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One-Year Trajectory of Cognitive Changes in Older Survivors of COVID-19 in Wuhan, China: A Longitudinal Cohort Study

One-Year Trajectory of Cognitive Changes in Older Survivors of COVID-19 in Wuhan, China: A Longitudinal Cohort Study

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35258587/

2022年3月8日

ポイント

Question COVID-19を生き延びた高齢者集団における認知機能の変化の動的な軌跡はどのようなものだろうか？

所見

中国武漢のCOVID-19指定病院を退院した60歳以上のCOVID-19生存者1438人を対象としたこのコホート研究では、1年間のフォローアップ期間中に、非感染者と比較してCOVID-19生存者、特に重症例で認知障害の発生率が高かった。

意味

この結果は、SARS-CoV-2感染後に長期的な認知機能低下がよく見られることを示唆しており、COVID-19パンデミックが将来の世界の認知症負荷に与える影響を評価する必要性を示している。

概要

重要性

COVID-19が認知に与える長期的な影響を判断することは、COVID-19研究と健康政策の当面のステップに情報を提供するために重要である。

目的

高齢のCOVID-19生存者における認知機能の変化の1年後の軌跡を調査すること。

デザイン、設定、参加者

このコホート研究では、2020年2月10日から4月10日に中国武漢の3つのCOVID-19指定病院から退院した60歳以上のCOVID-19生存者3233名を募集した。その非感染者の配偶者（N = 466）を対照集団として募集した。感染前に認知障害、神経疾患の併発、認知症の家族歴がある参加者は、重度の心疾患、肝疾患、腎疾患、あらゆる種類の腫瘍がある参加者と同様に除外された。6ヵ月後と12ヵ月後に認知機能およびその低下を観察した。COVID-19生存者1438人と対照者438人が最終フォローアップに含まれることになった。COVID-19は、米国胸部学会のガイドラインに従って重症、非重症に分類された。

主要アウトカムと測定法

主要アウトカムは、患者の退院後1年間の認知機能の変化であった。1回目と2回目の6か月間のフォローアップ期間中の認知機能の変化は、それぞれ高齢者の認知機能低下に関する情報提供者質問票と認知状態に関する電話インタビュー-40を用いて評価された。2回の追跡期間中に観察された認知機能の変化に基づいて、認知機能の軌道を4つのカテゴリーに分類した：安定した認知機能、早期発症の認知機能低下、後期発症の認知機能低下、進行性の認知機能低下。認知機能低下のリスクに関連する因子を特定するために、多項式回帰モデルおよび条件付きロジスティック回帰モデルを使用した。

結果

スクリーニングされたCOVID-19生存者3233人と非感染配偶者1317人のうち、COVID-19の治療を受けた1438人（男性691人［48.05％］、女性747人［51.95％］；年齢の中央値［IQR］、69［66-74］歳）、非感染対照438人（男性222人［50.68％］、女性216人［49.32％］；年齢中央値［IQR］、67［66-74］歳）が12カ月間の追跡調査を終了していた。退院後12カ月間の生存者における認知機能障害の発生率は12.45％であった。重症例では、12ヵ月後のTelephone Interview of Cognitive Status-40スコアが非重症例および対照者よりも低かった（中央値［IQR］：重症、22.50［16.00-28.00］、非重症、30.00［26.00-33.00］、対照、31.00［26.00-33.00］）。重度のCOVID-19は，早期発症の認知機能低下（オッズ比［OR］，4.87；95％CI，3.30-7.20），後期発症の認知機能低下（OR，7.58；95％CI，3.58-16.03）および進行性認知機能低下の高いリスク（OR，19. 00; 95% CI, 9.14-39.51）、非重症COVID-19は年齢、性別、教育レベル、肥満度、併存疾患を調整した場合、早期発症の認知機能低下の高いリスク（OR, 1.71; 95% CI, 1.30-2.27）と関連していた。

