団では、APOE3が優勢であり（60-90%）、APO4の有病率は第2位（5-40%）、APOE2は一般的に第3位（1-10%）である[34]。

表19.1現代のヒト、デニソワ人、チンパンジー対立遺伝子のアポリポ蛋白質E残基

第二に、チンパンジーや他の類人猿はヒトとR112とR158を共有しているが、61残基が異なっており、ヒトではR（R61R）であるが、類人猿ではスレオニン（R61T）である（表19.1）。Mahleyの研究グループは、これらの残基においても類人猿に似ているトランスジェニックマウスを用いて、脂質結合におけるR61の重要な役割を示した： R61Tの標的APOE置換によって、マウスAPOEタンパク質はヒトAPOE4様の脂質結合を獲得したのである[35]。これらの考えをさらに検証するために、フィンチ研究所はチンパンジーAPOE遺伝子を標的置換したマウスを作った。予備データによると、チンパンジーのAPOEは、神経突起の伸長をサポートする点で、APOE3よりもヒトのAPOE4に似ている。これらの実験は、ヒトAPOE3はAPOE4よりも効率的な脂質輸送によって向神経性性が高いというMahleyグループの所見を裏付けるものであった[37, 38]。さらに、ヒトとチンパンジーのAPOEには他にも違いがあることを考慮しなければならない。ヒトAPOEで正の選択の証拠を示す8残基のうち、半分は脂質結合C末端にある。APOE4はヒトの祖先アイソフォームである可能性が高いが、脂質結合におけるこれらの他のアミノ酸の違いがもたらす未知の影響も、宿主防御における親油性のステップに影響を与えている可能性がある。

第三に、APOE対立遺伝子には地域的な勾配がある。例えばヨーロッパでは、APOE4は4倍の縦断的勾配を示し、北緯30度以下では5～10%[40]、高緯度では20～30%[34]である。APOE4の縦断的勾配は、中国[41]とインド[42]でみられる。例えば、コンゴ西部のアカ・ピグミーではAPOE4が41%であるのに対し、ザイール人では33%である[43]。

第四に、APOE4対立遺伝子は特定の感染因子に対する抵抗性と関連している。マラリア原虫は、血液中や肝臓で増殖する段階で、コレステロールを栄養源としているためである。マラリア原虫に高度に感染したガボンの集団は、APOE4と鎌状赤血球ヘモグロビン（HbAS、マラリア抵抗性対HbAA）とのエピスタティック遺伝子相互作用の証拠を示した： APOE4でもあるHbAS保菌者は、HbAA保菌者よりも感染指数が40%低かったが、APOE3保菌者は変わらなかった[45, 46]。In vitroでは、E3対立遺伝子のホモ接合体ではなくAPOE4保因者の血漿は、寄生虫P. falciparumの増殖を阻害した[47]。抗寄生虫活性を持つサイトカインであるIL-13の血中濃度も、APOE4保因者の方が高いという証拠もある[48]。さらに、APOE4保因者は細菌性エンドトキシンに対するTNF-αの誘導が大きく、自然免疫の活性化が大きいことが示唆されている[49]。もう一つの例は、C型慢性肝炎におけるAPOE4保因者の進行性線維症に対する抵抗性であろう[50, 51]。反対に、後述するように、APOE4はHIV [52, 53]や単純ヘルペスウイルス [53]に対する感受性を高める可能性がある。

APOE対立遺伝子は、宿主防御における潜在的な役割のほかに、脳の発達にも影響を及ぼす可能性がある。健常児を対象としたMRIによる観察研究では、APOE3キャリアと比較してAPOE4キャリアでは、内嗅皮質が一貫して薄いことが示された[54]。新生児期のAPOE4保因者では、側頭皮質の薄さも認められた。ADの初期にはこの脳領域で神経変性が起こるため、大脳皮質が薄いということは、APOE4保因者では神経細胞の予備能が少ないことを意味する。ヒトAPOE対立遺伝子をトランスジェニックしたマウスでは、E4マウスはE3マウスに比べてシナプス欠損がある。[56]。悔しいことに、ヒトの脳の発達段階におけるAPOE対立遺伝子の細胞レベルの詳細がわかっていない。ブラジルのスラム街でよく下痢をする子供たちについては、APOE4保因者における感染症に対する抵抗性と脳の発達とのトレードオフが示唆されている： APOE4保因者は、APOE3保因者よりも微量栄養素の補給に対する認知反応が優れていたのである。[57, 58]。したがって、特権的な健康集団とは異なる感染条件下では、APOE4タンパク質は脳の発達に有利である可能性がある。この関連性は、下痢の一般的な原因であるクリプトスポリジウム感染に対する栄養不良マウスの抵抗性にも示されており、E4マウスは最もよく成長した。[59]。

