Monozygotic twins with Alzheimer’s disease treated with melatonin: Case report
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9885996/
松果体研究 1998: 25:260-263
ブルスコLI、マルケスM、カルディナリDP。メラトニンで治療されたアルツハイマー病の一卵性双生児：症例報告。松果体研究 1998; 25:260263. ムンクスガード、コペンハーゲン
要旨
8年経過したアルツハイマー病の一卵性双生児を調査した。発症は双生児間で約6ヵ月異なり、記憶機能の一次障害によって特徴づけられていた。診断時の臨床評価では、両者で同様の認知機能および神経画像の変化が認められ、神経心理学的障害も同様であった。母親が同様の疾患に罹患していたことから、この疾患の遺伝的起源の可能性が示唆された。患者にはまずビタミンE（800I.U./日）が投与された。ほぼ同時期（約3年前）から、行動障害と睡眠障害のため、50mg/日のチオリダジンが投与された。患者の1人は36ヵ月間、毎日就寝時にメラトニン（6mg経口）を投与された。メラトニンを投与された患者の病状の経過は、睡眠の質の大幅な改善と日暮れの減少とともに、記憶機能の障害が軽度であることを示した。このため、チオリダジン治療を中止した（3ヵ月後）。現在の臨床評価では、双生児間の機能的病期（FAST：Functional Assessment Tool For Alzheimer’s Disease）に差があり、メラトニンを投与された双生児は5点、投与されなかった双生児は7b点であった。動物におけるメラトニンの実験データから、メラトニンには抗酸化作用、抗アポトーシス作用、[3-アミロイド]減少作用があることが示されたので、メラトニンがアルツハイマー病患者に有益な効果をもたらすという仮説は考慮されるべきである。
ルイス・I・ブルスコ、ミゲル・マルケス、ダニエル・P・カルディナリ
アルゼンチン、ブエノスアイレス大学、医学部、理化学研究所
キーワードアルツハイマー病 – 一卵性双生児 – 睡眠障害 – 老化 – メラトニンの抗酸化作用
1998年5月8日受理；
1998年8月14日受理
AI要約（ Claude 3 Opus）
アルツハイマー病の一卵性双生児に対し、一方のみにメラトニンを投与し、36ヶ月の経過を比較観察した症例研究。
この症例研究の投与デザインは以下の通り。
- 対象は8年経過したアルツハイマー病の79歳男性一卵性双生児
- 診断時の臨床評価や神経画像所見は両者で類似
- 母親も同様の疾患に罹患していたため遺伝的要因の可能性あり
- ビタミンE（800IU/日）とチオリダジン（50mg/日）を両者に投与開始
- 患者N.N.には約3年前からメラトニン6mg/日を追加投与し、その3ヶ月後にチオリダジンを中止
- 患者Z.Z.にはメラトニンを投与せず
結果は以下の通り。
メラトニンを投与された患者N.N.では:
- 臨床症状の進行が緩やか（FAST評価で5：金銭計画や食事計画のような複雑な仕事を引き受けることができない、衛生規則に従いたくない）
- 記憶障害は軽度（MMSEスコア10/30）
- 言語能力障害は軽度で3年間ほぼ同程度
- 睡眠-覚醒リズムは正常
メラトニン非投与の患者Z.Z.では:
- 臨床状態の著しい悪化（FAST評価で7b：尿や便の排泄をコントロールできない、単語の理解のみ）
- 記憶障害は重度（MMSEスコア0/30）
- 言語能力は著しく障害
- 歩行障害や原始反射の出現
- 不眠と日没症候群あり
- NMR画像でより重度の脳萎縮
つまり、遺伝的に同一の一卵性双生児において、メラトニン投与によってアルツハイマー病の臨床症状の進行抑制効果が示唆されたといえる。メラトニンには抗酸化作用やアミロイド形成阻害作用があることが知られており、これがアルツハイマー病の病態進行を遅らせた可能性がある。
はじめに
アルツハイマー病（AD）には家族性と散発性の病型があり、主に家族性の早期発症を説明するいくつかの遺伝的欠陥が同定されている。ほとんどの症例は散発性だが、散発性AD患者の半数は家族歴が陽性である。遺伝的伝播の様式や環境因子の役割は不明である［Breitner and Murphy, 1992; Small et al., 1993; Raiha et al., 1996; Bergem et al., 1997; Gatz et al., 1997; Selkoe, 1997; Steffens et al.］
成人後の一卵性双生児と二卵性双生児は、認知能力の低下、ひいてはADの発症に対する遺伝的・環境的な寄与を調べるために研究されてきた。疾患の遺伝的・環境的原因を調べる双生児法は、主に早期発症疾患に適用されてきた。ADのような後期発症疾患の解析には、遺伝的原因と予想される一致の程度との関係についての一般的な仮定を検討する必要がある。
