The neurological sequelae of pandemics and epidemics

link.springer.com/article/10.1007%2Fs00415-020-10261-3?s=03

要旨

パンデミックにおける神経学的症状は、しばしば見落とされがちな短期的および長期的な影響を引き起こす。感染症の治療法が進歩しているにもかかわらず、神経系の関与は依然として課題であり、利用できる治療法は限られていることが多い。

神経学的症状の過小認識は、急性疾患の負担増や長期的な影響を伴う二次合併症の増加につながる可能性がある。パンデミック時の神経系の感染や機能不全は一般的であり、特に脆弱な人々の間では、その永続的な影響が忘れ去られていることが多い。

パンデミック時の神経障害のメカニズムを理解し、起こりうる症状の認識を高めることは、将来のアウトブレイクに対処する際に洞察をもたらすための基本的なことである。この知識のギャップを埋めるために、我々は、神経学的症状が明らかな人類史上の大規模かつ重要な伝染病であるパンデミックをすべてレビューし、それらの病原体によって引き起こされた、または誘発された有害な後遺症につながる可能性のある生理学的プロセスを説明した。

序論

パンデミックとは、世界的に、あるいは少なくとも広い地理的範囲で、罹患率や死亡率の過剰な増加を引き起こし、社会経済的混乱につながる感染症の大規模な発生である。世界的な旅行の増加、都市化、気候変動、環境悪化、野生動物の移動および消費は、前世紀の間にパンデミックの可能性を高めた要因であると考えられている[79]。アウトブレイクの原因となる病原体の大部分は神経学的疾患を引き起こす可能性があり、これらはしばしば見落とされ、報告されず、診断も不十分である。先進国の第三次医療センターでさえ、中枢神経系感染症の患者の最大30%は病因診断を受けておらず [135]、診断ツールを持たない低リソースの環境では、神経学的症状の特徴が乏しいことが多い。関連する死亡率とは別に、感染症の神経学的関与は、入院期間の長期化を招き、退院後のリハビリテーション時間や長期ケアの必要性を著しく増大させ [135]、広範囲に及ぶ社会経済的負担をもたらす可能性がある。

世界がSARS-CoV2パンデミックに対処するにつれ、神経学的症状の報告が増加している。過去のパンデミックの神経学的合併症、およびその背景にある病態生理学的メカニズムを理解することは、現在の状況を視野に入れ、現在の急性感染の波が治まった後の永続的な結果に対処するための基本的なものである。この叙述的レビューは、現在のパンデミックの理解を助け、将来のパンデミックに備えるために、過去および現在のパンデミックの神経学的症状を評価するものである。

病原体が媒介する神経疾患のメカニズム

病原体は複数のメカニズムを介して神経系の障害を引き起こす可能性がある。直接感染と複製があり、脳炎、髄膜炎、髄膜炎の臨床症候群につながることがある[65]。敗血症や代謝機能障害に関連するものや凝固障害などの超感染性合併症は、脳症や血管イベントにつながる可能性がある。感染はまた、ギラン・バレー症候群（GBS）や急性播種性脳脊髄炎（ADEM）に見られるように、中枢神経系と末梢神経系の両方で間接的な免疫介在性攻撃を引き起こす可能性がある[32]。最後に、いくつかのウイルスは、中枢神経系（中枢神経系）または末梢神経節に突然変異または潜伏した状態で持続する可能性があり、潜在的な晩期再活性化および臨床疾患につながる可能性がある。さらなる詳細は、表1;図1を参照されたい。

表1 病原体誘発性神経障害のメカニズム

図1　神経系の傷害のメカニズム

 

パンデミックと歴史上の重要な伝染病の原因となった病原体

病原体は、主な感染様式（媒介性、水・食物を媒介するもの、感染者との直接・間接感染）によって分けられている。その特徴は、注目すべきパンデミック、非神経学的および神経学的症状を含めて、図2および表2に示されている。画像検査所見と検査所見を表3にまとめた。神経学的症状のより完全な説明は以下の通りである。

