メラトニンは、筋萎縮性側索硬化症の疾患進行を遅らせる可能性がある

強調オフ

筋萎縮性側索硬化症(ALS)

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Melatonin may slow disease progression in amyotrophic lateral sclerosis: Findings from the Pooled Resource Open-Access ALS Clinic Trials database

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33428242/

要旨

はじめに

我々は、Pooled Resource Open-Access Clinical Trials(PRO-ACT)データベースを利用して、筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者におけるメラトニンの使用が、疾患の進行を遅らせ、生存期間を延長することに関連するかどうかを調査した。

方法

PRO-ACTデータベースの本レトロスペクティブ解析では、メラトニンがALSの進行と全生存率に与える影響を取り上げた。Cox比例ハザード比モデルを用いて、メラトニンが死亡までの時間に及ぼす影響を調べた。副次的な結果として、線形混合効果回帰モデルを用いて、標準化ALS Func-tional Rating Scale(sALSFRS)および予測強制肺活量(FVC)スコアの変化に対するメラトニンの効果を確認した。

結果

メラトニン使用者は非使用者に比べ、年換算の死亡率が有意に低下した(ハザード比,0.241;95%信頼区間,0.088-0.659;P = 0.0056)。また、メラトニン使用者は非使用者と比較して、sALSFRSスコアの低下速度(t = 2.71; P = 0.0069)および予測FVCスコアのパーセント変化(t = 2.94; P = 0.0035)が遅かった。

考察

今回の知見は、メラトニンがALS患者に有益であることを示唆している。このデータベースの性質上、我々の結果は仮説を立てることのみを目的としており、強い関連性を示すことはできない。メラトニンは低価格で安全性も高いことから、今回得られた仮説はさらなる調査が必要である。

キーワード:ALS、病勢進行、メラトニン、PRO-ACT、生存率

1 はじめに

エダラボンは筋萎縮性側索硬化症(ALS)の機能低下を抑制する目的で、リルゾールはALS患者の全生存期間を延長する目的で、それぞれ米国食品医薬品局(FDA)に承認されたが、いずれの薬剤も全生存期間と機能状態の両方を改善することはできなかった1-3。本研究では、ALS患者におけるメラトニンの使用が、病気の進行を遅らせ、生存期間を延長させるかどうかを調べた。

略語の説明 ALS(筋萎縮性側索硬化症)ALSFRS-R(ALS Functional Rating Scale-revised)BMI(body mass index)FVC(forced vital capacity)NIV(noninvasive ventilation)PRO-ACT(Pooled Resource Open-Access ALS Clinic Trials)sALSFRS(standardized ALS Functional Rating Scale)。

2 方法

PRO-ACT(Pooled Resource Open-Access ALS Clinic Trials)データベースは、ALS患者を対象とした23の第II/III相臨床試験から得られた非識別化された患者情報へのアクセスを提供するデータベースである。主要な結果指標は全生存率であった。副次的な評価指標として、メラトニンの使用が、標準化ALS機能評価尺度(sALSFRS)スコアの経時的な変化率および予測強制肺活量(FVC)の割合の低下と関連するかどうかを調べた。

参加者は、性別、ベースライン時の年齢、ベースライン時の肥満度(BMI)ALS機能評価尺度またはALS機能評価尺度改訂版(ALSFRS-R)の情報が揃っていれば、参加することができた。また、参加者は少なくとも2回の記録的な受診をしている必要があり、ベースライン受診時と比較した疾患発症のタイミングに関する情報も必要であった。また、参加者が死亡しているかどうかの情報も、この研究に含めるために必要であった。生存分析では、データは右打ちとした。参加者はメラトニン使用者と非使用者に分けられた。メラトニン使用者に含まれるためには、ベースライン時またはベースライン時から1週間以内にメラトニンを服用していること、および試験期間中にメラトニンの服用を中断したことが報告されていないことが必要であった。試験中にメラトニンの服用を中止した人は除外した。

