がん治療におけるメラトニン:現在の知見と将来の可能性
Melatonin in Cancer Treatment: Current Knowledge and Future Opportunities

メラトニン癌・ガン・がん

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33923028

2021年4月25日オンライン公開 doi:10.3390/molecules26092506

Melatonin in Cancer Treatment: Current Knowledge and Future Opportunities

pmcid: pmc8123278

PMID:33923028

要旨

メラトニンは、多くの生物学的活性を持つ多面的分子である。疫学的および実験的研究により、メラトニンが試験管内試験および生体内試験で様々な種類の癌を抑制することが証明されている。

その結果、アポトーシス誘導、細胞増殖抑制、腫瘍の成長と転移の減少、化学療法や放射線療法に伴う副作用の軽減、がん治療における薬剤耐性の低下、従来の抗がん剤治療の治療効果の増強など、さまざまな抗がんメカニズムへのメラトニンの関与が示された。臨床試験により、メラトニンはあらゆる従来療法の補助薬として有効であることが明らかになった。

本総説では、メラトニンの生合成、天然資源からの入手、代謝、バイオアベイラビリティ、メラトニンの抗がんメカニズム、臨床試験での使用、および医薬製剤について要約した。本総説で取り上げた研究は、研究者や医師がメラトニンを用いたがんの治療や予防のための新しい治療法を設計・開発するための確かな基礎となるものである。

キーワード 松果体、抗がん剤、がん治療、ホルモン療法、フィトメラトニン

1.はじめに

メラトニン(N-acetyl-5-methoxytryptamine)は、人間の体内で複数の原因によって生成されるインドールアミンである。主に暗闇に反応して松果体から分泌される。メラトニンを合成する他の器官には、皮膚、骨髄、リンパ球、網膜、消化管などがある[1]。

視床下部の視交叉上核(SCN)は、24時間にわたってメラトニンの合成と分泌を制御する体内時計である[2]。夜間、メラトニンの濃度は上昇し、早朝から一日を通して減少し始める。夜間に上昇したメラトニンは、標的臓器を刺激し、さまざまな病気の発症から身体を守るのに役立つ、適切な恒常的代謝リズムに移行させる[3]。したがって、夜間に光を浴びると、メラトニンの生成と概日リズムが乱れる可能性がある。

がんは、増大する健康問題であり、その制御のために緊急の対応が必要である。世界保健機関(WHO)の国際がん研究機関(GLOBOCAN)の予測では、2040年までに毎年2750万件のがん患者が発生すると予想されている。この値は、現在の統計と比較して61.7%の増加である[4]。現在、がん患者は主に手術、放射線治療、化学療法などの従来の抗がん剤治療に依存している。さらに、多くの植物由来の天然物が、がんの予防や治療に直接的な役割を果たすことが報告されている[5]。

ここ数十年、メラトニンがヒトの生理・病理において多様な役割を果たしていることを裏付ける証拠が蓄積されつつある。現在では、メラトニンは単なるホルモンではなく、細胞を保護するものとして考えられている。研究では、酸化ストレス、免疫調節、造血など、多くの経路でメラトニンの必須作用が報告されている[6,7]。さらに、多くの研究により、メラトニンが異なる作用機序によって媒介される抗がん作用および抗コスタティック作用が確認されている[8,9]。さらに、メラトニンは、従来の治療法を補強し、副作用を軽減するために、抗がん剤併用療法に使用された[8,9,10]。

本レビューでは、メラトニンの抗がん作用とその作用機序に関する最近の知見をまとめた。メラトニンの生合成、バイオアベイラビリティ、天然源、がん予防特性、医薬製剤、臨床試験での使用について、このレビューで論じた。

2.人体におけるメラトニンの生合成と代謝について

メラトニンは、1958年に皮膚科医のAaron Lernerによってウシの松果体から単離された。メラトニンは主に松果体から分泌されるが、網膜、腸、皮膚、血小板、骨髄、そしておそらく他の構造物を含む多くの二次供給源が存在するが、その全身への寄与はわずかである[11].

ヒトのメラトニン生合成の出発物質は、必須アミノ酸の一種であるトリプトファンである。トリプトファン水酸化酵素(TP5H)と芳香族酸脱炭酸酵素(AADC)という酵素の働きにより、トリプトファンは神経伝達物質のセロトニンに変換される。その後、セロトニンは、アリールアルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ(AANAT)とヒドロキシインドールO-メチルトランスフェラーゼ(HIOMT)酵素の影響により、メラトニンに変換される[12](図1)。

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図1 ヒトにおけるメラトニンの生合成

メラトニンは松果体内部に貯蔵されておらず、合成されると放出されるため、血漿中のホルモンプロファイルは松果体の活動を忠実に反映する[13]。さらに、メラトニンは両親媒性でサイズが小さいため、細胞膜を通過しやすく、唾液、尿、脳脊髄液、排卵前期卵胞、精液、羊水、乳汁など様々な液体、組織、細胞区画にアクセスしやすい[11、14、15]。

メラトニンは、主に肝臓のシトクロムP450によって代謝される。メラトニンは、第1相代謝でCYP1A1とCYP2C19によってそれぞれ6-ヒドロキシメラトニンとN-アセチルセロトニンに代謝され、そのほとんどがその後ヒト肝臓の硫酸転移酵素によって硫酸抱合体に変換されて尿中に排泄されることが明らかにされている[16]。メラトニンのごく一部は、皮膚や脳などの他の組織でCYPA2Bまたは2,3-インドラミンジオキシゲナーゼにより分解され、6-ヒドロキシメラトニンまたはN1-アセチル-N2-ホルミル-5-メトキシキヌレニン(AFMK)を形成する。AFMKは水溶性であることから、尿中への排泄は主要な代謝経路ではないだろう[17]。

メラトニンは多くの生理学的機能を制御するための特異的な受容体、すなわちMT1とMT2を持っており、どちらも7つの膜貫通型Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである[18]。ヒトのMT1およびMT2受容体は、それぞれ350および362アミノ酸長で、分子量は39-40kDa、全体の55%のアミノ酸相同性を有している[19]。MT1とMT2は、それぞれアデニル(cAMP)シクラーゼとグアニル(cGMP)シクラーゼの阻害を介して、プロテインキナーゼ活性に影響を与える。さらに、イノシトール三リン酸(IP3)と1,2-ジアシルグリセロール(DAG)レベルの増加をもたらすホスホリパーゼC経路の活性化は、MT1およびMT2受容体の両方で証明されている[20]。

3.メラトニンの天然由来成分

何十年もの間、メラトニンは動物の神経ホルモンと考えられていた。しかし、1995年の研究により、メラトニンが高等植物に存在することが確認された。フィトメラトニンは植物由来のメラトニンに使われる用語で、今日、フィトメラトニンの存在はすべての植物で完全に認められている[12,21]。

一般に、フィトメラトニンの含有量は変動が激しく、分析した植物体1gあたりピコグラムからマイクログラムの範囲にある。この変動は、種間だけでなく、同じ種の異なる品種間、さらには同じ植物の異なる器官間にも現れている[22]。フィトメラトニンは根、芽、葉、花、果実で検出、定量されるが、その最高レベルは生殖器官、特に種子で見つかった[23]。フィトメラトニンの含有量は、抽出・検出技術の違いだけでなく、生育環境にも起因している可能性が示唆されている。植物におけるフィトメラトニンの役割は、複数のストレス状況に対する保護剤であるため、植物におけるフィトメラトニン濃度の上昇は、自然、人工、物理、化学的ストレス要因などのストレス要因の存在と関連していることがほとんどです[24,25].

メラトニンの前駆体であるトリプトファンが食物からしか供給されないヒトとは対照的に、植物はそれを合成することができ、理論的にはフィトメラトニンや他のインドールアミン誘導体にさらに変化させるために常に利用可能である。さらに、植物は環境から外因的に供給されるメラトニンを吸収し、高濃度に蓄積することができるため、人間のための豊富なフィトメラトニン供給源として考えることができる[26]。

植物界では、1988年に光合成を行う藻類Lingulodinium polyedrumで初めてフィトメラトニンが検出され、1993年には維管束植物Ipomoea nil(L.)Roth(synonym,Pharbitis nil(L.) Choisy) で検出された[27].現在では、多くの食用植物やハーブにフィトメラトニンが含まれていることが広く報告されている。トマト、サクランボ、オリーブとオイル、ブドウと赤ワイン、クルミ、ヒマワリ、マスタードオイル、リンゴ、大麦、キュウリ、ルピナス、トウモロコシ、米、コーヒー、薬用植物では除虫菊マルナ(Tanacetum partheniumL. )とセントジョーンズワート(Hypericum perforatumL. )で発見されている[12、26].表1は、いくつかの植物に含まれるフィトメラトニンの含有量をまとめたものである。

表1 いくつかの植物におけるフィトメラトニンの含有量

植物 オルガン メラトニン [ng/g DW] (またはFW *) リファレンス
コーヒーアラビカ ビーン 6800 [12]
ブラックペッパー リーフ 1093 [28]
トマト フルーツ 2.5 * [12]
サンフラワー シード 29 [29]
クルミ シード 3.5 [12]
クルクマ ルート 120 [30]
チェリー フルーツ 18 * [31]
アーモンド シード 39 [12]
オトギリソウ 4 * [32]
ストロベリー フルーツ 11.3 * [33]
キュウリ シード 11-80 * [12]
ウィート シード 124.7 * [34]
ピスタチオ シード 233,000 [34]

* FWに対応する。DWは乾燥重量、FWは新鮮重量。

いくつかの研究で、食べ物がメラトニンの血清濃度に影響を与えることが実証された。Sae-Teawらは、健康なボランティアの血清メラトニン濃度に対するパイナップル、オレンジ、バナナの摂取の影響を評価した。ボランティアには、オレンジまたはパイナップル1kgから抽出したジュース、またはフィトメラトニンをそれぞれ302,150,8.9ng含むバナナ2本が丸ごと与えられた。この研究では、果物の摂取120分後に血清メラトニン濃度が有意に上昇することが示された。パイナップル(146対48 pg/mLp= 0.002)、オレンジ(151対40 pg/mLp= 0.005)、バナナ(140対32 pg/mLp= 0.008)で、これは果物がフィトメラトニンの良い供給源であることを確実に証明している。

また、血清中の抗酸化力も顕著に増加し、鉄還元性抗酸化力測定と酸素ラジカル抗酸化力の2つの指標で有意な増加が示唆された[35]。同様に、若年層、中年層、高齢者を対象に行われた研究では、1日2回200mLのブドウジュースを摂取することで、バイオマーカーとしてよく用いられるメラトニンの主要代謝物である尿中6-sulfatoxymelatoninと総抗酸化能が3グループすべてで増加したことが示されている[36]。その上、マメ科植物の発芽は植物レベルのフィトメラトニンを増加させるため、スプラウトはこのホルモンの食品源として適している。スプラグ・ドーリーラットにインゲン豆スプラウト抽出物を投与すると、血漿中のメラトニン濃度が16%(p< 0.05)増加し、それに対応して尿中の6-sulfatoxymelatonin含有量が上昇したと報告されている[37]。

4.メラトニンの生物活性

メラトニンは自然界に広く存在し、さまざまな生物学的活動において重要な役割を担っている[38]。高齢の動物で行われた研究では、メラトニンが体温とエネルギーバランスに影響を与えることが示された[39]。

いくつかの研究は、メラトニンの免疫調節効果に光を当てている。松果体摘出マウスにおいて、メラトニンが用量依存的にT/B細胞の活性化を制御する可能性があることが報告された[40]。その上、薬理学的なADマウスモデルにおいて、免疫調節と神経保護の可能性を示している[41]。

さらに、メラトニンは骨のホメオスタシスと関連していることが知られていた。メラトニンの投与は、骨髄間葉系幹細胞の骨粗鬆症で損なわれた骨形成能を回復させることにより、閉経後の患者を管理する有望な戦略であることが示された[42]。また、骨バランスを維持し、骨髄間葉系幹細胞の骨形成分化を増加させ、破骨細胞形成を抑制する作用もある[43]。最近の臨床試験では、2型糖尿病患者の動脈圧と身体測定指標のコントロールに対するメラトニンの摂取の効果が調査された。その結果、介入グループにおいて、収縮期血圧、平均動脈圧、脈圧、コニシティ指数の平均レベルを有意に低下させた[44]。さらに、メラトニンのクロノバイオティクス特性も評価されている。その結果、メラトニンの投与は、時差ボケ、シフトワーク、睡眠相後退症候群、一部の高齢者の睡眠障害といった、概日系のタイミング異常に関連する睡眠障害を調整する可能性があることが明らかになった[45]。

さらに、メラトニンは、FOXO3aシグナルを介したオートファジー調節により、神経炎症を抑制し、うつ病を緩和することができた[46]。最近、メラトニンはコロナウイルス感染症の管理のための候補薬として研究されている。メラトニンは、新規のコロナウイルスタンパク質とドッキングし、興味深いドッキングスコアで様々な相互作用を示し、ウイルスタンパク質を阻止し、ウイルスも破壊することにつながる[47]。

5.メラトニンの酸化防止剤としての役割

酸化ストレスとは、活性酸素種(ROS)の生成とそれを除去する生体の能力との間の生理的な障害を指す[48]。炎症、感染、機械的・化学的ストレス、紫外線や電離放射線への曝露など、様々な過程で様々な活性酸素が発生する[49]。基本的なレベルの活性酸素は、細胞の増殖、生存、アポトーシス、分化、免疫応答経路を活性化するシグナル伝達分子として機能するが、高レベルの活性酸素はDNA、タンパク質、脂質を損傷し、突然変異につながり、発癌を促進する[50]。人体は、その場で自然に生成される(内因性)、または食品やサプリメントを通じて外部から供給される(外因性)抗酸化物質によって酸化ストレスに対抗することができ、したがって、免疫防御を強化し、病気やがんのリスクを低下させることができる[51]。