表2 神経学的症状が報告されたパンデミックと特定の伝染病

表3 各パンデミック疾患の画像と検査室の特徴

図2　重要な神経学的合併症を含む重要なパンデミックの年表

これらは、感染症によって引き起こされた最初のパンデミックについて記載されている。

ベクター媒介

泡状ペスト

最初のペストの大パンデミックは、ユスティニアヌスのペストとして知られ、6世紀に発生し、ローマ帝国の終焉を早めることになったと考えられている。第二次世界大戦は「黒死病」と呼ばれる大パンデミックで始まり、1億人以上の死者を出したと推定されており、歴史上のパンデミックの中では最高の規模となっている。現在、ほとんどのヒトの症例はアフリカにあり、毎年のパンデミックはマダガスカルで報告されている[156]。髄膜炎は全患者の最大7%で報告されており、典型的にはブボニック型の治療が不完全または遅延した患者では1週間目以降に報告されている。若い患者ほどイェルシニア髄膜炎の発生率が高い（小児の約11%） [8, 14, 82]。イェルシニア髄膜炎は細菌性髄膜炎として発症し、脳脊髄液中に好中球性多球症を伴う。診断のための標準は、血液、喀痰、ブボ吸引液、または脳脊髄液中のY. pestisの培養であるが、免疫クロマトグラフィーアッセイまたはポータブルサーモサイクラー中の定量PCRを用いたポイントオブケアテストを用いて細菌を検出することもできる [35,158]。

西ナイルウイルス（WNV)

このウイルスは、1937年にウガンダの西ナイル州で初めて同定された [122]。1999年にニューヨークで発生した大パンデミックは南北アメリカ大陸の他の地域にも広がり、西半球で報告された髄膜炎または脳炎の史上最大のパンデミックをもたらした [69]。感染者の1%未満が神経侵襲性疾患を発症したが、65歳以上の人で発症率が高く、死亡率も高い。神経学的症候群は、髄膜炎、髄膜脳炎、および前骨髄炎に続発する急性弛緩性麻痺に重複して分けられることがあり、典型的には急性期に発症する。急性期には錐体外路徴候が一部の脳炎症例にみられ、一過性のものや、病気が治まってから数ヶ月後に持続するものもある。発作や脳症も報告されている[123]。

日本脳炎

日本脳炎ウイルス（JEV）の大パンデミックは、東南アジアと西太平洋地域で2～15年ごとに発生し、世界で最も多く診断されるパンデミック性脳炎となっている（～70,000件/）。節足動物を媒介とするウイルスの中でも、JEVは神経学的な後遺症が多いため、障害調整後の生命年数の損失が最も大きいとされている。感染の大部分は無症状または軽度であるが,0.1～1%は主に小児に脳炎を引き起こす。急性期に発症する。症状としては、意識障害、頭痛、嘔吐、痙攣などがある。錐体外路徴候や錐体外路徴候、頭蓋神経の関与、眼球運動異常、前骨髄炎などが記載されている。同様の神経学的特徴は成人でも認められる。他の免疫学的症状としては、ウイルス性疾患の発症から数週間後に、GBS、ADEM、横隔膜炎、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体脳炎がみられる。JEV脳炎患者の約5分の1が死亡し、神経学的な病変を持つ患者の44%が不完全な回復を示している[140]。

ジカ

ジカウイルスは1947年にウガンダで報告され、アジアや太平洋地域でパンデミックを引き起こしている。2014～2016年にはブラジル北東部で新生児の間で小頭症のパンデミックを引き起こした[31]。先天性ジカ症候群は、感染した母親の妊娠の5～14%に発生し、重度の小頭症、頭蓋虚脱、皮質下石灰化、胼胝体異常、白質減少、脳室巨大症、大脳皮質の菲薄化、異常な回旋パターン、四半規管低形成、絨毛網膜萎縮、網膜の焦点性色素斑、視神経萎縮、先天性拘縮を含む[90,94]。ジカウイルス関連GBS（軸索性および脱髄性の両方）は、急性疾患の5～15日後に報告されている [94]。

