"白質病変"

血清アルブミン/グロブリン比はホメオスタシスの反映を介した認知機能低下と関連している　ネステッド症例対照研究

...認知機能低下と有意に関連する変数を決定するために、年齢、性別、ApoE4ステータス、教育、喫煙および飲酒習慣、アナムネシスで調整したロジスティック回帰分析を行った。この分析で選択された変数は、MRI評価、ボディマスインデックス（BMI収縮期血圧（SBP拡張期血圧（DBP中性脂肪、総コレステロール、HDL、非HDL、総蛋白、アルブミン、A/G比、クレアチニン、尿酸、HbA1c、hsCRP、C. pneumoniaeおよびH. pylori血清陽性、脈波伝播速度、教育、およびApoE4ステータスであった（表2および3）3）。画像診断の観点から（表22回目のフォローアップ時にFazekas分類で評価したDWLグレード1,2のオッズは、認知機能低下群で有意に高い値を示した。表3に示すように、非HDL-C、A/G比、HbA1c、H. pylori血清陽性は認知機能低下の予測因子であった。 表2 認知機能低下条件に応じたロジスティック回帰分析 原文参照 表3 認知機能低下条件に応じたロジスティック回帰分析 原文参照 次に、非HDL-C、A/G比、HbA1c、H.ピロリ菌血清陽性というすべての有意な変数を同時に考慮して多変量解析を行った（表4）。ステップワイズフォワード選択法に基づいて、A/G比は低いOR（OR = 0.092,95%CI = 0.010-0.887）で有意に予測され、H.ピロリ菌血清陽性は高いOR（OR = 4.468,95%CI = 1.535-13.00）で有意に予測された。したがって、A/G比はMMSEスコア（2006～2008年と2012～2014年の両期間）と有意に正の相関を示し、非HDL-C、HbA1c、hsCRPとは負の相関を示した（表5）。 表4 認知機能低下条件に基づくステップワイズ前方選択を用いた多重ロジスティック回帰分析 原文参照 表5 A/G比と多変量解析に用いられた変数との間の相関 原文参照 議論 認知機能障害の原因は特定されていないが，最近の研究では，加齢，遺伝，炎症，脂質異常症，糖尿病，感染症などのいくつかの病態因子が有力な候補となることが示唆されている．本研究では、H.ピロリ菌の血清陽性率が認知機能低下の重症化に関連する傾向があることを明らかにした。さらに、本研究では初めて認知機能低下発症率とA/G比の関係を明らかにした。 脳内のコレステロール代謝とアミロイドプラークの形成との間には、メカニズム的な関連性があることが明らかになってきている。脳内コレステロールの過剰は、アミロイド前駆体タンパク質からのβアミロイドの形成および沈着の増加と関連している。実際、本研究では非HDL-Cは認知機能低下発症と関連していた。コレステロールを低下させるスタチンは、アルツハイマー病研究の焦点となっている[24]。さらに、脳組織内のコレステロール代謝の重要なポイントに関連する遺伝的多型は、アルツハイマー病のリスクと病因に寄与する可能性がある。最近のメタ解析では、認知障害からアルツハイマー病型認知症への進行に対するApoE4対立遺伝子の正の予測値が示された[25]。ApoE4が認知機能低下からアルツハイマー病への進行の主な予測因子であることを示唆する説得力のある証拠はあるが、ApoE4は認知機能低下発症の危険因子ではないかもしれない。例えば、今回の所見では、ApoE4の状態は認知機能低下発症とは関連していないことが明らかになった。 認知障害は、1つまたは複数の認知領域に影響を及ぼす軽度の障害を呈することがある。白質病変の大きさや位置、虚血性脳卒中や出血性脳卒中は、これらの患者では様々な臨床症状と関連している[26]。認知機能低下の発症率と脳血管病変の発生との関連について、認知機能低下群ではMMSEスコアの低下だけでなく、DWL Fazekasグレードの進行も認められた。一般に，白質病変は血管，認知機能障害の重要なマーカーである。本研究では、DWLとPVHは認知機能低下発症の予測因子ではなかったが、認知機能低下群はDWLグレードの進行を示した。...
2020/10/03
認知症の検査・診断

高齢者の脳構造をサポートする潜在的な介入としてのグリセロリン脂質補給の可能性

Glycerophospholipid Supplementation as a Potential Intervention for Supporting Cerebral Structure in Older Adults httホスファチジルセリン://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5845902/ オンラインで公開2018年3月7日 要旨 サプリメントによる栄養摂取量の調整は、加齢とともに明らかになる脳の構造的な衰えの軌跡を変化させるのに有効であると考えられる。これまでに、ビタミンB群、オメガ3脂肪酸、またはレスベラトロールを慢性的に補給することで、衰えの速度を遅らせたり、脳組織を修復したりすることが観察されている高齢者を対象とした臨床試験が数多く行われている。また、これらの効果はまだ成人の人間で調査されていないが、グリセロリン脂質（GPL）とのサプリメントは、脳の構造に利益をもたらすかもしれないことを示す動物実験からのいくつかの証拠がある。 研究のこの乏しさにもかかわらず、グリセロリン脂質の補給が有益に変更またはそれに対して保護するように見える高齢者の脳構造の不良な予測因子の数がある。これらは、ホモシステインの濃度の上昇、活性酸素種の不均衡な活動の両方が酸化ストレスのリスクを増加させる、プロ炎症性メッセンジャーの濃度の増加、同様に貧しい心臓と脳血管機能が含まれている。 そのようなものとして、それはグリセロリン脂質の補充は、高齢者の脳構造をサポートすることが仮定されている。これらの脳効果は認知機能に影響を与える可能性がある。 本レビューは、高齢者の脳構造の完全性に対するグリセロリン脂質補給の効果を調査する将来の臨床試験のための理論的基礎を提供することを目的としている。 キーワード：グリセロリン脂質、サプリメント、介入、脳構造、高齢者 序論 脳構造は加齢とともに低下することが観察されている。脳の構造的完全性の加齢に関連した低下は、マクロおよびミクロ構造レベルの両方で明らかであり（例えば、全体および領域の体積の減少、皮質の菲薄化の増加、白質病変の重症度の増加、およびミクロの白質経路の完全性の低下)早ければ若い成人期に始まる可能性がある（Resnick et al 2003; Allen et al 2005;...
2021/02/26
脂質・細胞膜・コリン脂質代謝・シードオイル