メラトニンの主な生理機能はホルモン作用に関するものだが、様々な機能との関連性が指摘されている。これらの本質的な機能の1つは、抗酸化物質として作用する能力である[52]。

電子が豊富な芳香族系と、O-メチルおよびN-アセチル残基から生じる化合物の両親媒性が、その抗酸化作用の分子基盤であると考えられている[53]。メラトニンの抗酸化作用は、多くのメカニズムに関与している。メラトニンは、活性酸素や活性窒素種(RNS)を直接消去することができる[54]。例えば、試験管内試験において、ヒドロキシルラジカル(-OH)を消去するメラトニンの能力は、この分野で参照されているビタミンEの能力と比較してはるかに高いことが報告された[11]。さらに、メラトニンは、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼといったいくつかの抗酸化酵素の活性を調整することができる[55]。また、メラトニンが他の抗酸化物質の合成を刺激する能力も研究で証明されている。例えば、メラトニンは、グルタチオン(GSH)合成の律速酵素であるγ-グルタミルシステイン合成酵素(γ-GCS)の発現を誘導することが判明した[34]。また、メラトニンはミトコンドリアの電子輸送チェーンの効率を高めることができ、それによって電子の漏れを緩和し、その結果、フリーラジカルの発生を抑制することができる[56]。

メラトニンは、酸化ストレスが強い条件下では、酵素分解やフリーラジカルとの相互作用によって代謝され、水酸化メラトニン代謝物(6-ヒドロキシメラトニン、2-ヒドロキシメラトニン、4-ヒドロキシメラトニン)、N1-アセチル-N2-ホルミル-5-メトキシキヌラミン(AFMK)、N-アセチル-5-メトキシクヌラミン(AMK)や環状3水酸化メラトニンが多く生じることがわかっている。興味深いことに、これらの代謝物はすべて抗酸化物質として作用することができる。その結果、メラトニンは、その分解代謝物でさえも、終わりのない作用を持つラジカルスカベンジャーのカスケードを生成することができる。このカスケードは、メラトニンが最大10個のラジカル生成物を中和することを予測させる。これは、単一の酸化分子を無害化する古典的なフリーラジカルスカベンジャーとは対照的である[57]。したがって、他の抗酸化物質とは異なり、メラトニンは少量でも非常に効果的である[53,58,59]。驚くべきことに、代謝物の中には、その前駆体よりもさらに強力なものがある。例えば、AMKはその前駆体よりも強い活性酸素消去能とタンパク質酸化防止能を示す[60]。さらに、メラトニンは他の抗酸化物質の活性を高めることができる。Xuらは、メラトニン処理によって赤ワインのポリフェノール含有量と抗酸化力が高まったと報告している[61]。同様に、鉄による脂質過酸化に対するビタミンE、グルタチオン、またはビタミンCの保護効果は、メラトニンの併用により劇的に向上した[62]。

したがって、メラトニンは、乳がん、前立腺がん、胃がん、大腸がんなど、いくつかのがんの予防と治療のための優れた候補となり得る[2]。メラトニンの濃度は1mMが抗がん作用を発揮できる薬理学的濃度であることが実証されている[63,64,65]。Goncalvesらは、1mM濃度のメラトニンが、乳がん細胞株MCF-7に対して、がん細胞の生存率と浸潤性を抑制することにより、抗転移作用を誘導できることを明らかにした[66]。さらに、1 mM濃度のメラトニンは、MCF-7乳がん細胞の血管新生を阻害することができる。Alvarez-Garcı’aらは、メラトニンが、ヒト乳がん細胞におけるVEGF発現に対するダウンレギュレーション作用を通じて、内皮細胞周囲のVEGFレベルを減少させ、悪性上皮細胞と近接内皮細胞間のパラクリン相互作用において役割を果たす可能性を示唆している[67、68]。同様に、メラトニンは、低酸素状態のPC-3前立腺がん細胞において、microRNA3195とmicroRNA374bのアップレギュレーションにより、抗血管新生作用を仲介する[53]。同様に、Lvらは、1mM濃度のメラトニンが膵臓がん細胞(PANC-1)の細胞増殖に対して高い抑制効果を示し、血管内皮増殖因子(VEGF)の有意な減少を伴うことを報告した[69]。一方、生理的濃度(1 nM)のメラトニンが乳がん、前立腺がん、卵巣がん細胞において抗増殖作用を発揮し、アポトーシスを誘導することが多くの研究で確認されている[70]。図2は、メラトニンの酸化ストレス軽減作用のメカニズムをまとめたものである。

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図2 メラトニンの抗酸化作用としてのメカニズム

ROS, 活性酸素種;RNS, 活性窒素種。

6.メラトニンとがんのホールマーク

6.1.細胞のゲノムの完全性を維持するためのメラトニンの役割

ゲノムの不安定性は、細胞の腫瘍化をもたらす要因の一つである。正常な哺乳類細胞では、ゲノムの安定性を保つために、さまざまな経路がたどられていた[71]。それは、S期における高忠実度のDNA複製、有糸分裂時の正確な染色体分配、散発的なDNA損傷の無欠陥修復、そして細胞周期の進行という4つの主要メカニズムに集約される[72]。

メラトニンの抗酸化活性は、DNAを酸化的損傷から保護する上で重要な役割を担っている。それは、フリーラジカルの消去による直接的なものと、金属によるDNA損傷の抑制、抗酸化酵素の刺激、DNA修復システムの強化、および酸化促進酵素の抑制による間接的なもののいずれかである[73]。最近の研究に基づき、担癌マウスを(10mg/kg)のメラトニンと(5mg/kg)のシスプラチンで治療した。その結果、メラトニンはDNA損傷を軽減し、シスプラチンの抗がん作用を改善することができたことが明らかになった[74]。さらに、メラトニン(1200μg/mL)は、2つの細胞株において、γ線によって誘発される小核の産生を減少させることができた:HeLa細胞とMRC5細胞である。そのスカベンジング効果とDNA修復経路の刺激が有意に報告された[75]。さらに、メラトニンは、抗酸化酵素を活性化し、DNAの完全性を保護することにより、口腔扁平上皮がん(OSCC)におけるアレコリンの細胞毒性作用を減弱させた。また、アレコリンによる活性酸素の形成、G2/M相の停止、細胞のアポトーシスを促進した[76]。別の研究では、放射線被曝の1週間前に乳がん細胞(MCF-7)にメラトニンを前処理した場合の効果が示されている。メラトニンは細胞増殖を抑制し、細胞周期停止を促進し、メラトニンを含まない細胞と比較してRAD51とDNA-PKcs mRNAの発現が顕著に減少した[77]。

メラトニンのミトコンドリア機能に対する作用として、ATP産生の減少、活性酸素種(ROS)の活性化によるがん細胞のアポトーシス促進、テロメラーゼ活性阻害などが多くの先行研究で報告されている[1,78,79,80]。

6.2.増殖性シグナルに対するメラトニンの効果

がん細胞は、タンパク質の発現やシグナル伝達経路の調節により、過剰に増殖する能力によって認識される。最も重要で制御的な経路は、低酸素誘導性因子-1(HIF-1)、NF-κB s、PI3K/Akt、インスリン様成長因子受容体(IGF-1R)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、およびエストロゲン受容体シグナル伝達である[81].

メラトニンと5-フルオロウラシルの併用は、PI3K/AKTおよびNF-κB/iNOSシグナル経路のダウンレギュレーションにより、結腸がん細胞において抗増殖、抗移動、およびプロアポトーシス効果を示した[82].別の研究では、メラトニン(3.4 Mm)がCSC(卵巣がん細胞から分離したがん幹細胞)の増殖を抑制し、Ki67とマトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)のタンパク質発現を低下させることが報告されている。また、受容体依存的および独立的にPI3KおよびMAPKシグナル伝達経路を変化させることにより、細胞の移動を防止する[83]。メラトニンは、試験管内試験および生体内試験の両方で乳がん細胞(MDA-MB-231)の細胞増殖を抑制することができた。その結果、GLUT1、GLUT3、CA-IX、CA-XIIの産生と相まって、HIF-1α遺伝子およびタンパク質発現の有意なダウンレギュレーションを示した[84]。

低酸素状態のPC-3細胞(前立腺がん細胞)において、メラトニンはSPHK1(HIF-1αの新しい調節因子)の不活性化によってHIF-1αの蓄積を減らすことができた[85]。多くの研究が、肺がんや肝臓がんなどの様々ながん細胞株において、メラトニンの核因子κB(NF-κB)に対する抑制効果を示している[86,87,88]。さらに、p21、p27、PTENタンパク質のアップレギュレーションは、子宮平滑筋腫の成長において細胞のプログラム死を促進するメラトニンのもう一つの方法である。また、異種移植および同所性子宮腫瘍マウスモデルの両方において、腫瘍の成長を減少させた[89]。

さらに、メラトニン(4 mmol/L)は、サイクリンD1、CDK4、サイクリンB1、CDK1の発現を低下させることにより、ヒト骨肉腫細胞(MG-63細胞)の細胞増殖を抑制した[90]。

6.3.細胞のアポトーシスを促進するメラトニンの効果

アポトーシス制御の喪失は、癌の特徴の一つである。それは無制限の成長を可能にし、血管新生を促進し、アポトーシス回避を可能にする[91,92]。アポトーシスを制御するメンバーからなるB細胞リンパ腫-2(Bcl-2)ファミリータンパク質は、アポトーシスを制御する。さらに、プロアポトーシス経路タンパク質の活性化は、がん細胞を征服するための主要なターゲットの1つである[93]。文献によると、メラトニンは、BAX/BAK、Apaf-1、カスパーゼ、p53などのプロアポトーシスメディエーターの発現を増加させている[94]。さらに、胃がん細胞をメラトニン(2 mM)で処理すると、p38およびp-JNKタンパク質の発現の増加、およびp65のダウンレギュレーションを介してアポトーシスが刺激された。JNKとp38は細胞増殖とアポトーシスに関連し、NF-κB-p65シグナル経路はアポトーシスの抑制を媒介する[95].メラトニンは、カスパーゼ9依存性のミトコンドリアアポトーシスを誘導し、プロアポトーシスタンパク質の生産を増加させることによって、ヒト子宮頸がん細胞におけるシスプラチン活性を増強させた[96]。別の研究では、メラトニンがMCF-7ヒト乳がん細胞においてBcl-2を阻害し、BAD/BAX遺伝子をアップレギュレートする能力があることが示されていた[97]。メラトニンはまた、スーパーオキシド産生の増加を通じて大腸がん細胞のアポトーシスを誘導し、細胞のプリオンタンパク質の発現を抑制することができた[98]。ヒト胃がん細胞において、メラトニンは、BAX発現を増強し、Bcl-xL産生を減少させ、カスパーゼ3および9を活性化し、AKT/MDM2細胞内経路を阻害することができた[99]。Yuらによると、神経がん細胞に対するメラトニンの抗アポトーシス活性は、ミトコンドリアのシトクロムP450(CYP)1 B1の過剰発現によって生じるその代謝物N-アセチルセロトニン(NAS)に起因していた[100]。さらに、メラトニンは、異なるメカニズムで、いくつかのタイプのがん細胞に対して抗アポトーシス効果を示した[100,101,102]。

6.4.血管新生過程におけるメラトニンの効果

血管新生とは、新しい血管の形成のことである。この新しい血管網は、細胞増殖や転移拡散の確立に役立つため、がん細胞にとって非常に重要である[103]。血管内皮因子(VEGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、上皮成長因子(EGF)、肝細胞成長因子(HGF)など、多くの因子が血管新生をコントロールしている[104]。ある研究では、SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞におけるVEGF発現を抑制するメラトニンの活性が示されている[105]。さらに、メラトニンの抗血管新生作用は、乳がん細胞(MDA-MB-231)において観察された。それは、試験管内試験と生体内試験の両方で、miR-148a-3p、IG-IR、およびVEGFの遺伝子レベルを低下させることができた[106]。同じ種類のがんだが、異なる細胞株(MDA-MB-468)に対して、メラトニンは、miR-152-3pの発現を減衰させ、IGF-1R、HIF-1α、VEGFの生成を抑制する効果を示した[107].さらに、メラトニンで処理した卵巣がん細胞(SKOV3)において、VEGF発現の低下が報告されている[108]。最近の研究では、メラトニンがmiR-424-5pの発現のアップレギュレーションとVEGFの阻害によって骨肉腫の腫瘍血管新生を調節できることが明らかにされた[109]。さらに、メラトニンは、HIF-1αおよびSTAT3シグナル経路の阻害を介して、HepG2肝臓がん細胞における血管新生を防止した[63]。

6.5.腫瘍に関連した免疫回避におけるメラトニンの役割

腫瘍が免疫反応を回避するメカニズムには、制御細胞の活性化、抗原提示の変形、免疫抑制、免疫逸脱など、いくつかのものがある[110]。メラトニンは、免疫細胞の生存率を高め、腫瘍微小環境における細胞代謝を改善し、サイトカイン放出を調節することによって、免疫細胞に影響を与える[111]。メラトニンは生体内試験でT細胞およびナチュラルキラー(NK)産生を刺激できることが報告された[112]。Liuらは、胃がん細胞における制御性T細胞(Treg)およびフォークヘッドボックスp3(Foxp3)に対するメラトニンの減少効果を実証した[113]。Wongsenaらによると、メラトニンは化学発がん物質で処理されたハムスターにおいて免疫調節効果を発揮する。その結果、50mg/kgのメラトニンを投与すると、好酸球、Th17細胞、Foxp3発現を減少させ、CD4+およびTNF-αの蓄積を増加させることができた[114]。他の研究では、メラトニンで処理した担癌マウスにおいて、Th1の刺激が示された[10,115]。