いくつかの疫学研究によって、ADのいくつかの症例に遺伝的病因が存在することが示されている。ADの発症率が増加した血統が文献に記載されている。これらの中には、ADの表現型が常染色体優性遺伝であることを厳密に論証するのに十分な数の罹患者が複数世代にわたって含まれているものもある［Breitner and Murphy, 1992; Bergem et al.］
近年、ADにおけるメラトニンの治療的意義が疑われている[Reiter, 1995]。In vitroでは、メラトニンはp-アミロイドの毒性からニューロンを保護し、アミロイド形成を阻害し [Pappollaet al., 1998]、p-アミロイドによる脂質過酸化を防ぎ [Daniels et al., 1998]、p-アミロイド前駆体タンパク質の代謝を変化させ [Song and Lahiri, 1997]、ミトコンドリアDNAの(3-アミロイド)による酸化的損傷を防ぐ [Bozner et al., 1997]。痴呆患者では、痴呆のない人に比べてメラトニンリズムが欠如している確率が高い [Uchida et al., 1996]。さらに、最近私たちは、睡眠障害を有する痴呆患者にメラトニンを投与したところ、「日暮れ時」、すなわち、AD患者の約50％にみられる夜間に激しくなる興奮行動のエピソードが有意に改善したことを報告した [Fainstein et al., 1997]。
一卵性双生児の研究は、遺伝的に同一な被験者におけるメラトニンの治療作用の可能性を解明するのに有用であるため、私たちはここに、一卵性双生児の一組の男性双生児におけるADの進展について報告する。
症例報告
8年前にADと診断された79歳の男性一卵性双生児2人を調査した。発症は両双子で約6ヵ月異なっていた。2人の患者は自宅で配偶者と一緒に生活しており、配偶者は介護者であった。生活水準は中流階級に相当し、家族の支援状況もよく似ていた。患者には他の器質的障害、アルコール依存症、喫煙習慣はなかった。
診断時の神経心理学的評価では、双子ともに記憶機能の一次障害が認められた。診断時の神経心理学的障害だけでなく、認知機能や神経画像にも同様の変化がみられた。診断時のNMRにより、両患者に同程度の側頭骨萎縮が存在することが示された。母親がADであったことから、遺伝的疾患の可能性が示唆された。
患者にはまずビタミンE（800I.U./日）が投与された。ほぼ同時期（今回の評価より約3年前）から、行動障害と睡眠障害のため、50mg/日のチオリダジンが追加投与された。患者N.N.はメラトニン（3mgゼラチンカプセル、MelatolR、Elisium S.A.、ブエノスアイレス）で36ヵ月間、毎日就寝時に6mgを経口投与された。メラトニン治療を開始してから3ヵ月後、N.N.患者はチオリダジンを中止し、メラトニン（6mg/日）とビタミンE（800LU ./日）の併用処方を現在の評価まで継続した。
現在の評価時点では、FAST（Functional Assessment Tool For Alzheimer’s Disease）［Auer and Reisberg, 1997］による双子の神経心理学的評価では、疾患の進行に差があることが示された。患者Z.Z.はFASTで7b期（例：尿や便の排泄をコントロールできない、単語の理解のみ）であったが、患者N.N.は5期（例：金銭計画や食事計画のような複雑な仕事を引き受けることができない、衛生規則に従いたくない）であった。記憶機能の障害はZ.Z.患者では重度であったが、N.N.患者では軽度であった（それぞれMini-Mental-testで0/30点、10/30点）。現在の評価時のN.M.R.では、両患者とも全般的な皮質萎縮がみられ、Z.Z.患者ではより重要な側頭葉萎縮と脳室拡大がみられた（図1）。
神経学的検査では、Z.Z.患者は歩行障害と原始反射（手掌前屈、過変位、哺乳反射）を認めた。Hachinskiスケール=1 [Hachinski et al., 1975]で示されるように、焦点化の徴候も血管症の高リスクも示さなかった。患者Z.Z.のペーシングは激しく、夕方に増加した。彼は不眠症で、日暮れ時のエピソードを示した。Z.Z.患者の言語能力は著しく損なわれており、簡単な単語を発音することも理解することもできなかった。
神経学的検査では、歩行は正常で、原始反射（哺乳反射）の初歩のみが認められた。N.N.患者の言語能力はわずかに障害される程度で、過去3年間ほぼ同程度のままであった。N.N.患者の睡眠-覚醒リズムに障害はなかった。兄と同様、N.N.N.も血管障害の危険性はなかった（Hachinski scale=1）。