結論と意義

このコホート研究において、COVID-19の生存は縦断的な認知機能低下のリスク上昇と関連しており、この課題に対処するための早急な対策の重要性を浮き彫りにしている。

はじめに

SARS-CoV-2は、COVID-19の生存者にめまい、頭痛、筋肉痛、低気温、多発神経炎、筋炎、脳血管障害、脳炎、脳症など様々な神経学的後遺症を引き起こす3）。SARS-CoV-2に対する中枢神経系の感受性は、COVID-19生存者における神経精神医学的調査に大きな関心を呼び起こした。7 認知機能の愁訴は、COVID-19の急性期6および亜急性期によく見られる。本研究では、COVID-19感染者における1年間の認知機能変化の動的軌跡を調査した。

研究方法

参加者数

本研究は、大坪病院と人民解放軍中央戦線司令部総合病院の医療スタッフがCOVID-19指定病院である霍山病院と同済大康病院に勤務し、パンデミックの最盛期後に解雇されたため、研究計画書は機関審査委員会によって承認されたものである。本研究は電話インタビューに基づいて行われたため、書面によるインフォームドコンセントの要件は免除され、すべての参加者またはその法的保護者から口頭によるインフォームドコンセントを得た。本研究は、コホート研究の報告ガイドラインであるStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）に従って行われた。

本研究の参加者は、中国武漢の3つのCOVID-19指定病院（霍山病院、同済大康病院、人民解放軍中央戦域司令部総合病院）から2020年2月10日から4月10日までに退院したCOVID-19で入院した患者の第1群である。患者と同居している非感染配偶者を対照群として募集した。参加基準および除外基準は、我々の以前の研究に記載されている9。簡単に言えば、患者は60歳以上で、参加に同意した場合に参加資格がある。参加者は、以下の条件を満たした場合、除外された。(1)参加に同意しない、質問票の項目を理解できない、言語や聴覚の理由でコミュニケーションに障害がある、(2)感染前に自己申告または診断で認知障害がある、(3)一親等に認知症の家族歴がある、(4)認知機能に影響を与える可能性のある神経疾患を合併している、(5)重度の心臓、肝臓、腎臓疾患または何らかの腫瘍がある、など。

臨床・認知機能評価

COVID-19の診断は、世界保健機関の暫定ガイダンスに基づいて行われた10。COVID-19は、市中肺炎に関する米国胸部学会のガイドラインに従って重症または非重症に分類された11。したがって、重症COVID-19の患者は、SARS-CoV-2感染が確認されていることに加えて以下の条件の1つがある者と定義された：呼吸数が30呼吸／分以上、重度の呼吸困難、室内空気での酸素飽和度が90%未満であった。SARS-CoV-2感染と非感染は，鼻腔および咽頭スワブ検体のハイスループットシークエンスまたはリアルタイム逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応アッセイによって確認した．

以下の情報は、各参加者の医療記録または知識のある家族から収集された。年齢、性別、教育レベル（教育年数で定義）、肥満度（BMI）、高血圧（高血圧の検出、評価、治療に関する全米合同委員会のガイドライン12に従って診断）、2型糖尿病（米国糖尿病協会のガイドライン13に従って診断）などの併存疾患を含む人口統計学的特性。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症を含む高脂血症、冠動脈疾患、脳画像で確認された虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（COPDの診断、管理および予防に関する世界戦略14に従って診断される）。

認知機能評価

訓練された評価者グループ（L.-R.W., L.J., Y.Y., X.C., Y.L., Y.C）による認知評価のための電話インタビューが実施された。現在の認知状態は、10個の変数を含み最大40点のTelephone Interview of Cognitive Status-40 (TICS-40)の中国語版を用いて評価した9,15。20点以下は軽度認知障害（MCI）、12点以下は認知症を示唆するものである15。