閉経後女性のエストロゲンと脳構造、認知機能の関係

...al)。） CHSの募集は、4つの地域のメディケア適格者リストに基づいて行われた。CHSの募集は、ノースカロライナ州フォーサイス郡、カリフォルニア州サクラメント郡、メリーランド州ワシントン郡、ペンシルバニア州ピッツバーグ（アレゲニー郡）の4つの地域のメディケア資格者リストに基づいて行われた。第一次評価では、研究のベースライン年（1989-1990）に5,201人の参加者が募集された。2回目の評価では、5年目（1992年～1993）に687人のアフリカ系アメリカ人が採用され、5,888人のコホートとなった。各施設の機関審査委員会は研究方法を承認し、すべての参加者は書面によるインフォームド・コンセントを得た。 参加者の属性を表11に示する。別の欄には，特定の変数について，一元配置のANOVA（連続）またはカイ二乗検定（カテゴリー）に基づいて，試験実施施設間で統計的に有意な差（p < 0.05）があるかどうかと，その効果の大きさを示した。また、民族、高校卒業、AD/MCIの診断、白質病変の重さで有意差が認められたように、社会経済的要因や健康関連要因の違いもサイト間の違いに含まれる。これらの要因が、研究間でのエストロゲン使用の有病率の違いに寄与している可能性がある（Council TWH, n.d.）。 表1 11年目（1998-1999）に使用可能なMRIを持っていたCHS記憶研究の女性参加者の特徴（CHSサイト別） ノースカロライナ州フォーサイス郡 カリフォルニア州サクラメント郡 メリーランド州ワシントン郡 ペンシルベニア州アレゲニー郡 総サンプル 調査サイトの差異 分析されたMRIスキャンの数 7 185 108 262 562 年齢 a 82.4（2.6） 79.7（4.2） 78.9（4.0） 79.2（4.3） 79.4（4.2） 2.24、0.08（0.01） 民族性、白...
2021/11/23
ステロイドホルモン

アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患における血液脳関門の破壊

...溶質担体媒介輸送（CMT）は、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、モノカルボン酸、ヌクレオチド、ホルモン、ビタミン、有機陰イオンおよび陽イオンのBBB横断輸送を促進する。受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）は、血液から脳へ（トランスフェリンとインスリン）4,脳から血液へ（アポリポ蛋白質）6という両方向への蛋白質とペプチドの経内皮輸送を可能にする。ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーター1（NLS1,また、主要なファシリテータースーパーファミリードメイン含有タンパク質2aとして知られている重要なトランスポーターは、また、BBB形成のために重要である脳14に必須のω3脂肪酸を輸送する15（図2）。 BBBの隔膜上のナトリウムポンプ（Na+, K+-ATPase）は、カリウムと引き換えに、脳ISFへのナトリウムの流入を調節している16。他のイオントランスポーターは、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウムイオンの輸送を調節し、BBBで重炭酸イオンの水素イオンと塩化物のためのナトリウムの交換を容易にする。BBBの内腔側で発現したATP結合カセット（ABC）トランスポーターは、内皮から血液中への積極的な排出を介して、薬物、異生物活性剤や薬物複合体の脳蓄積を防ぐ6,17。CMTは、BBB全体でアミロイドβ（アミロイドβ、アルツハイマー病に関連付けられているいくつかの形態）6,19-25のRMTクリアランスがこれらの潜在的に有毒物質の脳レベルを低く保つのに対し、興奮性アミノ酸（そのようなグルタミン酸やアスパラギン酸など）18の中枢神経系から血液へのクリアランスを容易にする（図2）。多くのことがBBBとその輸送生理の分子アーキテクチャについて言うことができるが、これらのトピックは、他の場所で詳細に検討されているとして、唯一の簡単な概要は、ここで与えられている6,7。 脳によって生成された分子は、脳の細胞外空間を横切って拡散し、2つのメカニズムによって脳からクリアされる：図2（b-d、f-h）5,6,26に示されているメカニズムを介して、BBBを横切って経血管輸送、、および動脈血管壁の基底膜内の血液の流れに逆方向に移動するISFの血管周囲輸送（図1）26-28。1980年代と1990年代に行われた研究では、血管周囲のISFの流れによって運ばれた溶質は、脳脊髄液（脳脊髄液）で満たされたくも膜下腔に到達し、深部頸部リンパに排出されることが示された29,30。過去3年間のさらなる研究では、頸部リンパ節32-34に排出される髄膜リンパ管31によるISFと高分子のクリアランスにおける硬膜リンパ系の役割が確認されている（図1）。生理的条件下では、血管周囲ISF経路は、80-85%が経血管BBB輸送によって除去されるのに対し、マウスの脳19,35からアミロイドβのアルツハイマー病関連形態のクリアランスの15-20%を担当している。1985年には、溶質は急速に血液36の流れに同じ方向に、Virchow-Robin空間を介してくも膜下空間からの血管傍輸送によって脳全体に配布することが示された。その後の研究では、このparavascular循環を記述するために用語 “グリンパティック “システムを導入し、中枢神経系の溶質輸送は、アストロサイト37,38上のアクアポリン-4（AQP4）水チャネルによって制御されたパラ動脈からパラ静脈方向に、脳の細胞外空間を介して脳脊髄液の対流を介して発生することを示唆した。提案されているグリンパ系のメカニズムは、しかしながら、最新の研究39-42によってサポートされていない、と大脳実質全体のパラ動脈からパラ静脈の細胞外空間への脳脊髄液の対流、圧力駆動の流体の流れは、証明されていない43-45,39,40のままである。さらに、マウスとラットにおけるAqp4の欠失は、くも膜下腔から脳への蛍光性溶質の輸送に障害を与えないことから、アストロサイトエンドフィートによる水分産生は、実質細胞外腔内での溶質輸送の調節には役割を持っていないことが示唆される39。これらの論争を解決するためには、さらなる実験的研究が必要である。 神経変性における血管病理 脳血管機能障害と血管病理は、アルツハイマー病関連のアミロイドβとタウの病理学5,6,46-53に加えて、アルツハイマー病における認知機能の低下と神経細胞の喪失に寄与している。多くの証拠は、アルツハイマー病における脳血管機能障害が単に併存する血管性痴呆に起因するものではないことを示している。例えば、脳血管と神経変性疾患との関連性の1つの研究では、米国国立アルツハイマー病調整センターのデータベースを使用して、単一の神経変性疾患（アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、α-synucleinopathy、海馬硬化症、プリオン病、脳血管疾患）52の剖検に基づいた診断を受けた5,715人の患者を識別するために使用された。混合性認知症を認めないアルツハイマー病と診断された4,629人のサブグループでは、80%が脳血管疾患、小血管疾患、出血、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳アミロイド血管症（脳アミロイド血管症）52を示す裂孔や多発性微小梗塞を含む血管病理を有していた。アルツハイマー病または脳血管疾患のいずれかの剖検に基づく診断を受けた患者の2つのサブグループは、冠動脈疾患、高コレステロール血症、糖尿病などの血管危険因子の有意に類似した有病率を示した52。 脳血管障害はアルツハイマー病認知症の主要な危険因子であり、ほとんどの認知領域で低スコアと関連している51。BBB破壊の重要な原因であり、アルツハイマー病の3つの病理学的特徴の1つである脳アミロイド血管症54は、認知機能の低下に寄与する様々な血管病理を誘導する26。さらに、前臨床アルツハイマー病では、血管バイオマーカーの変化は、認知障害の発生前に、アミロイド沈着、アミロイドβ42の脳脊髄液レベルの低下、およびタウおよびリン酸化タウの脳脊髄液レベルの増加48を含む標準的なアルツハイマー病バイオマーカーの検出可能な増加の前に起こる。脳の小血管疾患は、後述するように、アルツハイマー病患者において顕著であり、世界の全認知症の約50%に寄与している3,55-58。 アルツハイマー病のツーヒット血管仮説によると、血管の損傷は最初の障害であり、BBB機能障害と脳灌流の低下を引き起こし、その結果、神経細胞の損傷と脳内のアミロイドβ蓄積につながる5,6,47,50。脳血管障害はライフスタイルに影響され、アポリポ蛋白E（APOE*ε4）のε4対立遺伝子の保有などの遺伝的危険因子、血管危険因子（高血圧、糖尿病、脂質異常症など）および環境危険因子（公害など）によって加速されるアルツハイマー病病理を促進するために独立しておよび/または相乗的にアミロイドβと作用する可能性がある47,50。 血管病理は他の神経変性疾患にも寄与している52。例えば、脳血管疾患は、α-シヌクレインの蓄積と黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性を特徴とする第二の一般的な神経変性疾患であるPD52の病態形成に関与している。血管疾患や血管リスク因子がPD59の運動機能障害や認知機能障害を悪化させる。脳血管疾患、BBB障害、神経血管異常は、変異型ハンチンチン蛋白質の凝集による運動異常、認知異常、精神異常、代謝異常を伴う常染色体優性の神経変性疾患であるHD60,61にも認められる。機能不全BBBを横切るT細胞、B細胞、末梢マクロファージのBBB破壊とトラフィッキングは、MS33の病理学的特徴である。BBBの破壊はALS62で記載されており、CTE64の特徴であり、HIV-1関連認知症では、HIV-1に感染した単球やマクロファージの脳内への侵入を可能にしている63。 BBB破壊の神経画像学的証拠 本節では、アルツハイマー病や他の神経変性疾患におけるBBBの完全性と機能に関する最近のPETとMRIの研究を検討する（表1）。 表1 神経変性疾患における神経画像診断における血液脳関門の障害 ガドリニウムに対するBBB透過性の増加 記憶と学習の中心である海馬のBBB破壊は、動的造影強調（DCE）MRIを使用して軽度認知障害（MCI）を持つ個人で観察されている。この手法では、ガドリニウム造影剤の脳内への漏出により、Patlak分析法49,65,66を用いて、局所的な中枢神経系のBBB透過性定数Ktransを定量化することができる。MCIを持つ個人の海馬におけるBBB破壊を年齢をマッチさせた対照群と比較した研究では、BBB破壊の程度は血管リスク因子49の影響を受けていないことがわかったが、可溶性血小板由来成長因子受容体β（PDGFRβ）の脳脊髄液レベルの上昇と相関していた49,67,Pericyte損傷のマーカー49,67。海馬でのBBB破壊は海馬萎縮49に先立って発生したが、これは一般的にアルツハイマー病初期に見られる68,69であり、BBB破壊が神経変性に先行する可能性があることを示唆している。この概念は、時間の経過とともに神経変性の変化を引き起こすBBB破壊の実験モデルからのデータによって支持されている70-73。初期アルツハイマー病患者のフォローアップDCE-MRI研究では、いくつかの灰白質および白質領域でBBB破壊が確認された46,74-76（表1）。これらの知見と一致するように、ヒトにおける初期の造影MRI研究では、健康なコントロールと比較してMCIを持つ個人の海馬におけるBBB透過性の増加を示した77,と造影剤は、血液から脳への脳脊髄液経路を介して可能性の高いアルツハイマー病を持つ個人の脳内に蓄積することを示唆した78。 DCE-MRI研究は、健常対照者と比較してパーキンソン病患者の大脳基底核におけるガドリニウムのBBBリーク（Patlak定量法49,65,66を使用して）の増加を検出している79。HD患者では、DCE-MRI解析により、尾状核におけるBBB透過性の増加と疾患負担スコアの増加、および灰白質動脈脳血量の増加との間に正の相関があることが明らかになっている60。DCE-MRI研究は、同様にMS49,80-82の白質におけるBBB透過性の増加の存在を確立している、特に活動的なMS病変で83,84（表1）。脳脊髄液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）活性の増加は、MSにおけるBBB破壊に寄与することが示唆されている82,85。生きているヒトの脳におけるBBB破壊の病的役割を理解するためには、血管の変化、アルツハイマー病、PD、HD、MSにおける神経学的欠損の進行、脳の構造的・機能的連結性の変化との関係を調べるために、将来の縦断的なDCE-MRI研究が必要である。DCE-MRI研究をALS、HIV-1関連認知症、CTE患者にまで拡大することで、神経変性疾患における局所BBB破壊が病因的な役割を果たしているかどうかを明らかにすることができるだろう。 微小脳出血 血管の損傷は、アルツハイマー病86-93,MCI94,およびアルツハイマー病94の遺伝的リスクが増加しているAPOE*ε4個体で頻繁に見られる脳微小出血（微小出血）として顕在化した顕著なBBB破壊につながる可能性がある。脳アミロイド血管症は、アルツハイマー病における血管変性と小葉微小出血の主な原因の一つであり、BBB破壊、梗塞、白質変化、認知障害26に寄与している。微小脳出血の位置はその病因に関係している。脳アミロイド血管症は大脳基底核、視床、小脳と脳幹（他の場所でレビュー95）で小葉微小球症と高血圧性血管障害の原因となる微小球症を引き起こす原因となる。アルツハイマー病における微小球状出血は主に小葉88,92,96-99（脳アミロイド血管症関連微小球状出血に類似）であり、主に後頭葉92,98,99に認められる。18F-florbetapir PETによって検出される脳内アミロイド沈着は、MCIおよびアルツハイマー病99の患者における微小血球症の数と正の相関がある。しかし、アルツハイマー病86-93またはMCI94の患者における微小血球症の有病率が高いことを報告したいくつかの研究では、アミロイドPET画像化86-93を行っていないため、微小血球症と脳アミロイド血管症の重症度を直接比較することはできなかった。 皮質表在性サイデローシス（すなわち、ヘモシデリンの髄膜下層沈着物の検出）は、脳アミロイド血管症の代替イメージングバイオマーカーとして示唆されている100,89,101,102。皮質表在性サイデローシス、小葉微小球症、アミロイドプラーク負荷の程度は、認知的に正常な対照者よりもアルツハイマー病患者の方が高く（MRIやアミロイドPET研究94で示されているMRIによる表在性サイデローシスの証拠は、病理学的に脳アミロイド血管症が確認された3人の患者でも観察されている。微小球症と表在性サイデローシスの地形と有病率をアルツハイマー病の脳アミロイド血管症に明確に関連付けるためには、以下で議論するように、より多くのアミロイドPETと高磁場強度MRIの研究が必要である。 微小出血は脳の小血管疾患を定義する基準としてよく用いられる103。T2*加重および感受性加重イメージング(SWI)MRI上の小さな低緊張領域は、微小出血の後、血管周囲空間でマクロファージによって貪食された血液由来のヘモシデリン沈着物を表していると考えられている96。MRIの磁場の強さは脳微小出血を検出する能力を決定する104。例えば、3T MRIの研究では、アルツハイマー病患者の約45%88,90,91,94とMCI94を持つ個人の25%が微小出血を発症することを示しているが、7T MRIの研究では、アルツハイマー病患者の78%が微小出血87を持っていることが判明した。現在の研究のほとんどは1.5Tおよび3TのMRIで行われているため、MCIおよびアルツハイマー病における微小出血の発生率は過小評価されている可能性が高い。脳組織の高分解能共焦点顕微鏡は、1.5Tまたは3T MRI62で容易に見逃されている直径20〜30μmの小さな毛細血管出血を検出することができる。 脳微小出血は、パーキンソン病患者の深部灰白質領域（尾状部、視床、頭頂部、淡蒼白球を含む皮質領域および白質全体でT2*重み付けMRIおよびSWI-MRIによって検出されている。微小出血の発生率は、認知症のないパーキンソン病患者や対照群に比べてPD認知症患者の方が高く、白質病変の程度と関連している105,106。 また、T2強調MRIでは大脳皮質に微小出血の可能性があると考えられているが、これはALS患者でも認められている62。また、高分解能T2強調7T MRIを用いた研究では、ALS患者の脳と脊髄に微小出血が認められている107。 ブドウ糖輸送障害...
2020/10/02
血管性認知症・4型リスク因子（認知症・他）血液脳関門

アルツハイマー病における銅と亜鉛の調節障害

...依存の悪影響は、アルツハイマー病 脳 [64] で発見された欠乏したエネルギーバランスに貢献する可能性がある。 Znはまた、アポトーシスシグナル伝達カスケードの活性化、プラズマ膜チャネルの変調、および代謝基質[58]の枯渇を含む細胞の終焉を促進するために多くの細胞質経路をターゲットにすることができる。Cuとは異なり、Znは酸化還元金属ではないが、それにもかかわらず、間接的に12-リポキシゲナーゼ、NADPHオキシダーゼ、一酸化窒素合成酵素（nNOS）の神経細胞のアイソフォームなどの活性化酵素、活性酸素と反応性窒素種（RNS）を生成する酵素を介して酸化ストレスを促進することができる[58]。これらの経路は、O2とNOが神経毒性のあるONOO（ペルオキシナイトライト）の形成につながる致命的な収束を促進する。注意してほしい、Zn駆動のROSとRNSの生成は、それによって自己永続的なフィードフォワードループ[58,65]でZnの異常恒常性を悪化させ、細胞内の酸化還元に敏感な貯蔵庫、おそらくMTからのさらなるZnの放出を促進する。 Zn、アミロイドカスケード、およびその先 Znレベルの変化は、アルツハイマー病で発生し、病気の進行に重要なアミロイド依存性と非依存性メカニズムに影響を与える[26]（ボックス2と3）。死後の アルツハイマー病 脳の研究は、Zn の恒常性に関与するタンパク質とトランスポーターのレベルの変化を示している [66]。これらのプロセスは、疾患の進行と認知障害の重症度と相関している[67]。アルツハイマー病患者の血清Znのレベルを評価する臨床研究は、結果の不均一なセットをもたらした[33,68]。メタアナリシスは、Znが疾患で減少するという考えを支持している（表1）。しかし、脳脊髄液 アッセイまたは死後脳組織分析は、アルツハイマー病 [36] で見つかった Zn の量に決定的な答えを提供することができなかった。Znとアミロイドβの代謝異常の間の関連性は、「アルツハイマー病のためのZn仮説」が策定された1990年代初頭にさかのぼる。 生体外での観察では、Znが老人斑[69]内で非常に濃縮されていることが確認されている。最近の証拠は、Znとアミロイドβの間の複雑な相互作用を示している。遺伝学的および薬理学的操作は、アミロイドβペプチドがZnを隔離し、NMDARの強直相性調節またはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）の補因子としての活性を含む金属の生理活性からシナプスを枯渇させることを示している[9,58,70]（図2,ボックス2と3）。シナプスZnの欠乏がアルツハイマー病関連の機能不全に寄与するという考えは、老化ZnT3ノックアウト（KO）マウス[71]、シナプス前小胞性Znを欠いているトランスジェニックモデルで観察されるアルツハイマー病様の表現型によって裏付けられている。最近の前臨床所見では、Znはまた、Znが直接タンパク質に結合し、その凝集を促進するリン酸化に依存しない経路[72]および/またはタンパク質-リン酸化酵素2A（PP2A）[73]を阻害し、タウリン酸化キナーゼ（すなわち、GSK-3b、ERK1）を活性化することによって異常なタウリン酸化を引き起こす経路によってタウの病理を調節する可能性があるという証拠を提供した。GSK-3b、ERK1/2,およびcJunK）[74,75]。これらのメカニズムは最終的に、アルツハイマー病におけるタウ病理を悪化させる可能性のあるリン酸化タウ付加体の純増加につながる。 ボックス3 シナプス可塑性における銅と亜鉛 シナプス可塑性は、学習と記憶の分子的相関関係である。このプロセスは、正と負の調節因子（すなわち、イオントトロピックおよびメタボトロピック受容体、セカンドメッセンジャー、プロテインキナーゼ、ホスファターゼなど）の茄多の協調した活動によって細かく制御されている。ZnとCuは、シナプス可塑性[22,58]の形成に参加している。Znは、いくつかの、すべてではないが、グルタミン酸シナプスの末端にある小胞内に格納されている。陽イオンは、記憶関連プロセスのための重要な回路である海馬モッシーファイバー(MF)-CA3シナプス接触のような戦略的な場所に特に豊富である。この陽イオンは、シャッファー側副膜(SC)-CA1シナプス接触部でも放出される。一度裂け目では、シナプス後に放出されたZnは、シナプス後の端末に到達し、受容体の配列と相互作用し、調節する。Znは、NMDARとGABAAR、および、より少ない程度ではあるがAMPARに悪影響を及ぼす [58]。陽イオンはまた、シナプス可塑性に関与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進するメタボトロピックなG共役型Zn2+感知受容体（ZnR）を活性化する[96]。最近では、Znは神経栄養シグナル伝達[84,85,88,94]の形成に重要な貢献者として浮上している。カチオンは、BDNFのMMP依存性成熟に必要です（本文の図2を参照）。さらに、MMP 補因子として作用する Zn は、樹状突起の拡大と構造可塑性に重要なステップである細胞外マトリックスの分解を介して、樹状突起の棘とシナプスのリモデリングに影響を与える。シナプスにおけるCuの活性はZnと重複している[22,58]。実際、Cuは活動電位とカルシウム（Ca）に依存した方法でシナプス前小胞から放出される。裂け目に入ると、陽イオンはNMDAR、AMPAR、GABAAR、および電圧ゲーテッドCaチャネル（VGCCs）に悪影響を及ぼす。シナプスのCu効果は、可塑性と長期増強（LTP）を否定的に変調する。興味深いことに、Cuは、不明なメカニズムを介してMMP-9活性との干渉を介して、BDNF/TrkB神経栄養軸のモジュレーターとして試験管内試験でも記述されている。 血管障害、銅、亜鉛、および興奮毒性 アミロイドβを標的とすることを目的としたほとんどのアルツハイマー病臨床試験の失敗と「アミロイド仮説」の独断的な解釈に対する懐疑主義の高まりは、病気のメカニズムのより複雑で相乗的な見方を促している[3]。例えば、脳血管病理は遅発型アルツハイマー病のほとんどの患者に存在する[76]。血管関連白質病変、神経血管ユニットの変化、および皮質微小梗塞は、特に高齢の患者では、一般的な併存疾患の特徴である[77]。CuおよびZnはこれらのプロセスを調節することができる。 Cuに関しては、一連の縦断的コホート研究により、血管疾患や死亡率のリスクとCuおよびCpのレベルの変化との関連が示されている[78]。また、Cuに関連した血管疾患の可能性の増加を明らかにした研究もある[79,80]。 対照的に、Znは、血管依存性の機能不全とアミロイドβとタウの病理学[81]の間の収束の重要なポイントを表している興奮毒性（NMDARブロッカーmemantineを持つアルツハイマー病患者で治療的に対処する有害なメカニズム）に不可欠なプレーヤーである。歴史的に、興奮毒性はグルタミン酸受容体、特にNMDARの過剰活性化によって駆動されるプロセスとして説明されてきたが、これは細胞質カルシウム（Ca）の異常な上昇とCa依存性のROS/RNSの生成、ミトコンドリアの機能不全、およびカリウムチャネルの活性化を誘発する有害なイベントのカスケードであり、最終的には壊死、プロアポトーシス、およびオートファジーに関連した経路の活性化につながる[82]。証拠のかなりのボディは、現在、脳のZnの制御異常がプロセスに不可欠な貢献であるという考えをサポートしている。過去30年以上にわたって蓄積された証拠は、脳のZnの恒常性の変化が共犯者だけでなく、グルタミン酸駆動の殺人事件[60,83]の共同指導的な俳優であることを実証している。 脳内Znの陰と陽 神経栄養シグナルの変調...
2020/12/12
ミネラル

パンデミックと伝染病の神経学的後遺症

...脳脊髄液：ウイルスの遺伝物質を検出するためにのみ評価された少数の症例報告 血液：白血球減少症（疾患の初期）または白血球増加症、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇（AST> ALT）。疾患に関連する容積減少を伴う電解質障害：低/高ナトリウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症および低マグネシウム血症。凝固異常が発生する可能性がある 麻疹[ 6、16、39、47、74、124 ] 急性期および急性麻疹後脳炎では、脳MRIは、大脳半球の両方で多発性高信号T2WI、背側線条体および皮質浮腫の関与を示する。MIBEは、脳幹、小脳、多発性皮質および皮質下灰白質病変（大脳基底核および視床を含む）にT2WIおよびDWIの高信号病変を示し、コントラストの増強 はない。SSPEは進行性の経過をたどり、最初は白質のT2WIに斑状の非対称高信号病変がある。頭頂葉と側頭葉の両方の。それは脳梁と大脳基底核を含むように進行し、全身性脳軟化症で最高潮に達する 脳脊髄液：急性脳炎および急性麻疹後脳炎：高タンパク質および軽度の低グルコース MIBEを伴うリンパ球性髄液細胞症-脳脊髄液は通常正常であるが、髄液細胞増多症およびタンパク質の上昇を示す場合がある。SSPE-高力価のはしか抗体のみ 血液：急性感染時の白血球減少症、血小板減少症、T細胞血球減少症 HIV [ 54、95、110、132 ] [ 5、24、99、117、118、127、134、161 ] HIV関連脳症は通常、対称性のT2WI高信号病変を呈し、主に脳室周囲および深部白質に影響を及ぼし、関連する脳軟化症を伴い、質量効果または増強はない。HIV関連の脳血管障害は、くも膜下または実質内出血または塞栓性梗塞を引き起こす可能性のある、大および中動脈の複数の結節性および紡錘状動脈瘤を引き起こす可能性がある。HIV関連の空胞性脊髄症は脊髄萎縮（主に胸部レベルであるが、頸髄が影響を受ける可能性がある）を呈し、頻繁な両側対称後柱の関与を伴う AIDS患者における中枢神経系日和見感染症はその薬剤に依存する特徴がある。 -神経トキソプラズマ症は、通常、大脳基底核および1〜3cmの皮質髄質接合部および病変周囲浮腫に結節性病変を引き起こす。脳MRIは、コントラストリング後の増強を伴うT2WIの​​低/高および等強度の同心円状の交互ゾーンを示する-CMV 脳炎は、脳室周囲白質に非特異的なT2WI高信号を示し、質量効果および増強はない -神経クリプトコッカス症は通常、ほとんど増強されていない病変を引き起こし、大脳基底核および大脳半球、脳幹、小脳の白質の血管周囲腔に沿って広がる。拡張した血管周囲腔は、T2WIで高い信号を発するゼラチン状の偽嚢胞（「シャボン玉」）に合体する可能性がある。クリプトコッカスは通常、脳実質のT2WI高強度結節性病変であり、さまざまな増強が見られる。髄膜疾患は通常、軟髄膜および髄膜の増強を示する -PMLは通常、多病巣性で非対称であり、脳室周囲および皮質下の脱髄病変、特に頭頂後頭領域の皮質下U線維を伴う。関与する領域の周りの複数の点状の高いT2信号病変（「乳白色の道の兆候」）は、それを複数の硬化症病変と 区別する-中枢神経系リンパ腫は、古典的にテント上腫瘤病変として現れる。上衣下の伸展と脳梁の交差 脳脊髄液：HIV無菌性髄膜炎：高または正常なタンパク質および正常なグルコースレベルを伴う単球性またはリンパ球性髄膜炎 特定の日和見因子がさまざまな脳脊髄液パターンをもたらす血液 ：リンパ球減少症および血小板減少症は、HIV感染の急性期（曝露後数日から数週間）に頻繁に見られる コレラは、その神経学的症状が代謝障害のみに関連しており、脳画像または脳脊髄液の構造変化が記載されていないため、この表には含まれていない。 CTコンピューター断層撮影法、MRI磁気共鳴画像法、脳脊髄液脳脊髄液、AFP急性弛緩性麻痺、T2WI...
2020/11/06
COVID 中枢神経系Neuro-COVID

アルツハイマー病に対するホスホジエステラーゼ阻害剤　臨床試験と疫学の系統的レビューとメカニズム論的根拠の提示
Phosphodiesterase Inhibitors for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review of Clinical Trials and Epidemiology with a Mechanistic

...291]。CilostazolはPDE3阻害剤であり、抗血小板剤として使用されている。1980年代後半に大塚製薬株式会社によって発明され、末梢血管疾患の間欠性跛行の治療および脳卒中の予防に臨床的に使用されている[292, 293]。Cilostazolは、前臨床試験において、脳アミロイド血管症マウスモデルにおける認知機能障害の救済と可溶性アミロイドβ脳流出の促進、酸化ストレスとアポトーシスの減少、アミロイドβのオリゴマー化と沈着の抑制[294, 295]、GSK3βの阻害[168, 173]、CREBの活性化[168, 295-299]、cAMP/PKA/CREB/PGC1αシグナルを介したミトコンドリア生合成の誘導[298-301]が示されている。シロスタゾールは、Nrf2と標的遺伝子の発現を誘導し [298, 302-305]、酸化ストレスを減少させ [306]、SIRT1タンパク質レベルを上昇させ [307]、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼを活性化させ [308, 309]、NFκBを阻害し [306-308, 310-312]、BACE1を低下させ [307]、IL-1β [305]、IL-6 [168, 305]、およびTNF-α [298, 305]のレベルを低下させるとされている。 疫学的には、シロスタゾールの服用は、65歳以上の患者における全原因性認知症の発症リスクの減少と用量依存的に関連しており、全体的な修正ハザード比は0.75（シロスタゾールを服用している65歳以上の患者は、シロスタゾールを服用していない患者に比べて認知症になる可能性が25%低いことを意味する）であり、高用量シロスタゾール服用者の修正ハザード比は0.53（高用量シロスタゾール服用者は認知症になる可能性が47%低いことを意味する）[313]であった。サブグループ解析の結果、虚血性心疾患または脳血管疾患を有するシロスタゾール使用者は認知症から有意に保護されていた（それぞれ修正ハザード比0.44および0.34）[313]。 あるレトロスペクティブ研究では、対照群では年間のMMSEスコアが約2ポイント悪化していたのに対し、シロスタゾール投与群では年間のMMSEスコアに変化がなく、有意差はなかった[314]。サブグループ解析の結果、対照MCI患者では年間4ポイントのMMSEスコアの低下がみられたのに対し、シロスタゾール治療を受けたMCI患者では年間約0.2ポイントのMMSEスコアの上昇がみられたが、これは有意差であった[314]。健康な対照群と認知症患者のMMSEスコアの差は有意ではなかったが、対照群の認知症患者では年間のMMSEスコアが∼1.1ポイント減少したのに対し、シロスタゾール治療を受けた認知症患者では年間のMMSEスコアが∼0.4ポイント増加したことは特筆に値する[314]。言い換えれば、シロスタゾール治療を受けた認知症患者は、シロスタゾール治療を受けたMCI患者よりもMMSEでわずかに改善しているように見えた（この傾向は有意ではなかったが）が、認知症患者におけるシロスタゾールの効果は、対照の認知症患者の方が対照のMCI患者よりも急激な悪化が少なかったために、単に有意ではなかったと考えられる[314]。 別のレトロスペクティブ解析では、ドネペジル単独投与とドネペジル+シロスタゾール投与を受けた軽度認知症患者を比較したところ、シロスタゾール投与群ではMMSEで測定した認知機能低下の速度が有意に遅かった[315]。 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を服用している安定したアルツハイマー病患者60名を対象とした12ヶ月間の症例対照試験では、シロスタゾールの追加使用はMMSEで測定される認知機能低下率の低下と有意に関連していた[316]。 アルツハイマー病患者10人を対象とした非盲検非対照パイロット試験では、6ヵ月後にMMSEスコアの改善が認められた [69, 317]。アルツハイマー病と脳血管疾患を有する患者20人を対象とした無作為化比較試験では、アスピリンやクロピドグレルと比較して、シロスタゾール100mg/日を服用することで、6ヵ月後の日本語ADAS-Cog、トレイルメイキングテストA、および改訂ウェクスラー記憶尺度（論理的記憶I）のスコアの低下を防ぐことが明らかになった。対照群のみ左中側頭回の脳血流が減少していたのに対し、シロスタゾール投与群では右前帯状葉の血流が有意に増加していた[318]。 軽度または中等度のアルツハイマー病と白質病変を有する36名の患者を対象とした6ヶ月間の無作為化二重盲検対照試験では、シロスタゾール100mgとドネペジルを併用した場合、ドネペジル単独投与と比較して頭頂葉と前頭葉のグルコース代謝の低下が抑制され、左下前頭前野のグルコース代謝が維持された[319]。しかし、MMSE、ADAS-Cog、または他の転帰指標では有意差は認められなかった。しかし、シロスタゾールによるグルコース代謝の改善は、ADAS-Cogのスコアの改善と相関していた[319]。シロスタゾールのさらなる試験が進行中である[69, 320]。 したがって、シロスタゾールの使用は認知症のリスク低下と関連している可能性がある[313]。MCI患者[314]、軽度認知症患者[315]、アルツハイマー病患者[69, 316-318]のMMSEにおける認知機能低下の速度を遅らせる可能性がある。しかし、アルツハイマー病患者30人を対象とした2つのパイロット試験（1つは対照試験、もう1つは対照試験ではない）では有効性が認められたが、白質病変を有する36人のアルツハイマー病患者を対象とした厳格な臨床試験では有効性が認められなかったため、アルツハイマー病におけるシロスタゾールに関する試験データは非常に限られており、全体的に残念な結果となっている[69,...
2021/02/20
PDE阻害認知症　治療標的