2.1 ALSFRSの変換

すべての患者について、標準化されたALSFRS(sALSFRS)スコアを作成した9。

2.2 解析方法

全生存率を群間で比較するために、Cox比例ハザード生存モデルを構築した。このモデルは、ベースラインの年齢、ベースラインのsALSFRSスコア、性別、ベースラインの症状期間、ベースラインのFVC、ベースラインのFVCの進行、ベースラインの進行スコア(以下のように計算)で調整した。[試験期間中のリルゾールの使用、ベースラインのBMI、四肢の発症、ベースラインでの補助的な経管栄養の必要性、ベースラインでの昼夜の非侵襲的換気(NIV)の必要性、およびALSの家族歴。これらの共変量は、ALSの進行速度の違いに関連する可能性のある特性を考慮して選択された1,2,9-11。

副次評価項目については、線形混合効果回帰(LMER)モデルを用った。1つ目のモデルはsALSFRSを従属変数とし、2つ目のモデルは予測FVCのパーセンテージを従属変数とした。参加者がメラトニンを使用していたかどうかの関数として、時間(日)の経過に伴うプログレッション(薬効×時間)を主要な結果とした。モデルには、生存分析に用いたものと同じ共変量が含まれた。モデルには,参加者ごとのランダムな傾きと切片も含まれていた。

最初の結果が得られた後、より厳密な統計的検定で結果を確認するために、予定外の事後分析を行った。これは、メラトニンを服用している参加者の数が比較的少なく、このグループでは共変量だけでは説明できない有意な差が生じる可能性があることを考慮して行われた。メラトニンを服用しているかどうかの傾向は、以前の分析に含まれていたのと同じ共変量に基づいて計算された。算出された傾向スコアの無作為な最近接マッチングを行った。マッチング後、前述の解析と同じ解析を行った。交絡を可能な限り減らすために初期の共変量をモデルに含めることで、モデルは二重にロバスト化された。

3 結果

1622名の適格な参加者を確認し、そのうち18名がメラトニン群に含めるための基準を満たしていた(図1)。メラトニン使用者は非使用者よりも有意に若かった(それぞれ52.20 – 11.8歳 vs 58.3 ± 10.4歳、P = 0.014)。さらに、メラトニン使用者は非使用者に比べて日中および夜間の人工呼吸の必要性が低く、ベースラインのFVCの平均値が有意に高かった。他のすべてのベースライン属性についても、両群は均等に一致していた(表1)。

主要生存分析では、メラトニン使用者は非使用者に比べて年間死亡率が有意に低かった(ハザード比[HR],0.241;95%信頼区間[CI],0.088-0.659;P = 0.0056)(図2A)。研究期間中に死亡したのは、メラトニン使用者18人中4人(22.2%)のみで、メラトニン非使用者1360人(75.1%)と比較して、メラトニン使用者の方が多かった。また、メラトニン使用者は非使用者に比べてsALSFRSスコアの進行が遅かった(t=2.71,P=0.0069)(図2C)。非メラトニン群では、sALSFRSスコアが1つしか得られなかったため18人が除外されたが、メラトニン群では1人も除外されなかった。また、メラトニン使用者は、非使用者に比べて、予測FVCの割合の変化速度が遅かった(t = 2.94; P = 0.0035)(図2E)。メラトニン使用群では、FVCデータがないために除外された被験者が665人いたが、メラトニン非使用群では除外された被験者はいなかった。

事後解析では、メラトニン使用者は非使用者に比べて、年間ハザード死亡率(HR, 0.040; 95% CI, 0.002-0.854; P = 0.0393)が有意に低下し(図2B)sALSFRSの進行も遅かった(t = 2.50; P = 0.0180)(図2D)。パーセンテージ予測FVCの減少率も、メラトニン使用群では対照群に比べて遅かった(t = 2.32; P = 0.031)(図2F)。