6.6.腫瘍を促進する炎症におけるメラトニンの役割

慢性炎症と腫瘍の発生には強い関係がある[116]。炎症プロセスの成果は、DNA損傷とがん発生に役割を果たす活性酸素種と活性窒素種の形成を介して発がんを促進するかもしれない[117]。メラトニンは、インターロイキン-1βで刺激されたヒト腸管細胞において、抗炎症作用を示した。その結果、炎症メディエーター(IL-6、IL-8、COX-2、NO)は、NF-κBの発現抑制とともに有意にダウンレギュレートされ、DNAを損傷から保護した[118]。別の研究では、メラトニンがマウスのLPS誘発子宮内膜炎におけるERストレスに関連するTXNIP/NLRP3インフラマソーム活性を調節できることが報告された[119]。メラトニンの抗腫瘍効果は、ツニカマイシン誘発アポトーシス乳がん細胞において、Bim発現を誘導し、COX-2発現を減少させることにより増強された[120]。

6.7.腫瘍の代謝異常におけるメラトニンの役割

がん細胞は、酸素があってもほとんどのグルコースを乳酸に変換する傾向がある。これは(ワールブルグ効果)と呼ばれている。この経路は、腫瘍細胞が急速な細胞増殖に必要な高分子を合成するのを促進し、細胞のアポトーシスを減少させ、最終的に腫瘍が転移するのに適した環境を提供する[121,122]。メラトニンは、ミトコンドリア酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)を阻害することにより、ピルビン酸からアセチルCoAの合成を刺激することが示唆された[123]。ある研究では、メラトニンがワールブルグ効果を阻害することにより、ユーイング肉腫の代謝プロファイルを変化させたことが示されている[124]。前立腺がん細胞では、メラトニンは解糖、トリカルボン酸サイクル、ペントースリン酸経路のダウンレギュレーションを介してグルコース代謝を減少させることができた[125]。

6.8.組織と転移に対するメラトニンの効果

癌の転移とは、癌細胞が元の腫瘍から周囲の組織や遠くの臓器に広がっていくことを意味する。転移には、隣接組織への腫瘍細胞の浸潤、内出血、循環系での移動、外浸潤、および適合臓器での過剰増殖など、複数のステップが関与している[126].メラトニンは、細胞-細胞および細胞-マトリックス相互作用の調節、マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞外マトリックスのリモデリング、細胞骨格の再調整、上皮間葉転換、血管新生など、転移を抑制する様々なメカニズムを示している[127]。最近の研究では、腎細胞がんにおけるADAMTSファミリーの過剰発現が、メラトニンによってmiR-let-7f/miR-181dの増幅とタンパク質の安定性の低下を介して抑制されることが報告された。ADAMTSは、トロンボスポンジモチーフを持つ崩壊性メタロプロテアーゼファミリーであり、細胞の転移や癌のステージの進展に影響を与えると考えられていることは注目に値する[128].Buらの結果によると、メラトニンは、NE/ACT/β-カテニン/SLUG軸を減少させることにより、慢性拘束ストレスを介した上皮性卵巣癌の転移を抑制する[129]。メラトニンのもう一つのメカニズムは、試験管内試験と生体内試験の両方で、前立腺がん細胞におけるマトリックスメタロペプチダーゼ13(MMP-13)の阻害である[130]。さらに、メラトニンは、肺および前立腺の骨転移モデルにおいて、腫瘍から分泌されるRANKLの発現を調節することにより、癌に関連した破骨細胞の分化を阻害することが判明した[131]。Guらは、食道がんに対するメラトニンの抗転移効果を明らかにした。E-カドヘリンの高レベル化とNF-κBシグナル伝達経路の阻害とともに、MMP-9発現の減少が見られた[132]。そのほか、メラトニンを使用すると、ヒト肺腺がん細胞株A549の移動が抑制された。この抑制は、オクルディン発現の増加によって媒介される[133]。さらに、乳がん細胞にメラトニンを適用すると、ビメンチンの発現が低下し、細胞の移動が抑制された[66]。また、メラトニンで処理した乳がん細胞では、MMP-2およびMMP-9のシグナル伝達経路が不活性化されることが報告されている[134]。図3は、がんの特徴におけるメラトニンの役割をまとめたものである。

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図3 癌の特徴を抑制するメラトニン活性の概要

BAX/BAK、プロアポトーシス蛋白質、NF-κB、核因子κB、JNK、c-Jun N-terminal kinase、VEGF、血管内皮増殖因子、IGF-1R、インシュリン様増殖因子1受容体、HIF-α、低酸素誘導因子1α、STAT3、シグナル転写因子および転写活性因子3、MAPK、分裂活性化蛋白キナーゼ、PTEN、ホスファターゼおよびテンシンホームログ.

7.メラトニンのバイオアベイラビリティとがん治療における使用について

7.1.がん治療におけるメラトニンの使用について

胃がん[135,136,137]、乳がん[67,138,139]、口腔がん[140,141]、前立腺がん[142,143,144]など、さまざまながんに対するメラトニンの費用対効果が多くの臨床研究によって報告されている。

7.1.1.胃がんについて

胃がん(胃癌)は、世界で最も一般的ながんの1つである。GLOBOCAN 2018のデータによると、胃がんは3番目に死亡率の高いがんです[145]。メラトニンは、胃がんに対して際立った抗がん作用があることが報告されている。メラトニンの抗胃がんメカニズムはまだ完全に解明されていないが、さまざまな研究により、免疫の刺激、細胞増殖抑制、アポトーシス誘導など、メラトニンの抗がん活性のいくつかのメカニズムが示唆されている[146,147]。Zhangらは、胃腺がん細胞株SGC7901のアポトーシス、細胞増殖、細胞移動、コロニー形成などの機能に対するメラトニンの影響について調査した。彼らは、メラトニンがコロニー形成、細胞増殖、細胞移動を阻害し、アポトーシスを促進することを実証した[135]。SCG7901ヒト胃細胞を用いた別の研究において、Wangらは、低酸素下におけるメラトニンとRZR/RORγ経路との関連について説明した。その結果、RZR/RORγの活性が抑制され、さらにメラトニンに応答して低酸素時の低酸素誘導因子-1α(HIF 1α)の安定化に不可欠なSUMO特異的プロテアーゼ1(SENP1)シグナル伝達経路が抑制されることがわかった。さらに、メラトニンは血管内皮増殖因子(VEGF)発現を低下させ、転移を抑制することができた[136]。これと一致して、Wangらは、SGC7901cellsの増殖と血管新生に対するメラトニンの抗がん作用を評価するために別の研究を続け、メラトニンがSGC7901cellsの増殖に対して抑制効果を持つことを明らかにしている。低濃度のメラトニン(0.01,0.1,1mM)はVEGF分泌に明確な影響を与えなかったが、高濃度(3mM)ではVEGF分泌が明確に抑制された。また、メラトニン核内受容体RZR/RORγ、HIF-1α、SUMO特異的プロテアーゼ1、VEGFの発現は、メラトニン投与に応答して腫瘍形成中のSGC7901内で減少した[148]。さらに、Songらは、プロテインチップ技術を用いて、SGC7901細胞におけるメラトニンの効果をタンパク質産生という観点から調査している。メラトニンは、細胞周期の停止を誘導することが判明した。さらに、メラトニンは細胞増殖とアポトーシスに関連するタンパク質の変化を誘導し、phospho-CDC25A、CDC25A、p21、phosphor-p21、Bcl-xlの低下、Baxの上昇、カスパーゼ3の活性化、切断型カスパーゼ9のレベル上昇を示したことから、ミトコンドリアのメラトニン誘導への関与は確実であった[99].

7.1.2.膠芽腫(こうがしゅ)

膠芽腫は、成人において最も一般的で侵襲性の高い原発性脳腫瘍である。膠芽腫の発生率は10万人あたり5-8人であり、診断されたグリオーマの約54%を占める。膠芽腫の平均余命は短く、診断から1年未満だが、これは腫瘍の再発率が高いことに起因している[149,150]。膠芽腫の頻度は高く、女性よりも男性で1.6倍高いことが報告されている[150,151]。膠芽腫幹様細胞は膠芽腫の亜集団であり、腫瘍の成長維持と再発に重要な役割を果たし[152,153,154]、自己複製能と腫瘍増殖を促進する[155,156,157]。メラトニンは膠芽腫に対して抗がん作用を示し、膠芽腫治療における多剤耐性を克服することも報告されている[158,159,160]。Sungらは最近、メラトニンとボリノスタットの併用が、膠芽腫細胞および膠芽腫がん幹細胞の転写因子EBの発現およびアポトーシスに及ぼす影響について検討した。転写を制御するためにオリゴマー化を必要とする転写因子EBの発現は、神経膠芽腫で増加することが報告されている。ボリノスタットとメラトニンの併用は、転写因子EBのダウンレギュレーションとオリゴマー化を誘導し、アポトーシス関連遺伝子を増加させ、したがって、細胞のアポトーシスを活性化した[161].別の研究では、Chenらが、膠芽腫幹様細胞に対するメラトニンの役割とその関連メカニズムについて研究している。その結果、メラトニンが膠芽腫幹様細胞の生物学を変化させ、膠芽腫幹様細胞の増殖を抑制することが示された。さらに、メラトニンは転写因子プロファイルを変化させ、腫瘍の発生と増殖を抑制することが示された。EZH2-STAT3相互作用とEZH2 S21リン酸化の障害に加えて、メラトニンは、膠芽腫幹様細胞の生存と自己再生に関連するいくつかの重要なシグナルを減衰させる複数の役割を持つ[158].Laiらは、神経膠腫の微小環境について、メラトニン投与とSIRT1、CCL2、ICAM-1、VCAM-1などの多形膠芽腫の分子マーカーとの相関を調査している。その結果、メラトニン投与は、神経膠腫細胞の成長と増殖を抑制するSIRT1の発現を増加させることが示された[162]。別の最近の研究では、Fernandez-Gilらが、メラトニンを投与することで、膠芽腫細胞の代謝が解糖に切り替わった後の酸化的リン酸化を回復できるかどうかを調べた。その結果、メラトニンは膠芽腫細胞の生存率を著しく低下させ、増殖を抑制することが示された。その上、解糖から酸化的リン酸化への代謝転換を調節し、膠芽腫細胞の悪性度を低下させることが分かった[163]。さらに、メラトニンの抗腫瘍効果は、膠芽腫幹様細胞におけるEZH2-NOTCH1シグナル軸の抑制を介することが報告された[164]。さらに、いくつかの研究により、メラトニンがアポトーシスを促進し、細胞の移動と浸潤を抑制することによって、膠芽腫細胞に影響を与えることが示されている[165,166,167]。

7.1.3.前立腺がん

前立腺がん(PC)は、男性に最も多いがんである。世界の男性がん患者における死亡原因の第5位である[168,169]。前立腺はメラトニンの標的であり、前立腺癌の細胞増殖を抑制する効果が証明されている[170,171,172]。Wangらは、前立腺がん細胞に対するメラトニンの効果について調査した。その結果、メラトニンは、ホスホリパーゼC、p38、c-JunシグナルカスケードとMT1受容体を介して、マトリックスメタロペプチダーゼ13(MMP-13)の発現を低下させ、前立腺がん細胞の浸潤能と移動能を抑制することが示された。MMP-13は、健常人に比べて前立腺がん患者で高発現していることが報告されている。さらに、メラトニンは、生体内試験および試験管内試験の両モデルにおいて、前立腺がん細胞の増殖速度と転移を抑制した[130]。Zharinovらは、レトロスペクティブ研究において、異なるリスクグループの前立腺がん患者におけるメラトニンの使用を評価し、良好な予後および中間予後グループにおいて、メラトニン投与群と非投与群の間に有意差はないことを示した。しかし、予後不良群の生存率は、無治療群と比較してメラトニン治療群で上昇することが実証された[173]。Liuらは、22Rv1およびLNCaP前立腺がん細胞におけるメラトニン活性を調査した。彼らは、これらの細胞がアンドロゲン受容体スプライス変異体7(AR-V7)を過剰発現し、核因子カッパB(NF-κB)を活性化してIL-6の発現を上昇させることを明らかにした。メラトニンは、AR-V7の発現とその誘導によるNF-κBとIL-6遺伝子の転写の活性化を抑制する効果を示した[174]。さらに、Guilhermeらは、PNT1A前立腺がん細胞に対するメラトニンの単独またはドコサヘキサエン酸との併用による活性を、増殖関連経路、活性酸素生成、およびミトコンドリア生体エネルギーに関して評価した。メラトニンとドコサヘキサエン酸の併用は、酸化的リン酸化を改善し、ミトコンドリアの生体エネルギー予備能を回復させた。これらのメラトニンによる変化は、AKT/mTORの脱リン酸化とERK1/2の発現の調節に関連していた[175]。生体内試験の研究では、前立腺がんに対するメラトニンの抗腫瘍効果が実証されている[144]。さらに、メラトニンは、miRNA3195およびmiRNA374bの発現を増幅することにより、前立腺がん細胞の血管新生を阻害した[68]。また、LNCapおよびPC-3細胞株の細胞増殖も阻害した[142]。

7.1.4.肺がん

世界のがん関連死において、肺がんは転移が強いことで知られる最も一般的なタイプの一つである[176,177]。米国がん協会(ACS)によると、男女ともに2番目に多いがんである[178]。メラトニンは、肺がんに対する有効性を示している[179,180,181]。最近、Maらは、非小細胞肺がんに対するメラトニンの効果について研究した。メラトニンの投与は、NSCLCにおける増殖、浸潤、転移の抑制に加え、アポトーシスを顕著に促進した。さらに、メラトニンはNSCLCにおけるHDAC9のレベルを低下させた[179]。別の研究では、Yunらは、H1975 NSCLCおよびHCC827肺腫瘍細胞株において、ゲフィチニブと組み合わせたメラトニンの投与の効果を調査した。その結果、メラトニンとゲフィチニブの併用は、上皮成長因子受容体(EGFR)変異が活性化しているHCC827細胞に比べて、T790M体細胞変異を保有するH1975細胞の生存率を低下させることが示された。この生存率の低下と細胞死は、EGFRとAktのリン酸化を低下させ、Bcl-xL、Bcl-2、生存などの生存タンパク質の発現を低下させ、H1975細胞のカスパーゼ3を活性化させることにつながる。さらに、メラトニンまたはゲフィチニブ単独投与と比較して、共同投与によりH1975細胞のアポトーシス誘導とEGFRリン酸化の低下が認められたことから、メラトニンがH1975細胞のゲフィチニブに対する感受性を高める作用を持つことが示唆された[180]。さらに、Plaimeeらは、シスプラチン感受性を有するヒト肺腺がん細胞株SK-LU-1を用いて、メラトニンとシスプラスチンの併用による抗がん作用を評価している。その結果、シスプラチンを単独で使用した場合と比較して、メラトニンを併用するとシスプラチンのIC50が低下し、ミトコンドリアの膜分極の増加、カスパーゼ-3/7の活性化、細胞周期停止の促進を介してSK-LU-1細胞のアポトーシスを促進することが示された[181]。さらに、Zhouらは、ヒト肺腺がん細胞株であるA549細胞に対するメラトニンの抗がん作用とそのメカニズムについて検討した。メラトニンを投与すると、A549細胞の生存率が低下し、遊走が阻害された。さらに、A549細胞のMLCのリン酸化の低下に加え、MLCKとOPNの発現のダウンレギュレーションが観察された。しかし、JNK/MAPK経路が関与するオクルディン発現の上昇が示され、これらの作用がA549の遊走阻害を媒介することが示唆された[133].