チクングニヤ熱

チクングニヤウイルスは、1952年のタンザニアでの発生時に分離され、世界中で重大な伝染病が記述されてきた。最も最近のパンデミックは2013年に始まり、米国南部、メキシコ、中南米に影響を与え、200万人以上の感染が報告されている[146]。幼い子供や高齢者は合併症のリスクが高く、感染者の約1%に影響を及ぼす可能性がある。脳症および脳炎は、ウイルスの直接侵入によって引き起こされ、感染中の早期に発現する[19]。髄膜炎は、急性期に発生することもあれば、病気の経過の後半に発生することもある。自己免疫性と考えられる遅発性の感染後合併症としては、ADEM、視神経障害、GBS、脳幹脳炎、Bickerstaff脳炎-Miller-Fisher重複などがある[19]。

水または食物を媒介とする

エンテロウイルス

エンテロウイルスは、10歳未満の小児におけるウイルス性髄膜炎の90%以上を引き起こし、最も多いのはエコーウイルスとコクサッキーBである[77]。パンデミックと顕著な神経学的症状を引き起こした2つのエンテロウイルスを以下に詳述する。

ポリオウイルス

ポリオ脊髄炎は19世紀末まで散発的に報告されていたが、北米およびヨーロッパで大規模な夏季伝染病が毎年発生し始めた [96]。1955年以降のワクチン接種プログラムの開発と実施により、発生率は劇的に減少したが、発生はアフリカとアジアで今も発生しており、ナイジェリア、アフガニスタン、パキスタンでパンデミックしている。150回の感染のうち約1回は麻痺性ポロミエレン炎になる [96]。ウイルスが中枢神経系に到達すると、髄膜炎期を経て脊髄性ポロミエレン炎となり、感染の初期に前骨髄炎に続発する二次性の急性弛緩性麻痺が発症する。神経機能が安定した期間（15年以上）を経て、ポリオ生存者の30～40%は、進行性で持続性の新しい筋力低下と疲労感の増大を呈し、ポリオ後症候群の特徴となっている。病因は完全には解明されていないが、さらなる脱神経を伴う脱神経・再神経平衡の乱れに関連していると考えられている。2016年には、世界で1,500万～2,000万人のポリオ生存者がいると推定されている[76]。

エンテロウイルス-71(EV71)

このウイルスは1969年に分離され、小児の手足口病の一般的な原因となっている。アジア太平洋地域では2～3年ごとに周期的に大規模なパンデミックが発生し、それ以外の地域では低レベルで循環し、ヨーロッパ、北米、およびアフリカでは小規模なパンデミックが見られる[130]。小児では、発症から3～5日後に中枢神経系の症状が現れることがある [100]。マレーシアで発生したアウトブレイクでは、入院した小児の10～30%に神経学的症状が見られ、無菌性髄膜炎、脳炎、および前骨髄炎、GBS、横骨髄炎に続発する急性弛緩性麻痺が含まれてた [59]。最も一般的な中枢神経系の症状は脳幹脳炎であり、髄質に重篤な影響を与え、心機能障害および神経性肺水腫へと頻繁に進展する。2歳未満の小児では発作が起こることがある。脳炎の場合はミオクロニック・ジャークが頻発する。重度の神経学的症状を呈する小児の5分の1までが後遺症を有しており、脳幹脳炎と心肺不全を有する小児の4分の1しか神経学的に完全に回復していない[20]。

変異型クロイツフェルト・ヤコブ（vCJD)

ウシ海綿状脳症（BSE）は1985年に初めて記述され、1992/1993年にピークを迎えた。ヒトにおけるvCJDの最初の症例は1995年に英国で報告され[149]、BSEのプリオンが原因であることが判明した[26]。潜伏期間は15～20年と長い場合もある [27]。vCJDの初期段階では、うつ病、短期間の妄想、幻覚が最も一般的であり、精神医学的特徴が顕著である[15]。60%以上の患者が持続的な疼痛性感覚症状を呈し、しばしば側方化している。大多数の患者は発症から4～6ヵ月後に小脳の特徴を呈する。筋攣縮は発症から6ヵ月以上経過した後期の特徴であり、この段階ではコレア、振戦、ジストニアも一般的である。眼球運動障害および複視の訴えが患者の半数にみられることがある [15]。すべての患者が認知障害（初期症状は見当識障害と記憶力低下）を発症し、最終的には認知症に至る。死に至るまでの進行は、発症から平均14ヵ月後に起こる。