最後に、APOE4キャリアでは排卵周期の黄体期に血中プロゲステロン濃度が高くなるというごく最近の報告に注目したい[60]。ポーランドのこの研究の女性は健康で、感染症の負担を抱えていなかった。これらの著者らは、黄体期にプロゲステロンが上昇するためにAPOE4保因者では出産可能性が増加する可能性があり、これは拮抗的多面性における有益な要素であると提唱している。

19.2.3 ベット・ヘッジングの一形態としての多様な遺伝子発現によるトレードオフ

進化生物学者は「ベット・ヘッジング」という用語をいくつかの異なる方法で用いている。[61]。単純に考えれば、「すべての卵を一つのカゴに盛るな」という古い格言である！ここでの用語の使用は、「単一の遺伝子型によって表現される表現型の確率的多様化」[61]という概念に最も適している。この用語には、同じ細胞型の集団間での遺伝子発現の確率的変動（転写、翻訳、翻訳後など）も含まれる。例えば、全ての個体が遺伝的に同一である線虫C. elegansでは、熱ショック遺伝子hsp-16.2の発現における個体間変動が、4倍以上の生存率を予測した。[62]。

Martin [63]は、このような現象を「エピジェネティック・ギャンブル（epigenetic gambling）」という言葉で表現したが、これはこのような遺伝子発現のばらつきが転写に由来することを支持する強い概念的バイアスを意味している。さらに、このような賭けは、予測不可能な環境的挑戦に直面しても生き残る表現型を保証するため、適応的な形質として進化した可能性があるが、「エピジェネティック・ドリフト」 [64, 65]という現象が生殖後のライフコースにまで拡大すると、部分的に自然選択の力を免れることになり、ADや他の後期発症認知症 [66]を含む多様な老年病理の一因となる（図19.2）。このようなシナリオは、拮抗的な多面的遺伝子の作用を表している可能性がある。ADの病因におけるエピジェネティック・ドリフトの同様の役割は、支持するデータとともに、独自に提唱された。[67]。老年学者たちは、発生過程における確率的な事象が、加齢に伴う個々の結果を決定する重要な要因であることを認識するようになったが、[20, 68]、この話題は理論的にも実験的にも未発達のままである。

図19 2この図は、LOAD患者の海馬における神経斑の準統計的な多局的分布につながるのに十分な、遺伝子発現における加齢に関連したドリフトの「パーフェクト・ストーム」の発生と言えるかもしれないものを示している

われわれは、ワディントン・ランドスケープにおける一連の「でこぼこ」を想像している。この「でこぼこ」は、最終的に神経斑を形成するアミロイドβの局所的な線維性沈着を生じるのに十分なものとなる。左の列は、Aβペプチドの合成に関わる4つの遺伝子座について、ドリフト（遺伝子発現の増加または減少）の程度を変化させたものであり、右の列は、Aβの分解に関わる4つの遺伝子座について、ドリフトの程度を変化させたものである。GSAPはガンマセクレターゼ活性化タンパク質である[110]。ACAT1（アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ）は、ある酵素のダウンレギュレーションが、ミクログリアにおけるオートファジーを介したリソソームタンパク質分解を介して、どのようにAβクリアランスを促進するかを例証している[111]。APOEを含む他の遺伝子座も関与しているため、この図は単純化しすぎている。この図の以前の草稿は[112]に掲載されている。