7.1.5.卵巣がん(Ovarian Cancer

卵巣がんは、婦人科系悪性腫瘍の中でも世界的に主要な死因となっている[182]。メラトニンは、卵巣がんに対する有効性が報告されている[183,184]。Chuffaらは、卵巣がんの表面に発現するtoll-like receptor(TLR)の調節におけるメラトニンの抗炎症活性を研究した。その結果、メラトニンに応答してTLR2のレベルに低下は見られないことがわかった。しかし、卵巣がんに関連するいくつかのタンパク質の増加は、メラトニンによって抑制された。さらに、メラトニンはTLR4を介したシグナル伝達経路に関与するIRF-3、IkBα、TRIF、p65、NF-kBの発現を減少させたことから、エタノール摂取ラットの卵巣がんにおいて、メラトニンがTLR4を介したTRIF-およびMyd88依存のシグナル伝達経路を減弱させる役割を果たすことが示唆された[183]。Akbarzadehらは、HUVEC臍帯細胞およびSKOV3卵巣がん細胞株に対するメラトニンの単独または光線力学的照射との併用による細胞毒性活性についても検討した。メラトニンと光線力学的療法の併用により、両細胞株で活性酸素の発生量、アポトーシス-ネクローシス率、熱ショックタンパク質70の発現量が著しく増加することが報告された。このことから、メラトニンは卵巣がん細胞におけるレーザー治療のアポトーシスと有効性を高める薬剤であることが明らかになった[185]。別の最近の研究では、ZemŁAらが、SK-OV-3、IOSE 364、OVCAR-3卵巣がん細胞株に対するメラトニンと抗がん剤シスプラチンの併用効果について検討した。この研究では、ある濃度のメラトニンがシスプラチンと相乗効果を示すことが示された。さらに、この相乗効果は、膜型メラトニン受容体MTIに依存しないことが判明した[186]。Ataeiらは、SK-OV-3およびOVCAR-3細胞株におけるカドミウムによる増殖の阻害剤としてのメラトニンの活性を検討した。カドミウムは増殖促進を示したが、メラトニンはこのカドミウムによる増殖を抑制した。さらに、メラトニンは、SK-OV-3およびOVCAR-3細胞におけるエストロゲン受容体αの発現に対するカドミウム誘発効果を阻害した[184]。卵巣がん細胞(OVCAR-429およびPA-1)において、メラトニンの効果を実証した研究がある。これは、細胞増殖を抑制し、CDK2および4をダウンレギュレートした[187]。興味深いことに、卵巣癌(OC)の生体内試験モデルでメラトニンの長期投与を行ったところ、OCに関連するさまざまなシグナル伝達経路を制御するメラトニンの高い効力が示された[188]。

7.1.6.大腸がん

大腸がんは難易度の高いがんで、高齢者での発生率が高いと予想されている。その徴候や症状は、解剖学的部位、腫瘍の進行、癌のステージによって異なる[189,190,191]が、60%の症例は治療でモニターすることができる[192]。メラトニンは、大腸癌の抗癌剤治療として使用されている[193,194]。Wangらは、HCT 116ヒト大腸がん細胞株に対するメラトニンと電離放射線の併用効果を試験管内試験および生体内試験で調べた。メラトニンは、電離放射線照射後のHCT 116の増殖、細胞移動、およびコロニー形成を抑制した。この細胞の放射線感受性の上昇は、G2/M期での細胞周期の停止、カスパス関連アポトーシスの活性化、破損修復に関わるタンパク質の発現低下と関連していた。また、生体内では、メラトニンと電離放射線を併用した場合、それぞれの薬剤を単独で投与した場合と比較して、異種移植腫瘍の細胞増殖が有意に抑制されたことから、メラトニンが癌放射線療法において大腸癌細胞を感作することが示唆された[194]。メラトニンのアポトーシス活性を探る試みとして、Weiらは、LoVo大腸がん細胞株においてメラトニンがアポトーシスを誘発するメカニズムを調査した。その結果、メラトニンがLoVo細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを促進することが明らかになった。メラトニンは、核内取り込みとヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC4)の脱リン酸化を介してアポトーシスを誘導し、さらにBcl-2の発現を低下させることが確認された[193]。別の研究では、Yunらが、野生型ヒト大腸がん細胞株(SNU-C5/WT)におけるメラトニンのアポトーシスおよびプロオキシダント効果について検討した。その結果、メラトニンはPTEN誘導キナーゼ1(PINK1)および細胞性プリオンタンパク(PrPC)のレベルを低下させることにより、スーパーオキシドの産生を増加させることが判明した。これにより、小胞体ストレスとアポトーシスが誘導される。この研究結果は、大腸がんにおける有望な標的戦略に光を当てている[98]。同じ系統の研究として、Leeらはオキサリプラチン耐性大腸癌(SNU-C5/Oxal-R)におけるPrPCレベルを調査した。SNU-C5/Oxal-Rでは、SNU-C5/WTの大腸がんと比較して、PrPCの有意な増加が確認された。興味深いことに、メラトニンとオキサリプラチンの同時投与は、PrPCの発現を低下させ、スーパーオキシド産生を増加させた。さらに、SNU-C5/Oxal-Rでは、メラトニンとオキサリプラチンの併用によりアポトーシスと小胞体ストレスが顕著に増加したことから、SNU-C5/Oxal-Rがオキサリプラチンに対する抵抗性のキータンパク質として機能していることが示唆された[195]。メラトニンの抗腫瘍活性は、ヒト大腸がん細胞(HCT116)でも報告されている。メラトニンは、癌細胞におけるアポトーシス作用、オートファジー、および老化を増幅させた[196]。その上、ROCK発現の抑制を介してRKO大腸がん細胞の細胞移動を防止することができた[197]。

7.1.7.口腔がん

口腔がんは、世界的に死亡率の高い攻撃性の高いがんである[198]。化学療法は、局所口腔癌の生存率に有益な活性を示した[199]。Liuらは、SCC9、SCC25、Cal27、Tca8113、FaDu、およびhNOKs口腔がん細胞に対するメラトニンの効果を調査した。その結果、メラトニンで処理すると、アポトーシス抵抗性と増殖性が損なわれることが判明した。この効果は、活性酸素依存性のAktシグナルの不活性化、Bcl-2、PCNA、サイクリンD1のダウンレギュレーションに起因していた。メラトニンはまた、口腔がん細胞の浸潤と移動を減少させた[200]。Yehらは、OECM-1およびHSC-3口腔がん細胞株におけるメラトニンの抗転移活性を調査した。その結果、メラトニンはOECM-1およびHSC-3細胞の移動を阻害し、さらに、MMP-9酵素の活性、mRNAおよびタンパク質の発現を減少させることが示された。さらに、メラトニンはERK1/2シグナル経路のリン酸化を抑制し、MMP-9の遺伝子転写を減少させる効果を示した[201]。さらに、Yangらは、口腔がん患者由来の腫瘍異種移植をモデルとして、口腔扁平上皮がんにおけるメラトニンの作用を評価している。彼らは、ヒストンリジン特異的脱メチル化酵素(LSD1)を過剰発現させた場合の効果を検討した。メラトニンは、時間および用量依存的に口腔扁平上皮癌の細胞増殖を有意に抑制した。この結果は、試験管内試験および生体内試験の口腔癌において、メラトニンによるヒストンリジン特異的デメチラーゼの阻害が増殖抑制に関連していることを示唆した[202]。最近の研究では、Hunsakerらが、CAL27、SCC25、SCC9などの異なる口腔がん細胞株における細胞外小胞のマイクロRNA含有量に対するメラトニンの効果を評価している。その結果、3つの口腔がん細胞株において、特定のマイクロRNAに対するメラトニンの効果の差が示され、メラトニンの抗口腔がん活性を研究する際に、マイクロRNAの評価の重要性が強調された[203]。別の研究では、口腔がん細胞における血管新生と転移に関連する分子タンパク質を抑制するメラトニンの効果が示されている[141]。さらに、メラトニンの抗アポトーシス活性は、VCR耐性口腔がん細胞で報告された[204]。

7.1.8.肝臓がん

肝臓がんは、2018年の世界的ながん死亡原因の第4位である[169]。いくつかの研究で、肝がん細胞に対するメラトニンの効率が報告されている[63,146]。Ordoñezらは、ヒト肝がん細胞株であるHepG2細胞におけるセラミド代謝とオートファジーにおけるメラトニンの役割を評価した。メラトニンは、JNKリン酸化を介してHepG2細胞のオートファジーを促進し、p62分解、Beclin-1発現、LAMP-2とLC3IIの共局在化の増加を特徴とし、細胞生存率の減少につながった。さらに、メラトニンは、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASMase)刺激とデノボ合成を示すことにより、セラミド量を増加させた。オートファジーの制御におけるセラミドの重要な役割を考えると、セラミドの代謝に影響を与えることによって、オートファジーとアポトーシスに対するメラトニンの効果が示唆される[205]。Carbajo-Pescadorらは、HepG2におけるメラトニンの抗血管新生活性を調査した。その結果、メラトニンは低酸素条件下でVEGFのレベル、HIF-1αタンパク質の発現を低下させることが判明した。さらに、メラトニンは低酸素下で誘発されるphospho-STAT3、CBP/p300、HIF-1αの増加を抑制し、これらの物理的相互作用を阻害したことから、メラトニンはHIF-1αとSTAT3を介してVEGF転写活性化を阻害することで抗血管形成作用を発揮することが示唆された[63]。Chengらは、肝がん細胞由来のエクソソームと炎症因子の発現に対するメラトニンの効果を評価している。メラトニンは、マクロファージ上のプログラム死リガンド1の発現を低下させた。さらに、メラトニンはマクロファージにおける炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-10、IL-6、IL-1βの高発現を抑制した。また、メラトニンで処理した肝がん細胞由来のエクソソームが、マクロファージにおいてSTAT3軸を介して免疫抑制状態を変化させることがわかり、メラトニンが肝がん細胞の免疫抑制状態を操作する役割を持つことが示唆された[206]。さらに、メラトニンは、肝がん細胞におけるHIF-1α、VEGFの発現を低下させ、細胞増殖を抑制した[207]。さらに、メラトニンはCOX-2のダウンレギュレーションを介して、ヒト肝細胞のアポトーシスを誘導している[208]。

7.1.9.腎臓がん

いくつかの研究では、腎臓がんにおける抗がん剤としてのメラトニンの役割に焦点が当てられている[209,210]。Abrahamらは、メラトニンがラットのメトトレキサート誘発性腎障害を予防できるかどうかを調査した。その結果、メトトレキサート投与前にメラトニンを投与したラットは、生化学的および組織学的にメトトレキサート誘発性腎障害の軽減を示したことが明らかになった。さらに、メラトニンの前処理は、メトトレキサート誘発の酸化ストレスおよび抗酸化酵素の摂動の減少を示し、腎臓がん細胞および組織におけるメトトレキサート誘発の副作用を減少させるメラトニンの有益な役割を示している[211]。Parkらは、腎臓がんCaki細胞に対するメラトニン効果の裏付けとなるメカニズムを調査した。メラトニンがアポトーシスを促進することが示され、アポトーシス促進タンパク質であるBcl-2-interacting mediator of cell death(Bim)を上昇させることがわかった。メラトニンは、E2F1およびSp1の発現および転写活性の増加を通じてBimのmRNA発現を増加させたことから、メラトニンがBim発現の増加を介して腎臓がんCaki細胞のアポトーシスを促進することが示唆された[212]。最近、Linらは、Caki-1およびAchn腎臓がん細胞株の移動と浸潤に対するメラトニンの影響について研究した。メラトニンは、これらの細胞の移動と浸潤を抑制した。さらに、メラトニンは、p52-およびp65-DNA結合活性を低下させることにより、MMP-9を減少させた。さらに、ERK1/2およびJNK1/2シグナル経路が、細胞の運動性およびMMP-9の転写に対するメラトニンの調節効果に関与しており、腎臓がん細胞の運動性および転移に対するメラトニンの影響を示していた[213]。表2は、異なるがん種に対するメラトニンの抗がん作用を、作用機序とともにまとめたものである。

表2 メラトニンの異なるがん種に対する抗がん作用

がんの種類 スタディモデル メラトニンの投与量 メラトニンの主な効果およびアウトカムについて リファレンス
胃がん AGS細胞株およびSGC-7901細胞株
マウス
1mΜ, 2mΜ, 3mΜ メラトニン
50 mg/kg メラトニン
は、IRE/JNK/Beclin1シグナルを活性化することにより、細胞増殖を抑制した。
は、アポトーシス関連タンパク質およびオートファジー関連タンパク質の発現を誘導した。
[214]
SGC7901細胞株 10-4M メラトニン 分化関連因子の発現に影響を与え、エンドカンの遺伝子発現が有意に増加し、乳酸脱水素酵素およびホスファターゼの活性が低下した。 [215]
SGC7901およびBGC823細胞株 10-4M メラトニン 運動量と移動距離を減少させ、細胞のタイトジャンクションをリモデリングし、細胞接着を増加させた。 [216]
AGSおよびMGC803ヒト胃細胞株 3 mM メラトニン アポトーシス関連タンパク質であるカスパーゼ3、カスパーゼ9の発現を上昇させ、上流制御因子であるMDM2、AKTのリン酸化および発現を低下させることにより、アポトーシスを誘導する。 [217]
SGC7901胃がん細胞 2 mM メラトニン 移動阻害、生存率低下、アポトーシス誘導を示した。
リン酸化(p)p38およびc Jun N terminal kinase(p JNK)タンパク質の発現を上昇させ、核酸p65の発現を低下させた。
[95]
マウス
マウス前胃癌(MFC)細胞
0, 25, 50, 100 mg/kg メラトニン
0, 2, 4, 6, 8, 10 mM メラトニン
細胞増殖を抑制し、腫瘍量を減少させた。IL-2、IL-10、IFN-γの発現量を増加させた。
IL-6レベルの低下
[218]
膠芽腫(Glioblastoma 膠芽腫細胞株(U251、T98G) 0.1-1000 μM メラトニン EZH2-NOTCH1シグナル軸を遮断することにより、膠芽腫細胞の細胞生存率と自己複製を低下させる。 [164]
U87 MGおよびA172細胞株 1 mM メラトニン 誘導性オートファジー
はLC3 IIのレベルを増加させ、ベクリン1
オートファジーの主要なイニシエーターであるBcl-2の発現を上昇させる。
膠芽腫細胞のアポトーシスを促進した。
[165]
U251およびU87神経膠芽腫細胞 1 nM, 1 mM メラトニン 低酸素下でHIF-1αタンパク質の発現を阻害し、血管内皮増殖因子およびマトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP-2)の発現を抑制する。 [166]
ヒト正常神経幹細胞 hNSC.100 1 μM, 100 μM, 1 mM メラトニン 膠芽腫初期細胞の増殖を抑制し、クローン形成能と自己複製能を低下させ、転写因子sox2 oct3/4、nanog、膜貫通型糖タンパク質CD133などの幹細胞マーカーをダウンレギュレートした。
これらのマーカーのde mRNAの発現レベルを低下させる。
[167]
前立腺がん マウスにLNCaPを異種移植したもの 1 mg/Kg メラトニン 異種移植片の微小血管の密度低下(血管新生の低下)、成長速度の低下
Ki67の発現を低下させ、HIF-1αの発現を増加させ、Aktのリン酸化を促進した。
[144]
前立腺がん細胞株PC-3細胞 1 mM メラトニン 低酸素下で発現が増加したmiRNA3195とmiRNA374bは、低酸素下でHIF-1α、HIF-2α、VEGFなどの血管新生関連遺伝子のmRNAレベルの発現を減少させた。 [68]
LNCaPおよびPC-3前立腺がん細胞株 1 mM メラトニン ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシドの作用に影響を与えることなく、hrTNF-αおよびNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)による細胞毒性を高め、表現型の変化、神経内分泌分化を誘導した。 [142]
肺がん CL1-5細胞株およびA549細胞株 0.1,0.3,1mMのメラトニン 肺がん細胞におけるCD133の発現を低下させた
PLC、β-カテニン、ERK/p38、Twistシグナル伝達経路を阻害し、肺がん幹部を抑制する。
[177]
CL1-0、CL1-5、A549細胞株
オスSCIDマウス
0.1, 0.3, または 1 mM メラトニン は、肺がんの転移を抑制し、上皮間充織の表現型がねじれによって逆転することを明らかにした。
MT1受容体、p38/ERK PLC、β-cateninシグナルカスケードを介してTwist/Twist1発現を抑制した。
[219]
SK-LU-1細胞株とPBMCの組み合わせ 1 nm、1 μm、1 mM メラトニン GSHの減少を介したアポトーシスや酸化ストレスの増加、細胞周期の停止を増加させた。 [220]
卵巣がん SKOV3卵巣がん細胞 3.4 mM メラトニン かくさんぼうし
は、増殖マーカーであるKi67の発現を減少させた。
ZEB1、ZEB2、ビメンチン、スネイルの発現を低下させた。
E-カドヘリン増加
は、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)の発現を減少させた。
[83]
OVCAR-429およびPA-1細胞株 0.4, 0.6, 0.8 mM メラトニン CDK2および4を低下させ、OVCAR-429およびPA-1細胞のG1期への蓄積を引き起こした。 [187]
ラッツ 200 μg/100 g bw/day エネルギー生成、ミトコンドリアプロセス、抗原提示とプロセシング、低酸素、小胞体ストレス、およびがん関連プロテオグリカンに関連する重要な代謝プロセスに関わるタンパク質の発現レベルを低下させた。
脂肪酸結合タンパク質、ATP合成酵素サブユニットβ、熱ショックタンパク質を過剰発現させた。
[188]
大腸がん(Colorectal cancer HCT116細胞株(p53野生型) 1, 10, 100 μM メラトニン は、血漿MT1を減少させ、核内受容体であるRORαを増加させた。
アポトーシスとオートファジックを誘導する。
S相の細胞数の減少
A型およびE型サイクリンの阻害、p16およびp-p21の発現量増加により、トリコスタチンAによる心筋毒性を抑制した
G1期停止を促進
[196]
RKO細胞株 1,2、3mMのメラトニン Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)、p-ミオシン軽鎖(p-MLC)、phospho (p)-myosin phosphatase targeting subunit 1(p-MYPT1)の発現レベルを低下させた。
閉塞感やZO-1発現の増加
は、p38リン酸化レベルを低下させた
RKO細胞の遊走を抑制した
[197]
口腔がん SCC9細胞、SCC25細胞 1 mM メラトニン 両細胞株で細胞生存率が低下した
低酸素下での遺伝子VEGFとHIF-1αの発現を抑制し、SCC9細胞での遺伝子ROCK-1の発現を抑制した。
[141]
SASおよびSCC9口腔がん細胞株
ビンクリスチン(VCR)抵抗性の口腔がん細胞;SASV32、SASV16、SCC9V16、およびSCC9V32。
0.5~2mMのメラトニンを使用。 VCR耐性口腔がん細胞に対して、p38、AKT、c-Jun N-terminal kinase(JNK)を介してオートファジーとアポトーシスを促進した。
は、ATP結合カセットB1および4を阻害した。
VCR抵抗性口腔がん細胞において、マイクロRNAの発現量を増加させることにより、アポトーシスを誘導し、薬剤耐性を低下させることがわかった。
[204]
肝臓がん HepG2肝癌細胞株 1 mM メラトニン 低酸素環境下および正常な状態において、細胞生存率を低下させ、血管新生タンパク質VEGFおよびHIF-1αの発現を低下させる。
は、細胞の移動と浸潤を抑制した
[207]
HepG2肝癌細胞株 10-9,10-7,10-5,10-3mol/L メラトニン 活性化転写因子6(ATF-6)の選択的阻害により、ERストレス下のHepG2においてアポトーシスを促進した
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現抑制、Bcl-2/Bax比の減少が見られる。
[208]
腎臓がん A498,786-O、Achn、Caki-1、Caki-2細胞。
マウス
0.5, 1, 2 mM メラトニン
200 mg/kg メラトニン
MT1受容体とは無関係にADAMTS1を調節し、浸潤および成長能力に影響を与える
ADAMTS1の非3′-UTRおよび3′-UTRを標的とするマイクロRNA -181dおよびマイクロRNA -let-7fを誘導し、その発現を抑制して腎臓がん細胞への浸潤を抑制する。
[128]

7.2.メラトニンのバイオアベイラビリティ

外因性メラトニンは、様々な病態や疾患の治療に非常に多く使用されている[221,222]。しかし、その薬物動態特性はまだ十分に理解されておらず[223]、治療効果を引き出すための最適な用量もわかっていない[224]。メラトニンの経口投与と静脈内投与のバイオアベイラビリティを比較するために適用された実験研究はほとんどなく、これらの研究は、メラトニンの静脈内製剤を含む研究の希少性に加えて、被験者の数、用量レジメン、薬物動態分析方法において異なっている[224,225]。ヒトに関する限られたデータは、外因性メラトニンのバイオアベイラビリティが1%[226]から100%[227]までと高いばらつきがあることを示唆している。Fourtillanらは、絶対的なバイオアベイラビリティを報告しており、男性と女性でそれぞれ1%と37%という値を示している。Laneらは、過去のデータから経口バイオアベイラビリティを計算し、0.03-0.06%[228]、0.03-0.76%[229] および 0.09%[230]とした。さらに、DeMuroは、メラトニンの絶対的な経口バイオアベイラビリティとして15%を報告している[225]。この変動は、吸収、代謝、排泄を含むすべての薬物動態学的側面における顕著な個人間変動と関連している。これらの変動は、外因性メラトニンのバイオアベイラビリティに関するさらなる研究の必要性を強調するものである[231]。ヒトでは、外因性メラトニンは経口的によく吸収され、よく分布し、完全に代謝される[232]。メラトニンは、肝初回通過代謝により広範囲に代謝され、高い分布量と肝臓でクリアされる[233]。Yeleswaramらは、動物モデルで合成メラトニンの経口バイオアベイラビリティを調査し、メラトニンのバイオアベイラビリティに明確な差異を示した。バイオアベイラビリティは、ラットでは経口で53.5%、腹腔内で74%、サルおよびイヌでは経口で100%だった[227]。CACO-2ヒト細胞での試験管内試験伝染性を調査した同じ研究において、メラトニンは良好な吸収性を示した[227]。Aguileraらは、フィトメラトニン(植物由来のメラトニン)の供給源である豆(Phaseolus vulgarisL.)の新芽の水性エキス摂取がラットに与える影響を調査した。豆もやし由来のフィトメラトニンと合成メラトニンのバイオアベイラビリティを比較した結果、フィトメラトニンおよび合成メラトニン投与後のメラトニンの血漿レベルの上昇が認められ、合成メラトニン投与ラットの方がメラトニンのバイオアベイラビリティ(17%)は高いことがわかった[37]。別の研究では、Andersenらは、経口および静脈内メラトニンの薬物動態を調べるために、健康なボランティアを対象にクロスオーバー研究を実施した。10mgのメラトニンを経口または静脈内投与したところ、経口メラトニンでは個人差があり、絶対バイオアベイラビリティが3%と低く、Cmaxは静脈内メラトニンと比較して低い値であることが示された[231]。

8.臨床試験におけるメラトニン

実験および臨床研究により、メラトニンは化学療法および放射線療法の有害な有害事象プロファイルに対して重要な予防特性を示すことが明らかにされている[234,235,236]。また、抗酸化作用や免疫調節作用があることから、化学療法と並行して補完的な治療法として研究されている。しかし、メラトニンはまだ研究対象であり、日常臨床で使用されることはない[237,238]。いくつかの研究で、メラトニンが様々な抗腫瘍作用を示すことが報告されている。これらは、抗酸化作用、細胞賦活作用、抗増殖作用、およびアポトーシス促進作用に加え、エピジェネティックな反応を制御する能力に関連する様々な活性を包含する[236,239,240]。これらの抗悪性腫瘍特性は、腫瘍の進展と拡散のいくつかの段階において明らかであることを示すデータが増加しているが[241]、最近の報告では、これらの影響は乏しいか存在しないことが示されている[242,243].

メラトニンの抗腫瘍剤に対する増強作用については、臨床試験でさらに解明する必要がある。さらに、メラトニンが腫瘍の進行に及ぼす影響を明らかにし、投与量や有害事象に関するデータプロファイルを作成するために、外因性投与による確定的な新生物を持つ個人への直接的な影響について、さらなる研究が必要である。また、この化合物の作用機序についても解明が必要である[2]。

いくつかの臨床研究では、メラトニンの併用により化学療法の効率が向上することが示唆されており、前者の副作用も改善される。また、生存期間が延長され、生活の質が向上するというデータもある[244,245,246]。メラトニンのフリーラジカルを消去する能力と抗酸化特性が、予後の改善に関与していると考えられている[247]。化学療法の補助として使用した場合のメラトニンの予防的作用や臨床的意義を明らかにするためには、生体内試験の動物実験や臨床試験によるメラトニンの特性や臨床使用に関するさらなる調査が必要である。

化学療法の毒性作用を緩和するメラトニンの利点と、ミトコンドリア機能の異常との関連について、二重盲検プラセボ対照試験で調査することが提案されている。今後10年間で、メラトニンが抗がん剤と併用することでプラスの効果を発揮する方法について、多くの情報が得られると予想される[248]。治療に対する耐性の発達と腫瘍の転移の発生は、悪性腫瘍に対する新たな治療法の検討が不可欠であることを意味する。

ある研究では、研究者は、メラトニンを使用することで、副作用なしに1年生存率が向上する可能性があるという結論に達した。さらに、メラトニンは化学療法の毒性作用を緩和し、悪性腫瘍に関連する症状を軽減することができる[249]。播種性固形悪性腫瘍患者に関する21の臨床研究を網羅したメタアナリシスでは、1年死亡率のプール相対リスク(RR)は0.63(95%CI = 0.53-0.74;p< 0.001)であった。また、病勢安定、部分奏功、完全奏功においても改善効果が認められ、それぞれ1.51,1.90,2.33という統計的に有意なRRが示された。メラトニンと化学療法を組み合わせた研究では、メラトニンのアジュバント投与により1年死亡率が減少し(RR = 0.60; 95% CI = 0.54-0.67)、安定病変、部分奏功、完全奏功の転帰が改善された。これらの研究では、メラトニンは、血小板減少、白血球減少、無力症、悪心、嘔吐、および低血圧も有意に減少させた[249]。これらの知見を確認するためには、独立に実施された十分にデザインされた試験が必要である。1は、がん患者に対するメラトニンの効果を評価する、公表された臨床ヒト研究を示している。