感染者との直接または間接的な接触

インフルエンザ

インフルエンザウイルスは季節性とパンデミックに分けられる。季節性インフルエンザAウイルス（H3N2およびH1N1）は、毎年のパンデミックを引き起こすが、インフルエンザのパンデミックは、種を超えた感染の結果であり、それに続いてヒトへの適応が起こる[77]。中枢神経系はインフルエンザ感染症の呼吸器外合併症の最も一般的な部位です[77]。熱性発作と脳症は最も頻繁に起こる神経学的症状で、主に小児に影響を与える[137]。その他の急性神経学的症状には、髄膜炎、脳炎（急性壊死性脳症および急性出血性白質脳症を含む)および虚血性脳卒中の頻度の増加があるが、これらはすべて急性疾患中のものである[11, 137]。インフルエンザはまた、薬剤（特にアスピリン）が引き金となり、ミトコンドリア機能障害と肝代謝不全を伴う急性脳症であるレイ症候群と関連している可能性もある[121]。

インフルエンザの感染後後期の神経学的合併症は広範囲に報告されており、成人ではより頻繁に発生している。これらには、GBS、小脳炎、クライン・レヴィン症候群、筋炎、横隔膜炎などが含まれる[137,150]。リーサルギカ脳炎（フォン・エコノ病）とインフルエンザAとの関連性は、1918年のインフルエンザ大パンデミックの後に発生したリーサルギカ脳炎の症例から示唆されている[56]。急性期には、患者は過度の眠気、眼球運動障害、発熱、運動障害を呈し、しばしばインフルエンザ様症状が先行した。慢性期は典型的には急性期から1～5年後に発症するが、最大で45年遅れている。症状には、精神症状、異常な眼球運動、発話異常、痙縮および活発な反射を伴うパーキンソン病が含まれる;神経学者オリバー・サックスが著書「Awakenings」[114]の中で記憶に残るように記述した一連の症状群である。リーサルギカ脳炎がインフルエンザウイルスによる直接的な中枢神経系の侵襲によって引き起こされるのか、それともウイルス関連の自己免疫現象であるのかについては論争が続いている [56]。リーサルギカ脳炎とは関係のない脳炎後パーキンソン病の他の症例が、インフルエンザ感染後に報告されている [61]。

コロナウイルス

21世紀に入ってから 2003年の重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV1)2012年の中東呼吸器症候群（MERS-CoV)2019年のSARS-CoV2（COVID-19としても知られている）という3つのコロナウイルス（CoV）がパンデミックの原因となっている。ほとんどのヒトコロナウイルスは軽度の呼吸器症状を引き起こすだけで、4つの株が世界的にパンデミックしており、免疫不全者の上気道感染の最大3分の1を占めている。HCoV-229E、-OC43,-NL63および-HKU1 [32]。

コロナウイルスは中枢神経系に侵入することができ、脱髄性疾患 [4]、視神経炎 [33]、パーキンソン病 [37] を含む多くの神経学的後遺症と関連している。HCov-OC43は、ADEMの1例[160]、免疫不全児の致死的な脳炎[91]、および脳炎を発症した中国の小児のサブセット[75]と関連していた。

SARS-CoV1

2002-2003 年のパンデミックでは、30 カ国で 8000 人以上が感染し、そのうち 10%が死亡した [71]。SARS-Cov1 は、発作 [72] や視神経炎を含む症状を呈する脳症患者の 脳脊髄液 サンプルおよび脳組織から検出され、急性期に発現した [157]。大動脈虚血性脳卒中は2.4%で報告されている [141]。重症患者では、筋萎縮症や軸索性運動ニューロパチーを含む神経筋障害が、病状の経過の後期に報告されている。しかし、これがウイルス性中枢神経系の直接感染の結果なのか、宿主の炎症反応の結果なのか、免疫学的プロセスの結果なのかは明らかではない [139]。

MERS-CoV

MERSは2012年の最初の報告以来、継続的なパンデミックであり、すでに＞2500人が感染し、そのうち35%が死亡している[155]。サウジアラビアでは、急性期に発作が報告されており、患者の8%以上で発作が、25%以上で錯乱が報告されている[113]。ADEM、脳炎、脳卒中（血管炎によるものと思われる）も報告されている [3]。注目すべきことに、これらの疾患のいずれも脳脊髄液からMERS-CoVが検出されなかった。韓国の研究では、感染後数週間でMERS患者のBickerstaff脳幹脳炎と多発神経障害が報告されている[64]。

SARS-CoV-2

2019年12月、中国の武漢で新たなコロナウイルスが出現した。現在世界的に大規模なパンデミックが発生しており 2020年9月末時点で600万人の症例が記録され、100万人以上が死亡している[62]。この病気の神経学的合併症が報告されており、そのメカニズムは現在も科学界で精査されている[36]。214人の入院患者を対象とした中国のレトロスペクティブ研究では、コホートの3分の1強にめまい、頭痛、意識障害などの神経学的特徴が報告されている[83]。58人の重症患者からなるフランスのコホートでは、脳症と皮質脊髄徴候が報告された。13人の患者で脳MRIが実施されたが、そのうち8人はレプトメニンジア増強を認め、2人は急性虚血性病変を認めた[55]。COVID患者で菱形脳炎[151]と髄膜脳炎[159]の報告があり、中には脳脊髄液中にSARS-CoV2陽性のものもあり[92]、そのほとんどが痙攣と脳症を呈していた。急性出血性白質脳炎 [108]、脱髄性病変 [162]、ADEM [102]、急性骨髄炎も報告されている [2]。末梢神経系の症状としては、感染者の80%以上にみられる無感覚/ageusia[73]、GBS（脱髄性病変と軸索性病変の両方）[138]、Miller-Fisher症候群（MFS)孤立性脱臼性麻痺[48]などが報告されている。COVID患者における急性脳血管イベントの頻度の増加が報告されている[101]が、敗血症患者の先行研究[12]と同様の頻度である。これは、ウイルス感染または宿主の反応[97]に関連した高凝固状態[164]の結果であると考えられる。

感染後3ヵ月以上続く長期的な症候群に苦しむ多くの患者の報告が増加しており、これは “long COVID “と呼ばれている。神経認知障害、うつ病などの精神疾患、末梢神経障害、筋力低下などの神経学的タイプの症状 [46]。これは、この症候群を報告している患者の大多数が入院していないため、重症後天性の衰弱や、ポスト集中治療症候群[9]に記載されている神経認知的後遺症とは区別される。

エボラ

1976年に初めて記述されたエボラは、アフリカ諸国を中心に数回のアウトブレイクを引き起こしており 2014年から 2016年にかけて最大となった。神経学的合併症は、患者が脳症、発作（おそらく代謝異常によるものと思われる)髄膜炎、髄膜脳炎を併発しうる後期に始まる[21]。急性期における神経学的合併症の正確な有病率は不明である。中枢神経系はエボラウイルスの貯蔵庫である可能性がある;エボラウイルスは患者の回復から9ヵ月後に髄膜脳炎と根尖炎を発症したエボラ生存者の脳脊髄液から（血液よりも高濃度で）回収された [60]。長期的な神経学的後遺症は生存者の間では珍しくなく、最大40%の記憶喪失、3分の1の頭痛、13%の筋肉痛である [128]。