4 考察

本研究では、メラトニン使用者は非使用者と比較して、生存期間が長く、sALSFRSの低下速度が遅く、予測FVCの割合の低下速度が遅かった。これらの所見は因果関係を示唆するものではなく、単にメラトニンの使用とALSのこれらの選択されたポジティブな結果との間の関連性を示すものである。メラトニンがALSの疾患経過を変えることができるかどうかを確認するには、さらなる研究が必要である。

図1 対象者と除外対象者のフロー図

原文参照

略語は以下の通り。BMI(body mass index)sALSFRS(standardized Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale)


表1 参加者のベースライン特性

原文参照

略語は以下のとおり。ALS(筋萎縮性側索硬化症)BMI(体格指数)FVC(強制生存能力)NIV(非侵襲的換気)sALSFRS0(標準化された筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度)


ALSにおけるメラトニンの使用に関するこれまでの研究は小規模であり、相反する結果が得られている。SOD1G93Aトランスジェニックマウスモデルを用いた2つの研究では、メラトニンは発症の遅延、運動ニューロンの減少、生存期間の延長と関連していた13,14。他の研究では、SOD1G93Aトランスジェニックマウスモデルにおいて、メラトニンの有効性は認められず、ある研究では、メラトニンが生存率の低下、運動ニューロン損失の増加、SOD1のアップレギュレーションと関連していた15,16。小規模な安全性研究では、ALS患者において、最高300mg/日の高用量のメラトニンを2年間投与することで、忍容性と安全性が確認され、酸化ストレスの代替マーカーである血清タンパク質カルボニルの循環レベルが正常レベルに低下した14,17。

この研究には大きな限界がある。本研究では、分析が過去にさかのぼって行われたこと、メラトニン使用者の数が少なかったこと、データベースに含まれる情報が主観的であったことから、結果の解釈に制限がある。また、メラトニン投与量、適応症、アドヒアランスに関する情報は容易に入手できなかったため、自己選択バイアスの可能性が高かった。メラトニンは市販されているため、データベースに収録された研究でメラトニンの使用が平等に把握されているかどうかも保証されていない。また、ハーブ製品や市販製品は米国食品医薬品局の規制を受けていないため、研究結果に影響を与えている可能性があることにも留意する必要がある。非使用者と比較して、メラトニン使用者は若く、重度の呼吸器症状が少なかった。このグループ間の差も、傾向スコアマッチングを行えば、より適切に説明できたはずである。さらに、生存率や障害の進行に影響を与えることが知られている多くの要因(併存疾患、介護者のサポート、集学的治療の提供など)をコントロールすることができなかった。また、FVCデータの解釈は、予測FVCの割合に関する十分なデータが得られなかったために、多くの参加者が解析から除外されたという事実によって制限されている。この小規模でレトロスペクティブな大規模データベース研究は、メラトニンがALS患者に有益である可能性を示唆している。このデータベースの性質上、これらの結果はあくまでも仮説生成を目的としたものであり、メラトニンとALS疾患の進行との間に強い関連性は認められない。しかし、メラトニンは低価格で安全性も高いことから、3つの症状に対する有効性を検討するために、さらなる研究が必要である。

図 2 主要および副次的アウトカムの非マッチとマッチの結果

A, 傾向スコアマッチングを行わなかった場合のメラトニン使用者と非使用者の年間ハザード死亡率。B, 傾向スコアマッチングを行ったメラトニン使用者と非使用者の間の年間ハザード死亡率。C, 傾向スコアマッチングを行わないメラトニン使用者と非使用者のsALSFRSの経時的変化。D, 傾向スコアマッチングを行ったメラトニン使用者と非使用者の間のsALSFRSの経時的変化。E, 傾向スコアマッチングを行わない場合のメラトニン使用者と非使用者の予測FVCスコアの割合の変化。F, 傾向スコアマッチングによるメラトニン使用者と非使用者の間の予測FVCスコアの割合の変化。略語は FVC % Predicted,強制肺活量の予測率,sALSFRS,標準化された筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度[カラー図はwileyonlinelibrary.comで閲覧できる。]

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー