Long-COVIDの原因は何か？
このCOIDガイドのバージョン8からの抜粋は、Long-COVIDの原因を理解しようとする人に役立つ科学のレビューである

感染から8カ月経過した症状のLong-COVID患者を完全回復したCOVID患者と比較すると、自然免疫系の代表である単球と形質細胞様樹状細胞が多く、活性化していないT細胞とB細胞の枯渇、T細胞の過剰活性化と疲弊のマーカーによって区別される[34]。

この論文の著者らは、「要約すると、私たちのデータは、軽度から中等度の急性COVID-19の後にも継続的で持続的な炎症反応があることを示しており、これはコロナウイルスの流行後には見られないものである」と結論付けた。「この活性化の原動力についてはさらなる調査が必要であるが、抗原の持続性、抗原の交差反応による自己免疫、または損傷修復の反映などが考えられる」

T細胞の疲弊が長期的な症状の原因であることは明らかではない。マウスでは、インフルエンザに感染すると、これと同じ現象が起こる。T細胞の疲弊を逆転させると、マウスは2回目のインフルエンザ感染に強くなるが、その代償として、肺の線維化（瘢痕組織）がより大きくなる[3]。[言い換えれば、T細胞の疲弊は、T細胞の過活動によるダメージの代償であり、宿主へのさらなるダメージを抑制する役割を果たしているようである。

これまでのところ、抗原の持続性が最も明確に示されたのは、過敏性腸疾患（IBD）患者のサンプルだったル。[2]これは、過去にCOVIDが陽性で、IBDに関連した内視鏡検査を受けに来た46人のIBD患者のシリーズである。内視鏡検査は、平均して、陽性反応から7.3カ月後に行われた。IBDに関する限り、59%の患者が寛解していた。便からはウイルスRNAが検出されなかったが、70%の患者の生検された腸組織からはウイルスRNAが検出された。腸管組織でウイルスRNAが陽性となった患者のすべてで、腸管組織からウイルスタンパク質も陽性となった。しかし、複製可能なウイルスが検出されたケースはなかった。つまり、慢性感染はしていないが、ウイルスタンパク質の断片が残っているのだ。

驚くべきことに、46%の患者がlong-COVID症状を訴え、その全員が持続的なウイルス抗原の存在を示した。

ウイルス抗原がある人には残るが、他の人には残らない理由を説明するために、彼らは抗ヌクレオカプシド抗体の低レベルが抗原の持続性と関連していることを発見した。さらに、炎症性サイトカインである腫瘍壊死アルファ（TNF-α）を阻害する免疫抑制剤を使用している患者では、ヌクレオカプシド蛋白に対するT細胞応答が損なわれていることも指摘した。

ワクチン未接種者はワクチン接種者（23%）の2倍（47%）持続抗原陰性となったが、ワクチン接種者をどのワクチンを何回接種したかによって7つのグループに分け、8グループの総合比較で統計処理を行ったところ、かろうじて統計的有意差を免れた（P=0.08）。おそらく、ワクチンは、突破的な感染の際には、免疫をスパイクプロテインに偏らせ、ヌクレオカプシドタンパク質から遠ざけているのだろう。

この研究は小規模でIBD患者に限定されているが、Long-COVID患者の100%が腸生検にウイルスRNAとタンパク質の断片を認め、便には認めなかったという結果は、これらの抗原がLong-COVID患者に密かに存在し、簡単に得られるサンプルでは測定が難しく、組織をより深く調べると発見できるという考えを非常に支持するものである。

一方、70%の患者がウイルス抗原の持続性を示したが、long-COVIDの症状を訴えたのは46%だけだったので、ウイルス抗原の持続性があった人のうち35%は症状がなかったことになる。このように、生検組織におけるウイルス抗原の持続性は非常に感度が高く、この研究によればlong-COVIDを持つすべての人を拾い上げることができるが、特異性はかなり低く、long-COVIDを持たない人もかなり特定されてしまうのである。

おそらく、ウイルス抗原の持続は、long-COVIDを引き起こすのに必要だが不十分であるか、あるいは、long-COVIDを引き起こす他の何かのマーカーに過ぎないのだろう。

例えば、腸内にウイルス抗原が残存している場合、以下のいずれかの可能性が考えられる。

• 自己免疫につながる免疫反応を引き起こしたり、炎症性サイトカインの持続につながったりしている。
• 不適切に持続する炎症性サイトカインや自己免疫を引き起こすが、抗原クリアランスが不十分な免疫機能不全の結果である。
• これは、ウイルスタンパク質のクリアランスが不完全であることの一般的なマーカーであり、したがって、血液中にスパイクプロテインまたはスパイクプロテイン断片が残存して分解抵抗性のマイクロクロットを引き起こすことと非常によく相関している。

因果関係を明確に示すにはまだ不十分なデータである。

しかし、これらのデータがCOVIDの重症度に関する私の免疫学的パラダイムにきれいに当てはめられるのであれば、それに当てはめて暫定的な結論を導き出すのが好ましいと思う。

• 感染に対する健康な反応では、最初の日に骨髄由来抑制細胞（MDSC）が上昇し、自然反応が定着する間、適応反応を一時的に抑制し、適応反応が特異性を学習することを可能にする。この後すぐにMDSCは減少し、よくできた適応反応が引き継がれる。
• MDSCが感染後数日で減少せず、最初の1カ月間上昇し続けると、この間、抗原特異的な適応免疫応答全体を抑制してしまう。その結果、ウイルスやウイルス抗原のクリアランスが悪くなってしまうのである。
• この間、自然免疫系は過剰に反応し、より多くの組織損傷を引き起こす。
• T細胞は、ウイルスとそのタンパク質を除去する任務がより大きく、より圧倒的であるときに、ようやく登場する。T細胞は結局、時間外労働をすることになり、より困難な課題を達成するために、より悪い仕事をすることになる。その過程で、最初から効率よく時間通りに働いていた場合よりも、もっとひどい状態に陥ってしまうのである。組織の損傷は、適切な範囲を超えてT細胞応答を引き起こし、自己免疫につながる。
• T細胞の疲弊は、宿主へのダメージを抑制する適応的なメカニズムになる。
• その結果、より多くの組織損傷、より多くの炎症性サイトカイン、より多くの抗原の持続性、そして自己免疫性が生じる。

IBDの論文では、急性疾患時や回復期に使用される抗炎症剤が抗原クリアランスを損なう可能性を指摘している。これは確定的な知見ではなく、単なる可能性である。しかし、炎症マーカーを下げるために特別に使用される薬やハーブについては、暫定的に私は非常に慎重になっている。医学的に必要でない場合、あるいは真に衰弱した症状を緩和するために必要でない場合には、これらは避けるべきだと思う。

私の免疫学的パラダイムでは、特に最初の2日間にビタミンAとDを摂取することで、抗原除去がより強固になり、自然免疫系から適応免疫系への移行がより効果的になり、組織損傷が少なくなるはずだと考えている。また、アルギニン、トリプトファン、NAC、グリシンなどを使って、急性期に生じたアミノ酸のアンバランスをすぐに修正することが、AやDの早期補給で失われた機会を取り戻すのに有効であることも示唆している。

MDSCは、少なくとも3カ月間持続していることが確認されており、[35]、ビタミンAおよびDは、自己免疫の相乗的抑制を含む免疫系に対するより広範な効果を有している[36]。[36]このことは、急性期プロトコルからビタミンAおよびビタミンDの補給を継続することを保証している。

血漿中のアミノ酸分析により、アルギニン、トリプトファン、グリシンの低レベルを調べ、持続的なMDSC活性のマーカーとすることができ、それが見つかれば、急性期のプロトコルからアミノ酸カクテルを継続して使用することが保証される。

MDSCがクリアになれば、抗原の持続性は、組織がダメージを受けるのを抑制するために体が実行したT細胞の疲弊の結果であると私は考えている。このパラダイムでは、免疫系を直接操作するような薬やハーブは使うべきではないだろう。免疫反応を抑制すれば、抗原の持続性がさらに高まり、免疫反応を刺激すれば、組織の損傷がさらに進む可能性があるからである。むしろ、根本的な原因に対処することは、組織をさらなる損傷から守り、治癒を促進することを意味する。

私のワーキングモデルでは、T細胞が安全に目覚められるようにすることが、後期T細胞疲弊を解消する道だと考えている。

組織を保護し、治癒を促進することは、次のセクションのテーマである。

肺やその他の臓器への長期的なダメージ