麻疹

減衰型麻疹ワクチンが導入されるまで，麻疹は年間200万～300万人を死亡させてた[154]。麻疹に関連した死亡率は、21世紀初頭に広範なワクチン接種プログラムが実施されて以来、着実に減少した。しかし 2016年以降、ワクチン接種率の低下は、米国や西ヨーロッパのような以前に麻疹に侵されていた地域を含む、WHOのすべての地域でパンデミックをもたらした[104]。肺炎が主な死因であるが、重度の中枢神経系の症状が現れることもある。原発性麻疹脳炎（PME）は、痙攣、意識障害、焦点性徴候を伴う中枢神経系への直接侵襲により、前頭症の間に発現する。このような患者のうち最大15%が死亡し、4分の1は永久的な神経学的損傷を受ける[16]。麻疹の最も頻度の高い中枢神経系合併症は急性麻疹後脳炎で、感染後2～30日で発症し、麻疹感染後の子供の約0.1%が罹患する。もう一つの合併症は麻疹誘発性ADEMで、発疹が治まってから数週間から数ヵ月後に発症する[16, 47]。予後はPMEよりも良好である。麻疹封入体脳炎（MIBE）はもう一つの合併症で、麻疹ウイルスの脳内感染が進行し、細胞免疫が低下した患者に影響を与え、一次感染から1年以内に発症する。意識の変化、難治性の発作、および焦点性の徴候として現れる。死亡率は75%である [16, 47]。亜急性硬化性全脳炎（SSPE）は急性麻疹感染から4～15年後に発症し、5歳以前に発症した小児では発症率が高くなる [47]。SSPEは一次感染が完全に治癒しなかった後の突然変異型麻疹ウイルスの持続によって引き起こされ、最初は行動の変化と認知機能の低下として現れ、その後ミオクロニー性痙攣、ジスキネジア、運動失調が続き、昏睡と死へと進行する[16, 47]。麻疹ワクチン接種はSSPEの発症率を低下させる。

HIV/AIDS

1980年代にパンデミックが始まって以来、7,500万人がHIVに感染し、3,200万人が死亡している[152]。抗レトロウイルス併用療法（cART）の導入により、後天性免疫不全症候群（AIDS）や日和見感染症（ORI）の死亡率や罹患率は減少したが、長期的なHIV感染とその治療に関連した合併症の有病率は増加しており、特に神経学的なものが増加している[95]。急性HIV感染は、無菌性髄膜炎に続発する頭痛や頸部のこわばりを引き起こすことがある[119]。

最も一般的な中枢神経系 OIは、結核性髄膜脳炎、神経トキソプラズマ症、クリプトコッカス髄膜炎、サイトメガロウイルス症、JCウイルスに続発する進行性多巣性白質脳症（PML）である[95]。その他には、原発性中枢神経リンパ腫（エプスタイン-バーウイルスと関連）および水痘帯状疱疹血管炎があり、脳症、頭蓋神経麻痺、脳卒中および痙攣を伴う [119]。

免疫再構成炎症性症候群（IRIS）は、免疫不全状態からの回復後、数週間から数ヵ月後に発症することがある。cART開始前のCD4の低さはIRISの最も強い予測因子である。IRISはあらゆる臓器に影響を及ぼす可能性があり、中枢神経系-IRISの有病率は約1%で、死滅する日和見薬（クリプトコッカスまたはPMLに関連することが多い）に反応して、またはCD8 + T細胞の浸潤に伴う劇症脳炎として発生する [95]。

HIV患者の最大50%が、無症状から認知症に至るHIV関連神経認知障害（HAND）の影響を受ける可能性がある [52]。HANDは皮質下の認知障害であり、精神運動遅滞、実行機能障害、作業記憶、検索、判断力、注意力、インパルス制御の障害を呈し、感染の長期合併症として現れる。cART時代にはHIV関連認知症の発生率は5%以下に減少しており[95]、HIV疾患マーカーは認知障害と密接な関係はなくなり[50]、cARTを受けている患者はcARTを受けていない患者よりも認知機能が優れている[52]。このことは、認知機能障害の病態生理が中枢神経系におけるウイルスの存在下で起こる炎症過程に関連している可能性を示唆している。