このような研究から、メラトニンは悪性腫瘍治療の初期段階には適さない化合物であることが示唆され、その使用は、主要な治療薬や他の治療法との併用療法に限定される。表3は、異なる癌の治療にメラトニンを使用した最新の臨床研究をまとめたものである。

表3 過去10年間に報告された、がん患者に対するメラトニンの効果を評価した臨床ヒト研究発表。

がんの種類と病期分類 参加者 サンプルサイズ スタディタイプ 1日の使用量 トリートメント・インターベンション・グループ コントロールグループ 期間とフォローアップ 本試験の結果 レフ。
ステージ0~Ⅲの既往歴のある乳がんサバイバー 活動的ながん治療を終了した閉経後の女性 95 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 3 mg メラトニン経口投与(n= 48) プラセボ(n= 47) ベースライン時および4カ月後に睡眠、気分、ほてりを評価した メラトニン投与群では、プラセボ投与群に比べ、主観的な睡眠の質が有意に改善され、副作用は認められなかった。 [250]
ステージ0~Ⅲの既往歴のある乳がんサバイバー 活動的ながん治療を終了した閉経後の女性 95 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 3 mg メラトニン経口投与(n= 48) プラセボ(n= 47) 4カ月 メラトニンの安全性プロファイルは、グレード3/4の毒性もなく完璧で、アドヒアランスも高かった(89.5%)。メラトニンは、エストラジオール、IGFBP-3、またはIGF-1の循環レベルに影響を与えなかった。ベースラインのエストラジオールレベルが低かったため、メラトニンのエストラジオール低下作用が検出されなかった可能性がある。 [251]
乳がん 30~75歳の女性で、手術を受けており、大うつ病目録(mdi)でうつ病の徴候がない人。 54 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 6 mg メラトニン経口投与(n= 28) プラセボ(n=26) 3カ月 メラトニンは、うつ症状の発症リスクを有意に低下させる [252]
乳がん[早期(60%)、局所進行・転移期(40%)]の場合 30~73歳(平均:51歳) 20 レトロスペクティブ分析 70 mg 生物学的マルチモーダル治療(メラトニン、ソマトスタチン、レチノイド、ビタミンD3、プロラクチン阻害剤)。
朝、昼、夕の食事時に10mg、就寝時に40mg。
全例で75%の臨床効果が得られた(完全奏効:55%、部分奏効:20%)。全生存率は、転移例で71%であった。 [253]
進行性非小細胞肺がん(NSCLC) 平均年齢=56歳 151 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 10mg(n = 51)、20mg(n = 53) メラトニンの経口投与 プラセボ(n= 47) 健康関連QOLの評価は、ベースライン時、2カ月、3カ月、7カ月で完了した。 メラトニンと化学療法の併用は、調整された健康関連QOLを高め、社会的幸福のスコアをわずかに有意に向上させた。しかし、NSCLC患者の生存期間や有害事象には影響を与えなかった。 [238]
緩和ケアを受ける進行がん 緩和ケアの対象である18歳以上の患者で、組織学的に確認されたステージIVのがんであり、有意に感じていると回答した方。
くたくた
72 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 20 mg メラトニンを1週間毎晩経口投与し、2日間のウォッシュアウト期間を経て、その後
クロスオーバーして1週間、反対の治療を受ける。
プラセボ アウトカムは、Multidimensional Fatigue Inventory(MFI-20)およびThe European Organization for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(がん治療QOL調査票)。MFI-20による身体的疲労を主要評価項目とした。
メラトニン期間とプラセボ期間の間に有意な差はなかったが
身体的疲労、副次的アウトカム、または探索的アウトカムについて観察した。
[254]

8.1.放射線治療に対する補助剤としてのメラトニン

ここ数年の新しい文献によると、放射線治療と同時に使用されるメラトニンは、腫瘍に対する電離放射線の影響を増強し、非がん細胞に対する放射線の毒性作用を防ぐことができることが示されている。メラトニンの放射線感受性の特性を調べるために、生体内試験および試験管内試験のシナリオが展開されている。この点に関するメラトニンの活性について、さまざまな作用様式が仮定されている[94,194,255,256].

この現象を評価するために、複数の生体内試験および試験管内試験の研究が行われてきたが、ヒトを対象とした放射線治療の効果を高めるためのメラトニンの使用については、あまり研究されてこなかった。Lissoniらは、電離放射線に対するメラトニンの影響を研究しようとした最初の研究機関の1つで、膠芽腫の患者30人を対象に、60Gyの放射線を用いたこの併用療法について検討した。彼らの最初の発表では、この臨床コホートにおいて放射線療法とメラトニンの併用は、生活の質を改善し、1年生存統計を増加させる可能性があることが示された[257]。

この肯定的な結果は、午後に10分割で30Gyの放射線治療を受けた脳転移患者を評価した無作為化第II相臨床試験では経験されず、メラトニン20mgを朝または夕方に投与するように無作為に設定された。生存率や神経学的な腫瘍の進行に関して、臨床的な価値は見出されなかった

ある研究では、乳房全体に50 Gyの放射線治療を受けた乳房新生物のステージI、II、または0の患者において、メラトニンを成分とする乳剤療法が放射線誘発性皮膚炎の症状を顕著に軽減したと報告している[259].外因性メラトニンの存在下または非存在下で悪性腫瘍の骨盤放射線療法を受けた、数が少ない個人のコホートが、放射線誘発性リンパ球減少に関して調べられた。メラトニンは、血液学的障害の発生に影響を与えないことが判明した[260]。

播種性固形悪性腫瘍患者に関する21の臨床研究を網羅したメタアナリシスでは、化学療法、電離放射線治療を受け、支持療法や終末期医療を受けている患者において、メラトニンが有用であるようだと結論付けている。化学療法による毒性の軽減とともに、生存率の向上が報告されている。レビューでは、メラトニンと電離放射線の併用に関連する1つの論文のみが含まれている[249]。

悪性腫瘍患者における放射線治療の効果を増強することができれば、複数の利点があると考えられる。メラトニンのオンコスタティックな作用は、この化合物が腫瘍治療において大きな関心を集めていることを意味する。特に、電離放射線と併用した場合のメラトニンの試験管内試験および生体内試験のデータは顕著である。

8.2.肺がん

肺腫瘍は、男性および女性の両方において、悪性腫瘍に関連する死亡の主要な原因となっている[198]。すべての悪性腫瘍の約13%を占め、肺がんは最も一般的に診断される新生物の形態である[198] ;また、男性で2番目に多く発見される[261]。

肺の悪性腫瘍の85%を占める、最も頻繁に発生する呼吸器腫瘍の1つが非小細胞肺がん(NSCLC)である[262]。これは侵攻性が高く、予想される5年生存率は16%弱である[263]。手術や化学療法と放射線療法の併用により生存率の緩やかな改善が達成されるが[264]、これらの治療形態は非癌組織との関係で重大な毒性事象プロファイルを有するため、その治療可能性は制限される[181]。

いくつかの研究では、忍容性の高いメラトニンを含む補完剤を用いて、治療の副作用を軽減し、化学療法や放射線療法の効果を増強する方法が検討されている[181,265]。メラトニンの概日リズムを変えることは、NSCLCの発生率の上昇を引き起こすと仮定されている[239]。いくつかの研究グループは、メラトニンが肺腫瘍患者の治療選択肢となりうることを示唆しており、その主な理由は、メラトニンが放射線治療や他の抗腫瘍剤を増強する能力があるためだ。

メラトニンは、NSCLCやその他の新生物の治療において、抗がん剤として作用する可能性がある。放射線療法や化学療法を増強し、それらの有害事象を最小限に抑えるメラトニンの能力を考えると、補助剤として使用することで、前者の投与量を増やし、悪性腫瘍を治療する効果を増強することができるかもしれない。さらに、メラトニンは抗増殖、アポトーシス、抗転移、免疫賦活などの特性を持つため、腫瘍の進行を遅らせる化合物として注目されている。メラトニン自体は忍容性が高く、他の治療法との併用も可能であるため、メラトニンを評価する臨床研究をさらに進め、腫瘍に対する有益な効果に関連する分子レベルでのメカニズムを解明すれば、NSCLC患者の治療に関連するこの化合物の使用を最適化するのに役立つだろう[239]。

後期NSCLC患者70名を対象としたある研究では、シスプラチンとエトポシドの併用療法にメラトニンを追加する場合としない場合を比較した。腫瘍の全奏効率または部分奏効率を評価したところ、メラトニンを追加投与した患者は化学療法に対して増強された反応を示し、さらに1年生存率も同様に延長された。さらに、骨髄抑制、神経障害、悪液質の頻度が顕著に減少し、メラトニンが化学療法に耐える患者の能力を改善したことが示唆された[266]。

別の研究では、シスプラチンとエトポシドによる治療を受けている播種性NSCLCの患者に、1日20mgのメラトニンを追加することが評価された。メラトニンを摂取している患者では、全腫瘍退縮率と5年生存率が上昇し、医薬品に対する臨床的耐性も改善された[267]。

8.3.乳がん

乳房の悪性腫瘍は、女性に最も頻繁に現れる腫瘍の1つであり、40~55歳の年齢層におけるこの性別の主な死因の1つである[268,269]。

乳房腫瘍の大部分は一般に早期発見されるが、治療を受けてもほぼ3分の1の患者に転移が生じる[270]。腫瘍の播種は新生物の病理学的特徴であり、乳腺疾患における主な死因である[271]。転移性乳癌の発生を説明する病態メカニズムは、まだ分子レベルで完全に解明されていない。しかし、その解明は、将来の治療にとって不可欠である。

メラトニンが乳房の悪性腫瘍に与える影響に関する複数の研究があり、メラトニンがホルモン系の多くの側面に影響を与えることが実証されている。メラトニンに関連する様々な費用対効果は、乳がん細胞株の試験管内試験研究において、細胞分裂の阻害、浸潤、細胞壊死の刺激など、決定されている[272]。

メラトニンには抗エストロゲン作用があり、乳がん発症の予防効果があると考えられている。さらに、夜勤などで概日リズムが乱れると、メラトニンの合成に及ぼす環境影響が乱れる可能性がある。これは、乳房新生物の発症の潜在的な危険因子である[273]。

メタアナリシスのデータから、メラトニンが女性の乳房腫瘍の有病率に影響を与える可能性が示唆された。方法論の相違を理解するためにさらなる研究が必要である[273]。

複数の研究者が、メラトニンを処方された乳房新生物の患者において、睡眠と生活の質が向上したことを報告している。夜間に投与されたメラトニンは、客観的および主観的な睡眠の質、睡眠の断片化と量、経験した疲労の程度、全体的な生活の質、および社会的および精神的機能に関する尺度のスコア増加において顕著な利益を生じさせると報告された[274]。

二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、6mgのメラトニンを経口投与した人は、プラセボを投与した人と比較して、感情障害を示唆する症状を呈する可能性が減少したことが報告された[252]。この研究で報告された副次的評価項目には、夕方、睡眠の1時間前にメラトニンを処方すると、手術後2週間、睡眠効果が高まり、睡眠開始後の覚醒が減少したことが含まれている[252]。

さらに、メラトニンとプラセボを無作為に比較した研究では、ピッツバーグ睡眠の質指標を用いて評価したところ、前者を投与した参加者が主観的な睡眠の質において有益であると報告したことを指摘している[250].ソマトスタチン、レチノイド、ビタミンD3、および低用量シクロホスファミドと混合したメラトニンの投与は、乳房悪性腫瘍のヒトにおける有効性および生存統計に関して有益であることが証明されたが[253]、再び二重盲検プラセボ対照設計の研究において、メラトニンはステージ III 以下の前歴を持つ女性においてエストラジオールとIGF-1/IGBBP-3 力価を左右できなかった[251]。さらに別の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究では、72人の被験者からなり、20mgの経口メラトニンは、末期癌患者における疲労感や関連症状を改善することができなかったという結果が得られた[254]。

8.4.大腸がん

悪性腫瘍による死亡のもう一つの世界的な主要原因は、大腸がん(CRC)である[169,275,276,277]。メラトニンは、多くの研究において、CRCに対して抗腫瘍効果を有することが証明されている。CRCは、病気の経過の中で早期に発見された場合、確定手術後の5年生存率が90%と優れた予後を示すが、遠隔転移が起こるとこの数字は14%にまで低下する[278]。

CRCの治療戦略には、手術とネオアジュバントおよびアジュバント化学療法のアプローチ、そして抗体やキナーゼ阻害剤など腫瘍細胞を特異的に標的とした治療が含まれる[279]。播種性癌病変を有する患者において、このような多剤併用療法は、生存期間をほぼ2.5年(中央値)にまで改善した[280]。治療の主軸は外科的腫瘍切除術であり、化学療法と併用した場合、5年生存率は58%である[54]。しかし、残念ながらCRC細胞は、様々なメカニズムで医薬品の抗がん剤に対して耐性を獲得する能力があることが認められている[281]。CRCの優れた治療法を提供し、生存率を高めるためには、化学療法と潜在的なアジュバントの新たな有望な併用療法をさらに検討する必要がある。

実験および臨床研究により、メラトニンは化学療法および放射線療法の有害な有害事象プロファイルに対して重要な予防的特性を示すことが明らかになった[234,235]。これらの特性により、より強力な、したがってより効果的な化学療法レジメンを利用することができるかもしれない[57]。さらに、メラトニン自体もまた、様々なヒトの癌に対して抗増殖性、抗転移性、細胞毒性を持っており、これらの結果にはCRCに関する研究も含まれている[2,193,282]。この分子は本質的に生成されるものであり、比較的大量に投与しても有害事象のプロファイルが穏やかであることに注目すべきである[34, 231, 241]。