19.2.4 生殖後期まで表現型的に発現しない突然変異と多型

Peter Medawarの影響力のある著書An Unsolved Problem in Biology [69]は、この生物学的老化の主要なメカニズムを明確に描き出した。しかし、ハンチントン病 [70]に基づいてこの基本概念を最初に提唱したのはJ.B.S.ハルデンであった。ハルデインは、この重篤な常染色体優性疾患の異常な高頻度（英国人口で約1/18,000）に困惑していた。彼は、この疾患は自然淘汰の力を逃れた遅効性の突然変異であると結論づけた。メダワーはこの考えをさらに詳しく述べた。具体的には、メダワーは、有害な突然変異や多型が維持されるためには、様々な遺伝子座における抑制対立遺伝子が進化している可能性が高く、その結果、有害な突然変異は、関連する有害な表現型が人生の後半に出現した場合、自然淘汰の力を部分的に逃れることができる、という仮説を立てた。メダワーによれば、後期有害表現型に関連するこのような突然変異の多くが、集合的に生物学的老化に寄与している可能性があるという。この理論によれば、突然変異と表現型のパターンは集団間で特異的である可能性が高く、老年医学者や病理学者の「人間は二人として同じようには老化しない」という見解と一致する。

19.2.5 進化生物学と散発性遅発型アルツハイマー病(LOAD)

程度の差こそあれ、すべての表現型は、複数の遺伝子座における対立遺伝子間の多様な相互作用（遺伝子×遺伝子）、および遺伝子と変化する環境との間の多様な相互作用（遺伝子×環境）の産物である。ADのように神経病理学的病変のスペクトルが多様で、発症時期、進行速度、臨床像のパターンが非常に多様である複雑な表現型では、多数の遺伝的寄与と環境との相互作用が予想される。特にLOADの場合、メダワーが提唱する抑制遺伝子座の淘汰により、ライフコースの後半に発現時期が押し上げられることを考えると、このことは有効である。実際、大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）やその他の新たなゲノムアプローチは、希少変異と共通変異の両方を発見する可能性を使い果たしたとは言い難いが、すでに20以上の遺伝子座が同定されており、それぞれがLOADリスクに関連する変異を有している。これらの遺伝子座は、機能的に脂質代謝、炎症／免疫反応、エンドサイトーシス／細胞内輸送、タウ代謝／微小管構造機能、シナプス可塑性、β-APPの代謝に分類することができる[71-75]。

進化生物学と拮抗的な多面的遺伝子作用の観点から、これらの様々な発見を統合しようとする推測的だが発見的な試みは、感染因子による挑戦に対する宿主の様々な反応を呼び起こす。我々は、APOE4対立遺伝子が、宿主の脂質に依存して増殖する病原体を含む病原体に対して防御的な役割を持つという仮説を上に概説した。加えて、免疫系と炎症反応の両方から保護的な役割が与えられることは明らかであろう。同様に、エンドサイトーシスと細胞内輸送に関連する遺伝子が、ある種の細胞内病原体に対して保護的な役割を持つとも言える。ADにおける「感染性タンパク質」に関する最近の証拠 [76, 77]を考えると、タウなどの微小管関連タンパク質もこのような理論に組み入れられる可能性がある。タウ凝集体の異なる分子形態または「株」が脳内で異なる拡散効率を示し、末梢神経からの逆行性軸索輸送によって感染しうるという事実は、ウイルス学の専門誌による総説を引きつけている。[78]。

最後に、ADの神経毒性因子として示唆されているAβペプチドが、試験管内試験でグラム陰性およびグラム陽性の細菌と酵母に対して抗菌活性を示し、[29]、またA型インフルエンザウイルスの複製に対しても抗菌活性を示すという興味深い知見がある。[79]。先に述べたように、Aβ42ペプチド配列は脊椎動物において著しく保存されている。APOEアイソフォームはAPPとの結合に差があるため、[80]、APOE4がそうであったように、新規ヒトAPOEアイソフォームは感染に対する宿主防御のために選択された可能性がある。APOEの生物学的研究は、LOADを引き起こす可能性のある新規の感染因子を同定する強力な新しいゲノム技術によって進展することが期待される。実際、ADにおける単純ヘルペスウイルスの役割は数十年前に示唆され、[81, 82]、E4対立遺伝子との関連は20年前に示されている。[83]。宿主の脂肪酸合成を必要とするウイルスもあるようだが、単純ヘルペスが親油性であるという証拠はまだない。APOE4キャリアにおけるAD感受性の亢進は、宿主の神経細胞損傷に伴う脂質の送達不全に関係している可能性がある。[37, 38, 84]。ADの脳で検出されたもう一つの感染症候補は、クラミジア肺炎で、スピロヘータ菌であり、メタアナリシスではADのリスクが4倍高いことと関連している。[85]。感染症がADに果たす役割については、感染因子が動脈病変とも関連しているアテローム性動脈硬化症と同様、依然として議論の余地がある。[86]。