産業毒性物質とパーキンソン病

...1985）。TCEの主な代謝物はトリクロロエタノール、トリクロロタノール-グルクロニド、トリクロロ酢酸（TCA）であり、前者は尿中に速やかに排泄されるが後者は緩やかに現れることから、TCAがTCE 毒性の主要な原因であると考えられる（Cole 他、1975、吉田他、1996）。飲料水のTCE 汚染に関する報告の増加に伴い、TCE 暴露の長期的影響の可能性を理解することがより重要になっている。TCEへの慢性曝露とパーキンソン病との関連について関心が高まっており、いくつかの症例報告や集団ベースの研究が、TCEへの長期曝露とPD 病態との潜在的な関連を示唆する証拠を提供している(Bringmann et al., 1992, Guehl et al., 1999, Kochen et al., 2003, Gash et al., 2008, Goldman, 2010)。最近では、PDについて不一致のある双子の研究により、TCEへの曝露はPDのリスクを6倍高めることが確認された（Goldmanら、2011年）。これらの結果は、TCE暴露の動物モデルを用いた実験的文献によってほぼ裏付けられている。ここ数年の2つの報告では、TCE投与後のラットの黒質ドパミン系に著しい損傷があることが示されている。症例研究データに続いて、Gashら（2008）は、TCE曝露によりSNpcのドーパミン作動性ニューロンが消失し、線条体と中脳のドーパミンが同時に減少することを明らかにした。これらのニューロンに対するTCEの正確な作用機序は不明であるが、MPTPやロテノンなどの他のパーキンソン病模倣薬で見られたように、TCEがミトコンドリア複合体Iを阻害することを示すことができた。別の研究では、α-シヌクレインの蓄積や活性酸素種の増加といったPDの他の病理学的特徴に加えて、やはりTCEに暴露したラットでSNpcのドーパミンニューロンの損失という同様の所見を示した（Liuら、2010年）。彼らはまた、この領域ではGABA作動性またはコリン作動性ニューロンの損失は観察されず、PDで見られるように腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンも同様に免れたことから、TCEの影響がSNpcのドーパミンニューロンに優先的であることを示すことが出来た。 メタノール メタノールの主な用途は、燃料添加剤、プラスチック、ホルムアルデヒド、酢酸および爆薬の製造における前駆体である。メタノールは、塗料剥離剤、エアゾール式スプレー塗料、自動車のフロントガラス洗浄剤にも使用されている。メタノールへの曝露は、メタノール蒸気の吸入、メタノールを含む水溶液への経皮曝露によって起こるが、メタノール中毒の最も一般的な経路は、故意または偶然の摂取による。n-ヘキサンと同様、最も毒性の高い化合物はメタノールではなく、メタノールの代謝中間体、特にギ酸がメタノール曝露の毒性を生じさせる。メタノールは肝臓のアルコール脱水素酵素によって酸化され、ホルムアルデヒドを生成し、その後急速に酸化されてギ酸になる(Teng et al., 2001)。メタノール中毒の症状は、嗜眠、錯乱、頭痛、吐き気、運動失調、視力障害などエタノール中毒に類似している。初期症状の後、パーキンソン病やジストニックに分類される神経障害が現れることがあり、大脳基底核、被殻、その他の白質領域の病変が報告されている（McLeanら、1980、LeyとGali、1983、Verslegersら、1988、Carcabaら、2002、FinkelsteinとVardi、2002、Reddyら、2007）。このような場合、運動障害の出現は遅く、最初の曝露から数週間後に起こることもある。レボドパ治療により硬直と徐脈は部分的に緩和されるが、白質病変は基底核を越えて広がることがある（Reddyら、2010）。 結論 有機ハロゲン化合物、金属、溶剤などの農薬以外の有害物質への曝露は、PDおよびその他のパーキンソン病の危険因子として強い支持を受けている。残念ながら、ある種の化合物や特定の化合物が特定の一連の病的・臨床的症状にどのように寄与しているかを明確にすることは、まだ達成されていない。いくつかの化合物や化合物群が神経毒性において類似した特徴を有しているように見えるかもしれないが、その評価を行うための十分な関連データがないのである。その理由は様々で、ヒト集団における十分な規模のコホートの欠如やコホート内の臨床的不均一性、曝露後の黒質神経回路やその他の関連神経回路へのダメージに関する系統的な分子および行動評価がなされていないことなどが考えられる。また、これらの化合物はそれ自体、PDやパーキンソニズムを明確に引き起こすものではないことも考慮しなければならない。むしろ、他の遺伝的または環境的な要因との相互作用を通じて、障害の発現を促進する役割を果たす。そして、これらの要因がなければ、これらの曝露による神経毒性はあまり顕著ではなく、特定の化合物を障害の唯一の原因因子として特定することがより困難になる。...
2022/06/25
パーキンソン病化学毒素有害金属