縦断的な認知機能の変化は、以下のように評価した。退院後6ヶ月間は、感染前の認知状態が不明であったため、この期間の認知状態の変化を家族のインフォーマントから聞き取り、記憶やその他の認知領域の変化を評価する16項目からなる高齢者の認知機能低下に関するインフォーマント質問票（IQCODE）の中国語版（Short form）を用いた17。認知機能の低下は、項目の平均スコアが3.5以上と定義された16。退院後2回目の6ヶ月間の認知機能の変化は、6ヶ月から12ヶ月間のTICS-40スコアの変化で評価された。IQCODEスコアとTICS-40スコアの関連性は、先行研究で検証された2つの認知機能評価の一貫性を確認するために分析された20,21。

縦断的な認知機能の変化は、4つのカテゴリーに分類された。フォローアップの前半と後半の両方で認知機能が安定している参加者は、認知機能が安定していると分類された。前半は認知機能が低下していたが、後半は認知機能が安定していた参加者を早期発症の認知機能低下と分類した。前半に認知機能の低下がなく、後半に認知機能の低下があった参加者は、後期発症の認知機能低下と分類された。前半と後半の両方で認知機能が低下している参加者は、進行性の認知機能低下と分類された。

統計解析

参加者の人口統計学的特性、臨床的特性および認知アウトカムは、連続変数については中央値およびIQRで、カテゴリー変数については絶対値およびパーセンテージで示された。人口統計学的および臨床的特徴の群間比較には、Kruskal-Wallis検定、χ2検定、Fisher exact検定、Mann-Whitney U検定が適宜用いられた。患者と配偶者の一対比較には、McNemar検定とWilcoxon検定が適宜用いられた。

年齢、性別、教育レベル、BMI、および各併存疾患を調整し、追跡期間中のTICS-40得点の低下の傾きを推定するために、各参加者のランダムな傾きと切片を用いた線形混合効果モデルを使用した。12ヵ月後の認知機能障害のリスクと関連する因子を調べるために、TICS-40スコアが20以下であることを従属変数とする調整済みロジスティック回帰モデルを使用した。多項調整ロジスティック回帰モデルを用いて、早発性認知機能低下、遅発性認知機能低下、進行性認知機能低下を従属変数とし、追跡期間中の縦断的認知機能低下のリスクと関連する因子を検討した。解析は、調整条件付きロジスティック回帰モデルを用いて、患者と配偶者のペアのサブグループで行われた。統計解析は、SPSS統計パッケージバージョン25（IBM SPSS Statistics for Windows）およびRバージョン3.6.2（R Foundation for Statistical Computing）を使用して実施した。検定は両側で行い、有意水準はP < 0.05とした。

結果

参加者の人口統計学的特徴

合計1438人のCOVID-19生存者（男性691人［48.05％］、女性747人［51.95％］；年齢の中央値［IQR］、69［66-74］歳）および438人の非感染対照者（男性222人［50.68％］、女性216人［49.32％］；年齢の中央値［IQR］、67［66-74］歳）は6カ月および12カ月目の訪問を完了した（図1）。本研究に参加した生存者は、本研究から除外された生存者と比較して、抗ウイルス治療を受けた割合が高く（76.98% 対 73.43%、P = .02）、リバビリンを受けた割合は低かった（0.63% 対 2.01% 、P < .001 ）。その他の特徴については、本研究に参加した生存者と参加しなかった生存者の間にグループ間の差は認められなかった（別添の表1）。さらに、本研究に参加した438人の配偶者と参加しなかった287人の配偶者の間の人口統計学的特徴に差は認められず、参加者がコホート全体を代表していることが示された（別添の表2）。

12ヵ月の追跡調査を終えた参加者のうち、COVID-19生存者は、年齢、性分布、教育水準、BMI、および高血圧、糖尿病、高脂血症、脳卒中、冠動脈疾患、COPDなどの併存疾患の頻度において対照者と差がなかった（表1）。COVID-19生存者438人と非感染配偶者のペアサブグループでは、生存者は配偶者よりも高齢で（年齢の中央値［IQR］、68［65-78］対67［66-74］、P < 0.001）高血圧の頻度が高かった（47.03%対34.47%，P < 0.001）（付録の表3）。