全体として、N.N.患者はメラトニンを投与されている間、臨床的に評価される認知と行動の徴候の進行の欠如を示した。対照的に、患者Z.Z.は、ペーシング、睡眠障害、言語能力の喪失、精神運動興奮、原始反射の存在など、この疾患の臨床的状態の著しい悪化を示した。
考察
ここに記載したメラトニンを投与した一卵性双生児と投与しなかった一卵性双生児におけるADの進展の差は、おそらくメラトニン投与によるものであろう。メラトニンはin vitroでp-アミロイド関連プロセスを阻害することが報告されていることから、ADに対するメラトニンのこのような推定的治療活性は、実験的根拠がないわけではない［Boznerら、1997；Pappollaら、1997、1998；Song and Lahiri、1997；Danielsら、1998］。
図1 8年経過したアルツハイマー病の一卵性双生児のうち、1人（患者N.N.、左）は36ヵ月間メラトニン（6mg/日）を投与された。メラトニンを投与しなかった患者.Z.Z（右）では、より重要な側頭葉萎縮と脳室拡大が認められた。
細胞培養研究により、AD患者の脳に生じる老人斑の主要成分である高濃度の0-アミロイドは毒性があり、生体高分子を損傷することが示されている。一般に、ADで観察される進行性の神経変性にはp-アミロイドが中心的な役割を果たしていると考えられている［Boznerら、1997］。老人斑のアミロイドは、より大きなp-アミロイド前駆体タンパク質（p APP）に由来する393アミノ酸残基のPアミロイドペプチドから構成されている。神経毒性やタンパク質分解に対する抵抗性など、このタンパク質の重要な病理学的特性は、P-アミロイドがPシート構造やアミロイド線維を形成する能力に依存している。In vitroでメラトニンはP-アミロイド毒性からニューロンを保護し、p-アミロイド1-40とP-アミロイド1-42と相互作用し、P-シートとアミロイド線維の漸進的形成を阻害した［Pappolla et al.］
メラトニンのこの効果は、その抗酸化作用に起因している[Reiter, 1995]。実際、メラトニンは酸素由来のフリーラジカルを中和するだけでなく、炭素中心のフリーラジカルのような他のタイプの種も消去することができる［Reiterら、1997］。同様に、メラトニンはP-アミロイドやアルミニウムによってin vitroで誘発された脂質過酸化を効果的に減少させた [Daniels et al., 1998]。P-アミロイドタンパク質によって引き起こされたミトコンドリアDNAの酸化的損傷も、メラトニンによって防止された [Bozner et al., 1997]。
SongとLahiri [1997]は、細胞培養を用いて、神経芽細胞腫と褐色細胞腫細胞における、細胞質尾部、膜貫通ドメイン、細胞外ドメインのごく一部を欠いたp-APPの可溶性誘導体のレベルを分析した。これらのペプチドの正常レベルの分泌は、細胞をメラトニン（3-4mM）で処理することによって著しく阻害された。
認知症患者の約半数にみられる臨床的に重要な睡眠覚醒障害は、日暮れ時の興奮であり、痴呆老人の施設入所の一般的な原因である。神経病理学的および神経生理学的研究は、認知症における概日睡眠覚醒システムの狂いの原因として、視床下部視交叉上核の劣化という仮説を支持している［Mirmiranら、1992］。日暮れ行動の管理には、日中の睡眠制限、明るい光への曝露、日中の社会的交流スケジュールなどがある［McGaffigan and Bliwise, 1997］。最近私たちは、睡眠障害を有し、メラトニン（就寝時に3mg p.o.）を投与された認知症患者10人のうち7人に、就寝時の変動係数で評価した日暮れの減少がみられたことを報告した [Fainstein et al., 1997]。これらの所見と一致し、メラトニン治療を受けた患者N.N.は、本研究において睡眠の質の改善と日暮れの減少を示した。
要約すると、今回の症例報告は、メラトニン治療がADに有用であることを示唆している。認知症患者では、循環メラトニンリズムが欠如している確率が、認知症でない被験者よりも高かった［内田ら、1996］。睡眠時間および血清メラトニン濃度の測定から、認知症群における睡眠障害および行動障害は、睡眠覚醒リズムおよびメラトニン分泌の振幅の減少と関連している可能性が示唆された。メラトニンの投与は、認知症高齢者の行動障害を改善するのに有用であろう。従来の抗酸化剤や入手可能な抗アミロイド化合物とは対照的に、メラトニンは血液脳関門を通過し、比較的毒性がない。
謝辞
本研究は、アルゼンチン科学技術委員会（PIP 4156）、ブエノスアイレス大学、ブエノスアイレスのElisium S.A.の支援を受けたプロジェクトの一部である。