19.3 政策と実践への示唆脳の老化は非常に可塑的である

脳の老化とADのような過程における進化についての考察は、非常に幅広い可塑性、すなわち、老化の厳密な時計から切り離されていることを示している。AD様過程の割合を種特異的寿命と関連付ける系統的な証拠はないが、ヒトにおいては、加齢が依然としてADの主要な危険因子であることは明らかである。加齢の基本的プロセスに関する継続的な研究は、高い優先度を持つものである。

早期発症の家族性ADであっても、未開拓の可塑性があることが予想される。先に述べたように、狭いケージに閉じ込められたサルは、脳内アミロイド負荷が高く、シナプス蛋白質は少ない。[13]。社会的交流が制限され、精神的挑戦が制限されることは、ADリスクと教育水準との強い逆相関のモデルかもしれない。[87-89]。認知活動が脳の構造や化学的性質に与える影響については、PiB結合を用いた脳画像による小規模な臨床研究に基づいて、それに対応するエビデンスが得られつつある。健康な高齢者では、脳のAβ負荷は生涯の認知活動と50%以上逆相関に変化し、特にマルチモーダルなノードを持つ皮質領域（外側-中側前頭前皮質と頭頂皮質、外側側頭皮質）において顕著であった[90]。脳の可塑性の他の側面は、スターンによる認知的予備力の分析 [91, 92]に示されている。

このように、ADの危険因子はすべてではないにしても、人間環境がそのほとんどに影響を及ぼすことが証明されるであろう。それらの危険因子には、感染症への曝露も含まれるであろう。我々は、APOE4はある種の病原体から身を守るために進化した可能性が高いと主張してきたが、APOE4と帯状疱疹ウイルスとの関連が証明されたことで、次世代ゲノム解読の新たな力を利用して、このウイルスや他のウイルス因子の病原的役割を探索する根拠が得られた。APOEペプチド模倣薬[93]のような新薬が、発症年齢を遅らせ、LOADへの進行速度を遅らせるための環境介入と併用されることが期待される。

謝辞

CEFはTroy Locker-Palmerの図19.1の素晴らしいグラフィックに感謝する。CEFは、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）（P01-AG026572）からプロジェクト2（CEF）の主任研究者であるロバータ・D・ブリントン（Roberta D Brinton）への支援と、人類遺伝学学術研究訓練センター（Center for Academic Research and Training in Anthropogeny：CARTA）による励ましに感謝する。