HIV感染は遠位対称性多発神経障害を引き起こす可能性があり、これは神経毒性のある抗レトロウイルス薬とウイルス感染自体の両方に関連している可能性があり、小線維に影響を与え、しびれや痛みを伴う遠位四肢の症状を引き起こす。多ニューロパチーはHIV患者の30～70%が罹患しており、免疫抑制はもはやその重症度を予測するものではない[103]。多神経症は、ウイルスの複製に伴う二次的な神経毒性、または免疫の再構成機構に関連しており、末梢神経を損傷し、通常は慢性期に発症する [95]。GBS（主に脱髄性）は、感染のごく初期にHIVと関連している[54]。

HIVは独立して脳卒中のリスクの増加と関連しており、これは内皮機能障害、血管障害、血管拡張症に対する二次的なウイルスの影響であると考えられている[103]。抗レトロウイルス薬として使用されるプロテアーゼ阻害薬もまた、血管内皮機能に悪影響を及ぼす可能性がある。

液胞性筋症は慢性AIDSで発現する [119]。筋萎縮性側索硬化症様症候群が報告されており、cARTの開始後に消失することがある [95,119]。ミオパシーはHIV感染の経過に関係なく起こり得、直接的なウイルス病変、炎症反応、またはART（ジドブジン）と関連している[95]。

その他の疾患および潜在的脅威

世界的な気温の上昇と気候の変化は、蚊を含む様々な病気の媒介者にとって有益な環境適応をもたらす可能性がある。これらの蚊はマラリアの主要な媒介蚊であり、この病気をコントロールしていた影響を受けやすい熱帯国（高地にまで広がっている）ではパンデミックの可能性が高まるか、あるいは以前に蚊を排除していた温帯気候では再導入されるべきである。マラリアの最も重篤な形態（および年間50万人の死亡原因）は脳性であり [107]、急性期には主に幼い子どもに影響を及ぼす。

別の蚊が媒介するウイルスである黄熱は、20世紀初頭まで人間の健康に対する大きな脅威であり、北米、カリブ海諸国、およびヨーロッパのパンデミック地域から離れた都市で複数の伝染病と死亡を引き起こしていた [89]。この病気が非パンデミック地域にまで拡大したことは、ワクチンを接種していない感染可能な集団が新たな伝染病にかかりやすくなったことを意味している。ウイルスはまれに中枢神経系に侵入し、感染の初期に脳炎や髄膜炎を引き起こすことがある。また、脳症は、重症化して肝不全に陥った場合にもよく見られる。極めてまれではあるが、黄熱ワクチンに関連した神経栄養疾患が報告されており、脳炎、GBS、およびADEMを引き起こす [89]。

蚊が媒介するデングウイルスは、1970年代に9カ国で発生した散発性疾患から、100カ国以上でパンデミックするまでに拡大しており、現在では世界の半分が危険にさらされている。神経学的合併症はどの段階でも起こりうる。デング脳症は最も一般的で、発症後10日間はショック状態に伴う意識障害、肝不全、電解質障害を伴う。まれではあるが、ウイルスの中枢神経系への侵入による髄膜炎や脳炎の可能性もあり、急性期には意識レベルの低下、頭痛、めまい、痙攣、焦点性徴候を呈する。デング熱後の免疫介在性合併症としては、回復期のGBS、横隔膜炎、ADEM、頭蓋神経の単神経障害、視神経障害、筋機能障害、頭蓋内出血などがある[17]。

戦争、紛争、自然災害はコレラのような病気の蔓延を促進する可能性がある。コレラは過去2世紀に7回のパンデミックを引き起こしている。重度の下痢と急性脱水に続く電解質障害と低血糖（主に小児）は、症候性発作を引き起こす可能性がある[23]。栄養不良の避難民の間で、コレラと末梢神経障害の同時発生が、この病気の亜急性期に報告されている [112]。