非重症者と比較して、重症者は高齢で教育レベルが低く、BMIが高く、高血圧（51.15% vs 47.28%）、糖尿病（25.00% vs 17.66%; P = .01）、脳卒中（16.15% vs 3.14%; P < .001）、冠状動脈疾患（27.31% vs 10.27%; P < .001 ）、COPD （16.38% vs 8. 8）を含め多くの合併症を持っていた。 40%; P < .001）、集中治療室への入院頻度が高い（27.69% vs 0%; P < .001）、人工呼吸（31.92% vs 0%; P < .001）、高流量酸素療法（40.77% vs 15.62%; P < .001）、入院中のせん妄（31.54% vs 0.85%; P < .001）、入院期間が長い（中央［IQR］滞在、28 ［22-34］day vs 19 ［14-23］day; P < .001) などが挙げられた。重症例は、抗菌療法を受けている人（55.00％ vs 11.12％、P < .001）、免疫グロブリン静脈内投与（55.00％ vs 1.87％、P < .001）、およびグルココルチコイド治療（55.38％ vs 12.90％、P < .001）では非重症例より多かった（表1）。

退院後12カ月間の認知機能障害

COVID-19生存者は、退院後6ヵ月（中央値［IQR］、29［24-32］ vs 30［26-33］；P＜0.001）および12ヵ月（中央値［IQR］、29［24-32］ vs 31［26-33］；P＜0.001）の両方で、対照群よりもTICS-40得点が低値であった。重症例では、6ヵ月後のTICS-40スコアが、非重症例（中央値［IQR］、24.00［18.25-29.00］ vs 30.00［26.00-33.00］；P＜0.001）および対照者（中央値［IQR］、24.00［18.25-29.00］ vs 30.00［26.00-33.25］；P＜0.001) の患者よりも低かった（より悪い認知を示す）．重症例では、12ヵ月後のTICS-40スコアも非重症例（中央値［IQR］重症22.50［16.00-28.00］ vs 非重症30.00［26.00-33.00］；P < .001）および対照者（中央値［IQR］重症 22.50 [16.00-28.00] vs 対照 31.00 [26.00-33.00]; P < .001）よりも低値であった。非重症例と対照例では、追跡期間中、IQCODEスコアに差があったが、TICS-40スコアには差がなかった（図2A、B、C）。退院後12ヵ月の生存者における認知機能障害の全発生率は12.45％であった。重症者では、6ヵ月後に26人（10.00％）が認知症、69人（26.54％）がMCIであった。12ヵ月後では、認知症は39人（15.00％）、MCIは68人（26.15％）に増加し、非重症者（認知症9人［0.76％］、P < 0.001、MCI63人［5.35％］、P < 0.001）および対照者（認知症、3［0.68％］、P < 0.001、MCI、22［5.02％］、P < 0.001）よりも高い数値であった。非重症COVID-19の生存者と対照者は、6カ月と12カ月の両方で認知症とMCIの頻度が同等であった（図2DとE）。

重度COVID-19（OR、9.10；95％CI、5.61-14.75）ではなく、非重度COVID-19（OR、1.10；95％CI、0.69-1.76）は、年齢、性別、教育レベル、BMI、合併症で調整した12か月時点の認知障害の高いリスクと関連していた（図3A）。患者とその配偶者のペアサブグループでは、非重症（OR, 1.81; 95% CI, 1.09-3.00）および重症COVID-19（OR, 5.91; 95% CI, 3.57-9.80）の両方は、年齢、性別、教育レベル、BMI、および共存疾患を補正して12か月後の認知障害の高いリスクと関連した（付録の電子図参照）。