用語解説

アミロイドとAβペプチド　アミロイドとは、組織内で不溶性の凝集体を形成しやすい、アミノ酸のβヘリカルシートを豊富に含むタンパク質またはペプチドの大きなグループを指す。アルツハイマー病の典型的な診断的特徴の一つである凝集体は、アミロイドβ（Aβ）として知られている。Aβにはいくつかの種類があり、いずれもより大きな前駆体タンパク質（APPまたはβ-APP）に由来する。最も研究されている2種類のAβペプチドは、Aβ1-40（アミノ酸40個）とAβ1-42（アミノ酸42個）である。アミロイドという名称は、19世紀半ばに有名な病理学者ルドルフ・ヴィルヒョーが、剖検した被験者の肝臓から発見した蝋状の物質の性質を調べるために用いたデンプンの化学的検査（ヨウ素検査）に由来する。ヴィルヒョーが”-oid”（デンプンのような）という接尾辞を使ったのは先見の明があった。しかしアミロイドは硫酸ヒアルロン酸プロテオグリカンと共沈するため、ヨードテストは陽性となる！
加齢　加齢は、ストレスに対する反応を低下させ、慢性疾患のリスクを増加させ、成人期以降に死亡する確率を加速させる、複数の細胞生理学的機能の漸進的かつ陰湿な低下の集合体として定義することができる。
アミノ酸残基タンパク質はアミノ酸の列で構成されている。アミノ酸が結合すると、水分子が失われ、その結果生じるアミノ酸をアミノ酸残基と呼ぶ。
APOアポリポ蛋白質E　蛋白質をコードする遺伝子の略称である。慣例により、遺伝子の略称は大文字とイタリック体の両方で表記される。関連するタンパク質も大文字で表記されるが、イタリック体ではない。ヒトの集団にはこの遺伝子の3つの異なる型（対立遺伝子）があり、それぞれアミノ酸配列がわずかに異なっている。最も一般的な対立遺伝子はE4で、Eはεを表す。最も一般的でない対立遺伝子はE2で、アルツハイマー病のリスクは低い。E4は遅発性アルツハイマー病の主要な危険因子である。
APPAβ　-アミロイド前駆体タンパク質の略称（上記のAβペプチドを参照）。
アストロサイト　この主要な脳細胞の名前は、その典型的な星のような形を表している。アストロサイトは、アポリポタンパク質Eによって運ばれる脂質を神経細胞に供給する。
Entorhinal　皮質脳の内側側頭葉皮質の一部で、海馬と大脳皮質の他の領域をつないでおり、学習と記憶に関わるネットワークにおいて重要なハブとなっている。
エピジェネティック・ドリフト　エピジェネティクスとは、文字通り遺伝子の「上にある」という意味である。DNAの基本的なヌクレオチド塩基対や、ヒストンと呼ばれる関連タンパク質に化学的な変化をもたらす。そうすることで、これらの化学変化は、細胞の分化過程や特定の病的状態において遺伝子の発現を変化させる。これらの化学マークとそれに伴う遺伝子発現の変化は、加齢とともに徐々に変化していく。
エピステーシス的　遺伝子相互作用遺伝子は真空中では働かない。遺伝子は他の遺伝子との相互作用に依存しており、その相互作用の変化によって生物の表現型が変化する。この概念の起源と進化、用語、分類については、[94]を参照のこと。
脂質結合末端　タンパク質と脂肪物質（脂質）は同じ分子内で結合することができる。このような相互作用に特異性を持たせるために、アミノ酸の特徴的な配列が進化してきた。これらの配列はタンパク質の異なる領域に存在することがある。アポリポタンパク質E（APOE）の場合、この結合はカルボキシル末端（C末端）付近で起こる。
神経突起　神経突起は神経細胞からの突起である。細胞体から他の細胞へインパルスを伝達する長い神経突起である軸索の場合もあれば、シナプスを横切って信号を伝達する短く枝分かれした伸長部である樹状突起の場合もある。
PiBAピッツバーグ（Pi）　化合物Bの略で、アミロイドの顕微鏡的検出のためにアミロイドの沈着物を染色するために長い間使用されてきた染料に関連する放射性化合物である。陽電子放射断層撮影法（PETスキャン）と併用することで、PiBは生きている患者の脳内のアミロイドの沈着を検出するため、ごく初期のアルツハイマー病の診断に役立つ。したがって、PiBは、アルツハイマー病の進行を抑えたり、逆行させたりするための治療法の効果を記録することもできる。
可塑性　進化生物学において、可塑性とは通常、ある遺伝子型が環境に応じて様々な表現型に至る過程を指す。生物老年学者の間では、図19.1に示すように、系統的なクレードの中で老化のプロセスが異なるタイミングであることを表すために、より広範な使われ方をしている。
パブリックアレルシステム　この用語は、異なるヒト集団に広く存在する多型遺伝子（複数の変異体を有し、それぞれの頻度が〜1%を超えるもの）を表す。鎌状赤血球ヘモグロビンの典型的な例のように、ある表現型に対するその影響は一般に予測可能である（トレードオフを参照）。
選択的優位性　この用語は、遺伝子の作用がある環境においてより高い確率で生存することにつながる対立遺伝子または対立遺伝子群、あるいは特定の表現型に適用される。
TNF-α　この遺伝子は腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーに属する多機能性炎症性サイトカインをコードしている。
トレードオフ　この用語は、環境やライフサイクルの段階によって表現型に差のある効果を示す遺伝子の作用を指す。典型的な例は鎌状赤血球ヘモグロビンで、ヘテロ接合体はマラリアに対する抵抗性を持つが、ホモ接合体は痛みを伴う組織損傷を受ける。