最近、一部の地域でMMR（麻疹、おたふくかぜ、風疹）ワクチンの接種率が低下したことも、風疹およびおたふくかぜの症例の増加につながっている。おたふくかぜは、初期には無菌性髄膜炎や脳炎を、後期には感染後合併症としてADEMを発症することがある[6]。風疹の主要な神経学的症状は、妊娠中に母親が感染した胎児における先天性風疹症候群（CRS）である。CRSには、脳症、小頭症、および感音性難聴が含まれる。脳炎もまた、前駆期に報告されている[6]。

天然痘は、1980年代に世界的な予防接種プログラムによって撲滅されるまで、大規模な伝染病の原因となっていた。今日の生活者のほとんどが天然痘に対するワクチン接種を受けておらず、生菌性のヴァリオラウイルスはいまだに2つの最大安全保障研究所に保管されているため [87]、バイオテロリストの攻撃に使用される可能性があると懸念されている。天然痘の神経学的合併症は珍しく、これまであまり研究されてこなかったが、記述は急性疾患から5～16日後の脱髄性/炎症性脳脊髄炎に対応している[13]。ワクチン接種後の脳脊髄炎もまた、主に幼児で記述されている[13]。

結論：将来に備えて

パンデミックや伝染病は何千年も前から存在し、歴史の中で極めて重要な役割を果たしていた。これまでは、急性疾患そのものに焦点が当てられていたが、神経学的な後遺症による社会的、人的、経済的な影響については、ほとんど注目されてこなかった。しかし、これらの後遺症は、しばしばかなりの量の死亡率と長期的な罹患率につながるものである。

神経学的症状が十分に認識されていないということは、過去のパンデミックでは神経学的合併症を理解し、治療し、予防するための研究がほとんど行われていないことを意味し、二次的合併症の負担はさらに大きくなる。最近の画像診断の進歩により、中枢神経疾患の病態に関する新たな情報が得られるようになり、感染症の神経学的症状の適切な診断に役立つ可能性がある。しかし、先進国でさえ、診断検査は限られており、治療法はしばしば不十分であるか、または存在しないことが多く、長期的な経済的・医療的影響が大きい。したがって、診断検査や治療へのアクセスが悪い低・中所得国では、これらの疾患による神経学的関与が経済的影響をより大きくすると予想するのが妥当である。長期的な運動障害や認知障害を残すことで、将来の人的資本を制限する可能性がある。

パンデミックの短期および長期的な後遺症にもっと注意を払う必要性は、短期的な後遺症の多くの報告があり、長期的な問題に対する認識が高まっているCOVID-19によって、急に焦点が当てられるようになった。COVID-19の神経学的影響をよりよく理解するために、国際的な共同研究が形成されており、世界的に活動する必要性があるという認識が高まっている[53]。これらには、CoroNerve Study Group [143]、European Academy of NeurologyのEAN Neuro-COVID Registry Consortium（ENERGY）[98]、およびGlobal Consortium Study of Neurological Dysfunction in COVID-19（GCS-NeuroCOVID）[40]が含まれる（ただし、これらに限定されるものではない）。

しかし、予後を理解し、予後を改善するための対応を計画するためには、過去のパンデミックから学ぶことも重要である。過去に発生したことに関するこの知識は、そのような後遺症を見逃さないようにするために警戒すべき症状や徴候を強調するのに有用である。例えば、ウイルス感染症、特に1918-19年のインフルエンザ大パンデミックの後には、レスアルギカ脳炎や脳炎後パーキンソニズムが見られている[43]。実際、COVID-19後の患者のパーキンソニズムの症例が報告されており、プータミナにおける両側の18F-フルオロドパ取り込み量の減少を含む[25]。

新しい感染症が出現し続けると、新しいパンデミックは確実に起こるだろう。前世紀の感染症治療の進歩にもかかわらず、神経系に影響を及ぼす感染症は依然として困難である。神経障害の病態生理を理解し、その起こりうる症状を認識することが、新しい治療法や管理戦略を開発するための基本となる。

パンデミックや伝染病における神経学的関与は一般的であり、影響を受けた人々の間で壊滅的な結果を引き起こす可能性がある。現在のSARS-CoV-2の発生を含むパンデミックでは、この問題により良く対処することが急務となっている。