フォローアップ期間中の認知機能の縦断的変化

6ヵ月後のIQCODEスコア（スコアが高いほど縦方向の認知機能低下が大きい）は、重症例では非重症例（中央値［IQR］、3.63［3.15-4.36］ vs 3.18［3.00-3.56］；P＜0.001）および対照者（中央値［IQR］、3.63［3.15-4.36］ vs 3.06［3.00-3.38］；P＜0.001 ）に比べ高いことが示された。さらに、非重症例では、IQCODEスコアも対照例より高かった（中央値［IQR］、3.18［3.00-3.56］対3.06［3.00-3.38］；P < .001）（図 2C）。”IQCODEスコア “は、対照例より高い値であった。特に、重症例158人、非重症例340人、対照者92人が、最初の6か月以内に認知機能の低下（IQCODEスコアが3.5以上であることで反映）を報告した。最初の6か月間に縦断的に認知機能が低下した参加者の割合は、重症例では非重症例（60.77％対28.86％、P < 0.001）および対照者（60.77％対21.00％、P < 0.001）よりも高率であった。また、非重症者では、最初の6か月間に認知機能が低下した参加者の割合が対照者よりも高かった（28.86%対21.00%; P < 0.001）（図2F）。

後半の6ヶ月では、重症例者は非重症例者（80 [30.77%] vs 56 [4.75%]; P < .001）および対照者（80 [30.77%] vs 23 [5.25%]; P < .001）よりも認知機能が低下した参加者の比率が高かった（図2G）。さらに、重症例では、非重症例（slope, -0.039; 95% CI, -0.047 to -0.032 vs slope, -0.0003; 95% CI, -0.004 to 0.003; P < .001）および対照者よりも認知低下の速度が高かった（slope, -0.039; 95% CI, -0.047 to -0.033; P < 0.001 ）。 032 vs slope, 0.002; 95% CI, -0.004 to 0.007; P < .001）。しかし、非重症者と対照者の間では、認知低下の速度に違いは見られなかった（slope, -0.0003; 95% CI, -0.004 to -0.003 vs slope, 0.002; 95% CI, -0.004 to 0.007; P = .09）（図 2H）。-2.1.2.3.4.4.5.5.6…0.0.0.002）。

非重症者および対照者と比較して、重症者はより頻繁に早期発症の認知機能低下（重症：39.62％、非重症：27.67％、対照：18.49％）、晩期発症の認知機能低下（重症：9. 62％、非重症：3.57％、対照：2.74％）、進行性認知機能低下（重症：21.15％、非重症：1.19％、対照：2.28％）であり、非重症者は対照者よりも早期発症の認知機能低下が多かった（27.67％ vs 18.49％）．非感染者である対照者は、非重症者（76.48％ vs 67.57％）および重症者（76.48％ vs 29.62％）よりも認知機能が安定している頻度が高かった（表2）。

全コホートにおいて、非重症のCOVID-19は早期発症の認知機能低下の高いリスクと関連し（OR, 1.71; 95% CI, 1.30-2.27 ）、重症のCOVID-19は早期発症の認知機能低下の高いリスクと関連していた（OR, 4. 87; 95% CI, 3.30-7.20), 後期発症の認知機能低下 (OR, 7.58; 95% CI, 3.58-16.03), 進行性の認知機能低下 (OR, 19.00; 95% CI, 9.14-39.51) を年齢、性別、教育レベル、BMI、併存疾患で調整した（図3B-D）。

ペアのサブグループでは、非重度COVID-19は、早期発症の認知機能低下（OR、1.41；95％CI、1.04-1.90）および後期発症の認知機能低下（OR、3.40；95％CI、1.71-6.73）の両方のリスク増加と関連し、重度COVID-19は早期発症の認知機能低下のリスク増加（OR、2. 23; 95% CI, 1.53-3.24), 後期発症の認知機能低下 (OR, 4.70; 95% CI, 2.17-10.20), 進行性の認知機能低下 (OR, 4.87; 95% CI, 2.10-11.29) と関連していた（付録の図）。