脳を強化する-血流制限を伴うレジスタンストレーニングは認知機能改善に有効な戦略か？

...身体能力（特に筋骨格に関して）[53,54,55,56,57,58,59,60]と認知機能[61,62,63,64,65]の両方を維持・向上させる、有望で費用対効果の高い身体介入戦略[50,51,52]は、レジスタンストレーニング（筋力トレーニングとしても知られている）である。基礎となる神経生物学的メカニズムとレジスタンストレーニングが認知に及ぼす効果については、以下のセクションで述べる。 2. レジスタンストレーニングの認知に対する効果とメカニズム レジスタンス運動によって誘発され、認知能力の向上に関係している根底にある神経生物学的プロセスは、まだ完全には理解されていない。[61,65,66]。異なるレベル（細胞・分子レベル、構造・機能レベル、行動・社会情動レベル）で認知能力に影響を与える身体活動（この場合はレジスタンス運動）のメディエーターに関するStillmanら[67]の有望な枠組み[67]に基づき、レジスタンストレーニングに反応して認知機能の改善に寄与する可能性のある神経生物学的メカニズムに関する現在の知識を以下に要約する。 細胞レベルおよび分子レベルでは、認知機能の改善に寄与するレジスタンストレーニングの重要なメカニズムとして考えられるのは、多面的に作用するインスリン様成長因子1（IGF-1）の顕著な放出である[61,62,66,68,69,70]。レジスタンストレーニングに反応して、IGF-1は主に肝臓（グローバル出力、総循環IGF-1の約70%）、筋骨格（ローカル出力）および脳（ローカル出力）自体で発現される。[71,72]。循環しているIGF-1は血液脳関門（BBB）を通過することができるため、脳でも利用可能である。[71,72]。IGF-1レベルの上昇は、神経細胞前駆細胞の増殖、分化、生存、移動と関連しているが、[73,74]、シナプスの過程（例えば、 長期増強） [74,75]、脳内血管新生、神経保護、軸索伸長、樹状突起成熟、シナプス形成 [72,76]などに関連する一方で、IGF-1の欠乏は、有害な脳血管障害（虚血性脳卒中や神経血管結合障害など）のリスクと関連している。[77,78]。従って、高齢者 [79]や軽度認知障害のある人において、認知機能とIGF-1レベルとの間に関係が観察されたことは、驚くべきことではない。さらに、IGF-1濃度の低下と神経変性疾患との間には潜在的な関係があると推測されており、[73,80,81]、IGF-1濃度に影響を与えることが、効率的な治療の有望な標的であることが示唆されている。 実際、血清IGF-1濃度は、ヒトのレジスタンス活動（短期）[82]および長期（「慢性」とも呼ばれる;2回を超える運動セッション）レジスタンストレーニングの1回後に上昇する[83,84]。しかし、現在のところ、運動によるIGF-1放出の調節と認知機能との間に確かな関係があるとする証拠は少ない。[85]。とはいえ、ある研究では、長期のレジスタンス運動介入後のIGF-1濃度の基礎的変化が、認知機能の改善と関連していることが明らかにされている。[83]。したがって、運動によるIGF-1放出の調節と認知との関係をより深く理解するためには、さらなる研究が必要である。[85]。 構造レベルでは、Fontesら[86]は、高齢者において、12週間のレジスタンストレーニングに反応して、小脳の後葉と前葉、前頭葉の上前頭回、大脳辺縁葉の前帯状皮質で灰白質密度が増加することを観察した[86]。6カ月間のレジスタンス運動トレーニングプログラム後、後帯状皮質の皮質厚の増加が観察され、これは総合的な認知スコアの改善と相関していた。さらに、Liu-Ambroseら [88]の研究では、12カ月間のレジスタンス介入終了後、対照群（バランス・トーン群）と比較して全脳容積の減少が認められた。[88]。脳容積の減少は、アミロイド斑などの脳の退行性変化の溶解の結果かもしれない。[46,88,89]。しかし、異なる運動変数を用いたレジスタンス運動介入に対する異なる神経細胞の適応は、身体運動変数と神経適応との間に一定の用量反応関係が存在することを示唆しているが、この用量反応関係は現在のところ十分に理解されておらず、さらなる研究で調査する必要がある。[42,64,90,91,92,93]。 さらに、長期間のレジスタンストレーニングは、追跡調査時の白質萎縮の減少と関連しており、[94]、レジスタンストレーニング運動療法を52週間続けると、白質病変体積の減少が観察された。[95]。白質の変化は、特に処理速度に依存する認知課題において認知能力に影響を及ぼすことが知られている。[96,97,98,99]。 機能的なレベルでは、脳部位の活動を測定すること（例えば、脳波[EEG]、機能的近赤外分光法[fNIRS]、機能的磁気共鳴画像法[fMRI]など）、および/または認知機能を検査することによって、変化を定量化することができる。短期および長期のレジスタンス・トレーニング後に、脳活動と認知機能の両方が調査され、この種の運動が脳だけでなく認知能力にも及ぼす有益な効果が確認された。[64]。中負荷 [100] および高負荷のレジスタンス・トレーニングの急性期負荷に応答して、認知機能の改善（運動していない対照群と比較して、中立ストループ課題条件における解答項目数の増加および反応時間の短縮）と、左右の前頭前野における組織酸素化指数の低下が観察された。[101]。同様に、レジスタンストレーニングを数ヵ月継続すると、認知機能が大幅に向上することが示されている。[62,63,64,83,88,94,102,103]。さらに、長期のレジスタンストレーニング介入後、標準化認知テスト（Stroop-テストなど）中の前頭前野の皮質活性化の低下（fNIRSで測定した酸素化ヘモグロビン濃度および総ヘモグロビン指数値の低下）が注目された。[104]。前頭前野の活性化が低下し、同時に認知機能が上昇することは、行動タスクの自動化が進むか、タスクに関連する他の皮質領域に資源が再配分されることを示唆している可能性がある。手の握力 [38,105,106]、大腿四頭筋の筋力 [37]、脚のパワー [107]、または全身の筋力 [36]の向上が、より高い認知パフォーマンスに関連することを観察した多くの横断的研究により、より高いレベルの筋力が認知パフォーマンスに有益であるという考え方がさらに支持されている。縦断的・横断的研究については、（ベースラインの）筋力レベル [108]と、定期的に実施するレジスタンストレーニングによって誘発される適応プロセス（上記の細胞、分子、構造レベルでの適応を参照）のどちらが認知能力に有益であるかという疑問が生じる。現在入手可能な科学文献に基づくと、この問いに明確に答えることはできない。示されているように、両方のアプローチ（ベースライン筋力vs.定期的に実施されるレジスタンストレーニングによって誘発される適応プロセス）に証拠がある。しかし、もしかすると、両方の組み合わせが認知機能にプラスの効果をもたらすのかもしれない。 行動/社会情動レベルでは、認知機能(例えば、実行機能)の改善や前頭前野の活動の低下は、例えば、安全に歩くといった日常生活活動の運動制御の機能と関連している。[109,110,111,112,113]。この現象は、特に高齢者において、移動と自立した生活を確保するために、実行機能の能力を維持する必要性を裏付けている。さらに、認知機能とQOLの関係 [114] から、認知機能の改善は社会情緒的状態の向上（例えば、抑うつ症状や不安症状の減少、日常生活における喜びの増加）と関連するかもしれない。ここで、生活の質に対するレジスタンストレーニングのプラスの効果が注目されている。[115]。 しかし、運動の種類による効果に関しては、レジスタンストレーニングは有酸素運動よりも、行動/社会情動レベルでの認知パフォーマンスの改善 [116]や、脳領域のタスク関連酸素化に関する機能レベルでの効果は低いことが報告されている。[101,104]。とはいえ、レジスタンス運動の効果を高めるための戦略はいくつかある。レジスタンストレーニングの効率を高めるために有益と思われる潜在的な戦略は、筋肉への血流と筋肉からの血流を調節する装置(例えば、カフ)の適用である。この種のトレーニングは血流制限トレーニング(BFR)として知られている。これまでのところ、BFRを用いないレジスタンストレーニングと比較したBFRを用いたレジスタンストレーニングの高い有効性については、筋の生理学的適応と筋力向上の文脈でのみ研究されている。[117,118,119]。BFRを用いたレジスタンス・トレーニングが、「伝統的な」レジスタンス・トレーニング介入（BFRを用いないレジスタンス・トレーニング）の後に観察される効果よりも潜在的に大きい、肯定的な神経認知的効果をももたらすかどうかについては、以下のセクションで詳細に議論する。 3. 血流制限を伴うレジスタンストレーニング-認知に対する付加価値? レジスタンストレーニングの効率を高める方法は、負荷、量(反復、セット)、休息期間、反復速度、運動の選択、運動の順序、頻度、筋の作用など、さまざまな運動変数を具体的に操作することである。[120]. ここで、特定の運動変数(例えば、負荷)に関する一定の用量反応関係が観察されることがある。[61,121,122]。レジスタンストレーニングの効率を高めるための、もうひとつの新しい「操作戦略」には、低酸素刺激の適用がある。[123,124,125,126]。レジスタンス運動中の低酸素刺激は、(i)...
2021/08/15
血流制限トレーニング・加圧