1987年、Lissoniらは、悪性腫瘍におけるメラトニンの影響を報告した最初の研究者である[283]。彼らは、従来の治療法では効果が得られなかった末期の固形がん患者19人(一部CRCを含む)を募集した。合計で20mgのメラトニンの筋肉内投与が毎日行われた。寛解に至った人、病勢が安定した人、より効果的に機能できるようになった人には、メラトニンの投与量を減らして維持療法とした。その結果、被験者の60%でパフォーマンススコアの改善と生活の質の向上が報告された。この初期の研究は、従来の治療法がもはや有効でない患者に対して、メラトニンが治療的価値を持つ可能性があることを強調した[283]。

5-フルオロウラシル療法が無効な播種性CRC患者におけるメラトニンの臨床的影響が、Barniらによって研究された[284]。1日20mgのメラトニンが処方され、8週間筋肉内注射として投与された。維持療法は、10mgのメラトニンの経口投与であった。この研究では、メラトニンに起因する抗がん作用は報告されていないが、全体として、14人の患者のうち5人が、機能的能力に明らかなプラスの変化を示した。

ある試験では、CRCの279人を含む末期の固形腫瘍で、従来の治療では対応できないと判断された患者1440人が登録された。この試験の第1部では、患者の半数が標準的な支持療法に加えてメラトニンを投与された[285]。この研究の後期では、5-フルオロウクラシルとフォリン酸またはラルティトレキセドによる治療からなる化学療法と並行して、メラトニンを1日20mg、夕方に投与した。この200人の患者は、化学療法に抵抗性の播種性腫瘍を持ち、そのうちの4分の1がCRCだった。この研究から、メラトニンは、悪液質、無力症、リンパ球減少などの癌の進行に関連する症状や、血小板減少、無力症、脳・心臓毒性などの薬剤から生じる有害事象を軽減するための予防薬として機能することが示唆された。また、メラトニンと抗腫瘍剤との相互作用の増強も指摘されている。

CRCと遠位転移を有する患者において、メラトニンとイリノテカンの同時使用を評価した1件のランダム化研究がある[286]。5-フルオロウラシルを含む化学療法を最低1回実施したにもかかわらず、退縮が見られなかった患者30人が含まれた。合計で20mgの経口メラトニンが、該当する患者コホートに対して夕方に投与された。その結果、メラトニンを投与しなかったグループの43%に比べ、85.7%という高い病勢コントロールが得られた。

さらなる臨床試験では、122人のCRCを含む悪性腫瘍患者370人を、1日20mgの経口メラトニンを投与する群と投与しない群で化学療法を受けるように無作為化した[287].CRC患者は、オキサリプラチン、5-フルオロウラシルおよびフォリン酸、5-フルオロウラシルおよびフォリン酸、またはイリノテカンの併用療法を週1回のスケジュールで受けていた。メラトニンが補助的に投与された患者では、悪性腫瘍の退縮率が上昇し、2年生存率が延長したことが記録されている。

メラトニンの特性を評価するために、単独または抗腫瘍戦略の補助として、実験動物モデルと臨床試験の両方を含む試験管内試験と生体内試験の研究が行われてきた。臨床試験では、ほとんどの場合、疾患の後期段階にある患者を対象としている。しかし、メラトニンの最適な投与経路と投与量はまだ決定されておらず、さらなる研究が必要である。CRC患者におけるメラトニンの有用性をさらに明らかにするためには、ヒトでの研究の基礎となる知識ベースを提供するために、特に動物実験が必要である。

結論として、メラトニンが様々な作用機序を通じて腫瘍形成、発生、CRC細胞の前進に関与していることを示唆するデータが数多く存在する。したがって、CRC患者においてメラトニンを有望な新規抗腫瘍剤として取り入れることができるようにするためには、さらなる臨床研究が不可欠である[278]。

8.5.肝細胞がん

世界的に、肝腫瘍は悪性腫瘍による死亡原因の2番目に多いものとされている。肝細胞がん(HCC)は最も一般的ながん種であり、肝病変の70~80%を占める。後進国で最も多く見られる外科的切除は、HCCに対する唯一の決定的な治療法である。しかし、多くの患者は手術の適用基準を満たさないため、有効な化学療法レジメンを確立する必要がある[290]。

近年、世界的に肝臓悪性腫瘍の有病率の著しい増殖が報告されており、2018年には合計で841,000例の肝腫瘍と782,000例の死亡がこの疾患から報告された[169]。この形態の悪性腫瘍は、男性では5番目に多く、女性では7番目に多く、致死率ではリストの4番目と認識されている[169]。したがって、肝臓の悪性腫瘍は現在、発生率と死亡率の両方で急速な加速を示していることが予想される[291,292]。

肝腫瘍患者におけるメラトニンの使用について、HCCに関する影響や作用機序の評価など、多数の発表研究がある[293]。骨髄から発生する間葉系幹細胞(MSC)は、メル受容体を発現する。したがって、メラトニンは、これらの受容体を介してMSCに、生存期間の延長、運動性、生着、および細胞分化を含む、さまざまな影響を与える。これらの作用は、受容体とマトリックス内の酵素との相互作用に関連しているようだ。MSCホーミング効果は、メラトニンとMSCの混合物を事前に投与した場合に増強される[294]。

対照的に、MSC依存性のがん抑制に関しては、多くのメカニズムが理論の対象となっており、例えば、がん細胞から得たマイクロ小胞でパルス化したMSCは、HCC患者において抗がん作用が増強されていることが示されている[295]。先行研究では、メラトニンが、急性腎障害や糖尿病などの代謝性疾患などの病態において、MSCの有益な臨床効果を増大させることができることが示されている。これらの可能性のある治療的役割の作用様式には、抗酸化経路の刺激、炎症反応の抑制、アポトーシスと線維化の両方の減少が含まれる[296,297,298,299]。

注目すべきは、いくつかの現在の研究で、肝細胞癌に関連する炎症プロセスを標的としたメラトニンとMSCの間の相互増強効果について述べられていることである[300,301,302]が、この現象に関連した臨床データがまだ少ないことを強調する必要がある。

要約すると、肝細胞癌におけるMSCとメラトニンの併用は、細胞壊死に対する抵抗性を刺激することにより、有望な臨床結果をもたらすと考えられる。このメカニズムは、肝細胞癌のマウス実験モデルで証明されており、併用療法は、各治療成分の単独投与と比較して、肝機能障害の回復と腫瘍量の減少につながった。これらの有益な効果は、併用療法がプレコンディショニングと一緒に行われた場合にも認められた[300,303]。このテーマに関連した研究はまだほとんど発表されていないため、この治療法の組み合わせの将来性を調べ、根本的な作用機序を解明し、肝細胞癌における標的幹細胞治療の応用を明確にするためには、さらなる研究が不可欠である。

8.6.前立腺がん(Prostate Cancer

前立腺、膀胱、および腎臓の腫瘍を含む泌尿器管の悪性腫瘍は、世界的にがん関連死亡者の12%を占めている。前立腺の新生物は最も一般的で、年間発生率は100万人、年間死亡率は30万人である[304,305]。世界的に見ると、膀胱の腫瘍は9番目に多い悪性腫瘍である。膀胱癌による年間発生率は約33万人、死亡率は約13万人である[305]。男性の前立腺腫瘍は、年齢が高くなるにつれて、より多く見られるようになる。

概日リズムの喪失または睡眠不足と前立腺病変との関連性が、疫学研究のシステマティックレビューで報告されている[306]。さらに、あるケースコホート研究では、早朝尿中の6-スルファトキシメラトニン(aMT6)力価と前立腺悪性腫瘍との間の関係の可能性が記録されている。中央値より低い値を示す男性は、aMT6sの値がより高い人と対照的に、後期または末期の前立腺腫瘍のリスクが4倍であることが指摘された[172]。メラトニンの概日リズム分析により、原発性前立腺悪性腫瘍の患者では血清メラトニン価が低下することが実証されている。これは、肝代謝分解の亢進によって誘導されるというよりも、松果体の活動低下に起因すると考えられている[307]。

従来の治療法では、前立腺がん患者の生存率は向上していないため、代替治療法として、あるいは標準的な治療法と併用するために、有効な薬剤を追加設計するためのさらなる研究が緊急に必要である。悪性腫瘍患者の睡眠と生活の質を高めるだけでなく、抗腫瘍薬のアジュバントとして投与されるメラトニンは、その効果を促進し、生存率を向上させる[308]。前立腺がん患者におけるメラトニンの臨床的価値を実証するためには、さらなる研究が必要である。

8.7.卵巣がん

婦人科系がんの中でも卵巣がんは予後不良であり、致死的であることが多い[309]。早期発見法がないため、この種のがんは発見されたとき、通常、進行した段階を呈している。したがって、新しい治療戦略を見つけることが重要である。メラトニンと癌の関連を調べるためには、まず、検体で測定されたメラトニンレベルの矛盾の実験室的、生物学的原因を特定する必要がある。

前立腺・肺・大腸・卵巣がんスクリーニング試験(PLCO)において、5年間にわたり97名の参加者を対象に血清メラトニン濃度を測定し、メラトニン濃度が経時的に一定だろうかどうかを検証した。メラトニンレベルの高い相関性に関するこの研究の結果は、単一の測定値を用いて、メラトニンとがんのリスクとの間の集団レベルの関連性を発見することができることを示している[310]。

8.8.脳腫瘍

膠芽腫は、成人の脳腫瘍の中で最も頻度が高く、また最も侵攻性の高いがんとして知られている。罹患率は10万人あたり5~8人で、発見された神経膠腫の半数強を占めている。膠芽腫の生存率は低く、患者の大半は発症後1年未満の平均余命で、そのほとんどが再発に起因している[149]。現在、主な治療法は放射線療法とテモゾロミド(TMZ)の化学療法である[311]。

経口投与されるアルキル化薬であるTMZは、血液脳関門を通過して脳脊髄液に到達することができる。この能力により、抗腫瘍作用が強化され、膠芽腫患者の生命予後が延長される[311]。評価された追加化合物は、今のところ全生存率や腫瘍抑制に関連する利益は得られていない[312]。

膠芽腫の治療が複雑であることはよく知られており、根治手術はほぼ不可能であり、放射線や抗がん剤による治療にもかかわらず、腫瘍の大部分は高い再発率を示す[313]。そのため、複数の研究者が、臨床使用に適した抗腫瘍剤を提供するために、天然化合物を用いたデノボアジュバント治療法の開発に注力している。膠芽腫に関するメラトニンの特性については、多くの研究が報告されている。メラトニンはよく知られた抗酸化作用を持ち、その抗腫瘍作用も認められつつある。したがって、メラトニンは、膠芽腫の治療を悩ませる多くの化学療法剤に対する耐性を阻止する可能性がある[159,160,313]。新規の分子化合物やアプローチ、併用療法、最適な投与レジメンの設計には、さらなる研究が必要である。

化学的抗腫瘍剤に対する耐性は、この腫瘍に対する化学療法アプローチの中心的な問題である。生存率の延長と生活の質の向上を含む併用療法の主な目的は、医薬品の細胞毒性有害事象プロファイルを緩和し、同時に腫瘍抵抗性と不要な薬物効果を減少させることである。実験的および臨床的な研究により、メラトニンは多くの悪性腫瘍において化学療法の抗腫瘍作用を増強することが実証されている。この作用は、化学療法の毒性影響を減少させるとともに、生活の質を高めるものである[236,312]。

膠芽腫に関連してメラトニンの抗腫瘍作用が試験管内試験で報告された研究はいくつかあるが、まだ動物モデルはほとんど発表されておらず、ヒトでのこのテーマに関する文献も乏しいのが現状である。

Martinらによる生体内試験の実験では、メラトニンの投与が癌細胞の増殖を抑える効果があることが証明された[314]。メラトニンを使って神経膠腫細胞を前処理し、これをラットに非経口投与した。対照コホートとは対照的に、治療開始6日後、すなわち11日目に悪性腫瘍の成長の顕著な減少が観察され、治療開始後2週間までに50%に達した。しかし、処方されたメラトニンの量、すなわち15mg/kg体重の皮下注射は、ヒト試験で使用された量(後者は通常1日20mgを経口投与)よりはるかに多かった。したがって、その後の臨床試験において、生体内試験実験で効果的に使用されたものと同様のメラトニンの最新の投与レジメンが、膠芽腫患者におけるメラトニンの単独投与による抗腫瘍効果を評価することにつながるかもしれない。

現在までに、膠芽腫患者におけるメラトニンの補助的治療を評価した臨床試験は1件のみである。Lissoniら[257] は、電離放射線による根治的治療または補完的治療を受けているこの腫瘍の患者30人を対象に、メラトニンの追加使用を検討した。1日あたり20mgの経口メラトニンを投与する群と投与しない群に無作為に割り付けた。1年後の追跡調査でメラトニンを追加した場合、対照コホートと比較して、それぞれ6/14と1/16という生存率の優位性がもたらされた。また、この研究では、メラトニン投与群では、感染症や脱毛症の減少、不安症状の緩和、睡眠の質の向上など、ステロイド治療に関連する副作用が減少したことが報告されている。この予備的なデータについて、より大規模な患者集団を組み込んださらなる研究が必要である。しかし、この初期の研究は、メラトニンが膠芽腫の患者における適切な治療の補助となり、腫瘍そのものへの影響や、生活の質の向上をもたらす可能性があることを強調している。

Lissoniらは、メラトニンとアロエベラの混合物による治療を検討した追加研究を発表した[315]。アロエベラは、抗炎症作用があることで知られている。この試験の目的は、これら2つの化合物が相乗効果を発揮してメラトニンの抗腫瘍特性を向上させることができるかどうかを調べることであった。乳がん、肺がん、消化管腫瘍、膠芽腫などの悪性腫瘍で、化学療法、放射線療法、ホルモン療法に抵抗性を示したり、化学抗がん剤に耐えられなくなった患者、合計50名を試験に採用した。化学療法の最終回からメラトニン1日20mgとアロエベラのチンキの経口投与を開始するまでには、最低1カ月の期間が設けられた。試験のエンドポイントは腫瘍の抑制であった。治療開始から合計8週間後、メラトニンのみを投与したコホートでは、病変の退縮に影響は見られなかった。アロエベラとメラトニンを服用した群では、2/24人(8%)が部分奏効を示した。メラトニンの副作用プロファイルは良性であったが、アロエベラは下痢を伴うが、これは一部の患者において処方初日に限られたものであった[315]。

一つの問題は、メラトニン濃度1mMが試験管内試験の研究で使用されているが、これは生理学的に実用的でない可能性があることである。McConnellのデータでは、メラトニン濃度50nMは、20mgを経口投与された人が測定した薬物力価54nMに近いことが示されている[316]。したがって、1mMの血清濃度を達成することは不可能であろう。

化学療法の補助としてメラトニンを利用することに関するデータは、治療の有効性を高め、有害事象のプロファイルを緩和するという点で、有望である[159,316]。しかし、膠芽腫を除く新生物患者において、他の治療法と併用したメラトニンの臨床効果を調査した臨床研究は、通常、従来の治療法では成功せず、余命が守られているため、証拠に基づく勧告外で実施されてきた。

明らかに、メラトニンが腫瘍抑制の促進にどの程度有効だろうかについては、いくつかの制約があるようだ。試験管内試験で抗腫瘍性が確認され、ヒトの研究でも緩和効果が報告されているにもかかわらず、メラトニンをがん治療の第一選択薬に加えることは倫理的に困難だが、単に睡眠の質を高めることやより伝統的な抗がん治療戦略の毒性を緩和することは過小評価すべきでない臨床効果だ[8].