考察

COVID-19感染後の認知機能が報告されているが、COVID-19生存者における認知機能の変化の長期的な動的軌跡は不明なままである。以前のパンデミックでは、重症呼吸器疾患が認知機能に悪影響を及ぼすことを示す証拠が得られている。重症急性呼吸器症候群や中東呼吸器症候群に感染した患者の約15％は、記憶障害や注意力障害などの長期的な認知障害を示した。22 COVID-19の生存患者の増加に伴い、この疾患の認知機能後遺症が注目されている23。最近の研究では、COVID-19は感染後6カ月以内に認知症と診断されるリスクの上昇と関連していることがわかった。4,24 これと一致して、退院後12カ月目にCOVID-19生存者の約3.3％が認知症、9.1％がMCIであり、特に重症例では認知症とMCIの発生率はそれぞれ15.00％と26.15％に達していることが明らかになった。認知症やMCIの発症率は、重症でない患者と非感染対照者との間で差はなかった。これらの結果は、COVID-19、特に重症のCOVID-19は、長期的な認知機能障害と関連している可能性を示唆している。

SARS-CoV-2感染が認知機能障害のリスク上昇と関連することを示したいくつかの横断的研究に加え、本研究は、COVID-19生存者の認知機能の動的変化に関する新しい情報を追加した。我々のコホートでは、認知機能障害のリスク要因としてよく知られている年齢と併存疾患を調整した場合、重症COVID-19は早期発症、後期発症、進行性の認知機能低下のリスク増加と関連し、非重症COVID-19は早期発症の認知機能低下のリスク増加と関連していた27-29。これは、SARS-CoV-2感染が、これらの交絡要因以外にも長期的な認知機能低下のリスクと関連しているかもしれないということだ。このコホートにおける重症者の21％が進行性の認知機能低下を経験したことは注目に値する。このことは、COVID-19が認知機能に対して長期にわたるダメージを与える可能性を示唆している。これらの知見は、このパンデミックが将来、世界の認知症負担に大きく貢献する可能性を示唆している。

COVID-19の認知機能に対する長期的な影響のメカニズムは多面的である。このことは、脳卒中、冠動脈疾患、高血圧などの血管性危険因子が長期的な認知機能低下と関連しているという我々の知見によって補強されている。本研究では、非重症のCOVID-19は、ペアとなったコホートでは12ヵ月後の認知機能障害および遅発性認知機能低下と関連していたが、コホート全体では関連がなかった。この相違は、ペアコホートの生存者では、他の生存者に比べて高血圧および脳卒中歴の頻度が高いことに起因しているのかもしれない。第2に、神経細胞は低酸素傷害に敏感であり、重症例は非重症例に比べて感染後により深刻な低酸素状態にある可能性があるため、長期にわたる低酸素状態も感染後の認知機能低下に大きく寄与していると考えられる32, 33。この仮説は、COPDが長期にわたる認知機能低下のリスク上昇と関連しているという我々の発見によっても支持される。SARS-CoV-2感染後の慢性的な全身性炎症は、神経変性を悪化させ、長期的な認知障害を引き起こす可能性がある35。この考えは、COVID-19生存者において神経変性バイオマーカーが増加しているという知見によって裏付けられている。38,39 また、ウイルスが脳に直接侵入して神経細胞を損傷する可能性もある40。

制限事項

この研究にはいくつかの限界がある。第一に、新たな感染リスクのために、参加者の認知機能のフォローアップには電話によるアンケートが用いられた。第二に、SARS-CoV-2感染前の認知機能情報の欠如は、本研究の固有の限界であり、感染後の認知機能低下に対するCOVID-19の影響の過大評価につながる可能性がある。認知機能の低下は、既存の認知機能障害とCOVID-19の両方の影響を受ける可能性があるため、既存の認知機能障害と認知症の家族歴が知られている参加者は除外した。しかし、このことは調査結果の一般化可能性を低下させた。さらに、本研究では神経細胞傷害のバイオマーカーに関する情報を欠いているため、認知機能低下の病因を特定することができなかった。さらに、被爆者と対照者のサンプルサイズの不一致と、追跡不能の割合が比較的高いことが、調査結果の検出力を弱めている。