膠芽腫患者におけるメラトニンの利用可能性を評価することを目的とした初期段階は、おそらくTMZとの混成で、生体内試験と前臨床データの両方を評価する科学的根拠コンソーシアムを発足させることができるだろう[312]。

8.9.骨肉腫

骨肉腫は、高悪性度の原発性骨がんとして認識されている。多くの化学療法があるにもかかわらず、5年生存率は約65%に過ぎない。メラトニンは、骨肉腫と並行して発症することから、骨肉腫治療の新たな戦略として注目されている。

多くの実験的研究の結果、メラトニンは、抗増殖作用、アポトーシス作用、抗酸化作用などの様々なメカニズムの活性化と阻害を通じて、骨肉腫に対する抗がん作用を発揮することが明らかになった。さらに、メラトニンが骨肉腫細胞の異なる臓器への浸潤と移動を抑制する能力は、骨肉腫の転移を防止する有望なアプローチである。結論として、メラトニンの単独または他の薬剤との併用は、骨肉腫のがん治療において良い選択肢となり得るが[317]、臨床試験が不足している。

8.10.胃がん・膵臓がん

多くの癌の管理におけるメラトニンの有益な役割は、広く提案されている[2,318,319]。しかし、胃がんや膵臓がんの治療におけるメラトニンの潜在的な利点はあまり知られておらず、したがって、この分野に研究を集中することが極めて重要である。

9.メラトニンの安全性プロファイル

腫瘍学の分野では、がんに対する新しい治療法の毒性およびリスクの評価が、治療に関する主な検討事項の1つである。メラトニンについては、最近、生理的濃度、薬理学的濃度ともに、高用量でも重大な毒性はなく、稀な例外を除けば、レスベラトロールなどの他の天然サプリメントと同様であると述べられている[320]。

メラトニンは、ヒトでの試験と使用報告に基づき、特に適切な用量で短期間使用した場合、高い安全性プロファイルを有すると思われる。発表された研究で使用された用量は、他の適応症に使用された用量(0.5~5.0mg/日)よりも10~50mg/日高いが、どの研究もメラトニンに関連した重篤な副作用を発見しなかった;一方、メラトニンは放射線療法と化学療法によって引き起こされる副作用の一部を減少した[249、320]。

最も一般的な副作用は、過剰な鎮静と傾眠である。メラトニンには免疫増強作用があるため、臓器移植後の患者では、移植片の拒絶反応のリスクを高める可能性があるため注意が必要だが、さらなる研究が必要である[322]。

固形がんを対象とした21の臨床研究のシステマティックレビューとメタアナリシスによると、メラトニンは血小板減少、白血球減少、無力症、吐き気、嘔吐、および低血圧を有意に抑制した[249]。

10.メラトニンの臨床薬物動態と投与量について

359人が参加した22の研究を含むシステマティックレビューは、投与されたメラトニンの薬物動態に関する貴重な理解を提供している[223]。このシステマティックレビューでは、メラトニンの即時放出型経口製剤の投与後、血清および血漿の最大濃度(Tmax)までの時間が約50分であることが報告された。メラトニンの静脈内投与と経口投与の半減期時間は約45分(28~126分)であった。経口投与時のバイオアベイラビリティは9-33%と低く、個人差が大きい。バイオアベイラビリティの低さは、肝臓でのかなりの初回通過代謝によるものであることが示唆されている[323]。実験または臨床研究の追加の系統的レビューでは、メラトニンの代替投与レジメンの薬物動態が検討されている[324]。経鼻投与は、経口メラトニンと比較して、高いTmaxとバイオアベイラビリティを証明した(それぞれ2.5-7.8分と55-94%)。経口投与は、経口投与と比較して、同様のTmaxでより高い最大血清および血漿濃度を達成したが、経皮投与は、メラトニンの皮膚への吸収および沈着が遅いことがわかった。メラトニンは、1日の投与量が100 mg/kgまでなら安全であることが示された[325]。しかし、大半の研究は主に健康な被験者を対象としているが、先行研究は、メラトニンの薬物動態が健康状態、年齢、およびタバコの喫煙、カフェインの摂取、経口避妊薬の使用などの他の要因によって影響を受けることを示唆している[231,326].

健康な男性参加者を対象に、メラトニンの静脈内投与と経口投与の薬物動態を調べたクロスオーバー・コホート研究[231]によると、経口メラトニンは急速に吸収され、41分後にTmaxに到達した。CmaxとAUCは参加者間で大きく異なっていた。メラトニンの静脈内投与および経口投与後の排泄半減期は、それぞれ39分および54分であった。経口投与経路のバイオアベイラビリティはわずか3%であったが、参加者間で大きなばらつきが認められた。

メラトニンは、即時放出型(1,3、5,10mg)および放出制御型経口錠剤(3,5mg)として販売されている。米国以外では、2mgの徐放性製剤が販売されている。通常、初期用量は1日1回1mgであり、老人では0.5mgである。メラトニンは、体の内因性夜間サージを模倣するため、就寝の1時間以内に投与する必要がある。肝不全の場合、メラトニンの広範な肝代謝のため、低用量を使用すべきだが、特定の推奨事項は発表されていない[224,242]。

結論として、メラトニンはいくつかの投与法が検討されているが、どの投与法が最適な薬理効果をもたらすかはまだ明らかでない。

11.メラトニンの製剤化

メラトニンの血漿中半減期は短く、経口吸収率は変動し、低い変動バイオアベイラビリティは、その貧しい溶解度と安定性に加えて、広範な初回通過代謝[327]に起因すると考えられる[328]。したがって、従来の経口剤形(即時放出型)は、メラトニンの送達に適さない候補である。これらの制限を克服するために、異なるアプローチや異なる投与経路を用いた多くの医薬製剤が開発されてきた。例えば、Martarelliらは、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Carbopol® 974P NFという親水性ポリマーを用いて、メラトニンの長期放出を示す錠剤を開発した[329]。Vlachouらは、ポリビニルピロリドンと酢酸セルロースをナノファイバー・マットとして組み込み、メラトニンを担持した単層および3層構造の別の錠剤処方を調製した。これらの錠剤は、メラトニンの放出が延長されることも確認された[330]。

英国で唯一認可されているメラトニンであるCircadin®タブレットは、長期間の放出プロファイルを示し、タブレットを分割しても放出プロファイルに影響はなかった[331]。Proiettiらは、メラトニンのソフトジェルカプセルを調製し、メラトニン粉末との比較で薬物動態を評価した。メラトニンの1mgソフトジェルカプセルは、3mgメラトニン粉末と同等の薬物動態パラメータ(AUC0-360、Cmax、Tmax)を示し、どちらも1mg粉末よりも有意に優れた薬物動態パラメータであった、Cmax値はそれぞれ2620,2405,799.1μmol/Lだった[332].

最近、Liらは、メラトニンの薬物動態を改善するために、メラトニン担持多孔質デンプンを製造するキャリアとして多孔質デンプンを使用した。メラトニンを担持した多孔質デンプンでは、生のメラトニンと比較して、DCFH-DAで酸化されたペルオキシルラジカルに対する抑制効果が増加することが示された。さらに、メラトニンを担持した多孔質デンプンは、生のメラトニンと比較して、処理群でCmaxの増加(15分後に291.77 ng/mL、20分後に134.26 ng/mL)、AUC0~360が2.34倍と高いことが示された[333]。別の研究では、Liらは、メラトニンのバイオアベイラビリティを高めるために、シリカとヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる徐放性腸管メラトニン搭載ナノスフィアを調製した。メラトニンのバイオアベイラビリティを向上させるために、シリカとヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成されるメラトニンの徐放性腸溶性ナノスフェアを調製し、メラトニンのTmaxとCmaxを168.86 ng/mL から 383.71 ng/mLに増加した。さらに、メラトニンを搭載したナノスフィアでは、生のメラトニンと比較して3.5倍の高いAUCを示した[334]。Vlachouらは、藻類の硫酸化多糖類であるulvanを親水性マトリックスシステムとして構成し、メラトニンを装填した薬物送達システムを設計し、試験管内試験で修飾放出を得た。このulvanベースの錠剤は、胃のpH1.2において、市販のメラトニン製剤Circadin®よりも高い放出プロファイルを示した[335]。

メラトニンを脳に届けるために、経口投与に代わる有望な方法として、鼻腔内投与がある。このような背景から、de Oliveira Juniorらは、メラトニンを担持したポリカプロラクトンのナノ粒子を鼻腔内投与用として調製した。このメラトニンを担持したナノ粒子は、メラトニンの溶解度を35倍に高めた。さらに、この製剤は、生のメラトニンに比べて2500倍も低いIC50をもたらした。さらに、メラトニンを担持したナノ粒子で処理した膠芽腫細胞のAUCbrainとターゲティングインデックスは、生のメラトニンを経口または経鼻で投与した場合のそれよりも高かった[336]。

もう一つの経鼻製剤は、Pripremらによって、メラトニンをナノサイズのニオソームにカプセル化したときに開発された。メラトニンを内包したナノニオソームの経鼻投与は、ラットにおけるメラトニンの静脈注射と生物学的に同等であることが示された[337]。

Terraneoらは、メラトニンを投与するための非侵襲的な代替手段として、マウスにクライオパスレーザー処理を行う経皮経路を検討した。メラトニンを経皮投与した群では、メラトニンを経皮投与した群と同等の効果が得られ、メラトニンの経皮投与は、作用部位へのターゲティングが可能な有望な非侵襲的経路であることが示された[338]。

最近、メラトニンの舌下投与に関する米国特許が登録され、メラトニンはバレリアン抽出物と複合化され、唾液中にメラトニンを迅速かつ完全に溶解させる。この迅速な吸収と迅速な発現により、メラトニンの薬物動態は静脈内投与に匹敵するものとなっている(特許)。さらに、Liらは、メラトニンの溶解度とバイオアベイラビリティを高めるために、メラトニンを担持したバクテリアセルロースナノファイバー懸濁液を検討した。この製剤は高い溶解速度を示し、経口バイオアベイラビリティは市販のメラトニンの2.4倍であった[339]。

また、Terauchiらは、錯体化アプローチを用いてメラトニンの溶解度を向上させる製剤を調製した。メラトニンと2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとの包接複合体を調製した。2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの添加により、メラトニンの溶解度は直線的に増加し、さらに、遊離のメラトニンと比較してMC3T3-E1細胞への取り込みが増加した[340]。

12.結論

メラトニンのがん治療と予防における役割は広く研究されており、大腸がん、乳がん、胃がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、口腔がんを含む多くのがんに対するメラトニンの抗がん作用が多くの実験研究によって証明されている。

メラトニンの抗がん作用は、アポトーシス誘導、免疫系調節、がん変質機構標的化、血管新生阻害、抗転移効果など、統合的なメカニズムによって媒介される。

メラトニンと従来の抗がん剤治療との併用は、これらの治療効果を強化することで良好な結果を示した。臨床的には、メラトニンは抗がん剤の治療効果を増強し、がん患者の睡眠と生活の質を改善するために活躍した。いくつかの臨床研究では、メラトニンを取り入れると化学療法の効率が向上することが示唆されている。メラトニンの治療効果は、他の抗がん剤と併用することで高まる。

研究によると、メラトニンの抗がん作用は組織特異的ではなく、異なる組織から発生するがんにおいて治療および予防効果が報告されている。メラトニンは植物からフィトメラトニンとして得ることができる。そのレベルは、植物種や植物の部位によって異なる。しかし、最も高いレベルは、種子で発見された。外因性メラトニンのバイオアベイラビリティと薬物動態特性は、まだ完全に理解されていない。バイオアベイラビリティの高い変動性が報告されており、その値は1~100%の範囲にある。このような変動は、主に吸収、代謝、排泄を含むすべての薬物動態学的側面における顕著な個人間変動によるものである。メラトニンのバイオアベイラビリティは、個人差を明確に理解するために、さらなる研究が必要である。

全体として、メラトニンの低毒性、多様な作用機序、高い効率性は、がんの予防と治療におけるメラトニンの使用を支持している。

ファンディング

この研究は、外部からの資金提供を受けていない。

利益相反行為について

著者は利益相反のないことを宣言している。

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