I-RECOVER LONG COVID TREATMENT
目次
- 免責事項
- ロング・コビッドについて
- Long-COVIDが起こる理由についての理論
- 症状のグループ
- Long-COVIDの治療戦略
- 初期スクリーニング検査
- 治療への一般的アプローチ
- 組織化肺炎の治療
- 第一選択療法
- 間欠的毎日絶食または定期的毎日絶食
- イベルメクチン（IVM）
- 適度な身体活動
- 低用量ナルトレキソン（LDN）
- ナットウキナーゼ
- メラトニン
- マグネシウム
- メチレンブルー
- 日光と光生物調節（PBM）
- ビタミンDとビタミンK2
- レスベラトロールまたは複合フラボノイド
- プロバイオティクス／プレバイオティクス
- 補助療法/第二選択療法
- オメガ3脂肪酸
- N-アセチルシステイン（NAC）
- カーディオミラクル™およびL-アルギニン/L-シトルリンサプリメント
- ニゲラサティバ
- シルデナフィル
- ブロメライン
- ビタミンC
- スペルミジン
- 非侵襲的脳刺激（NIBS）
- ビタミンC静注
- 行動修正、リラクゼーション療法、マインドフルネス療法
- 第三選択療法
- 高気圧酸素療法
- 低磁場機械刺激療法
- 「ミトコンドリアエネルギー最適化薬」
- ヒドロキシクロロキン（HCQ）
- 低用量コルチコステロイド
- 参考文献
免責事項
本書に記載されている情報は、COVIDおよびスパイクプロテイン関連疾患の治療法として推奨されるものである。最良の（そして最新の）文献に基づき、世界中の医療従事者に指針を提供することを目的としている。本ガイダンスは、COVIDおよびスパイクプロテイン関連疾患の患者へのアプローチを策定する際に、医療従事者のみが使用すべきである。患者はいかなる治療を開始する前にも、必ず医療従事者に相談すべきである。
本ガイドラインは非常にダイナミックなトピックであるため、新しい情報が入り次第更新する。この文書の最新版を使用していることを確認していただきたい。さらに、長いコロナワクチン後症候群の間には顕著な重複があるため、I-RECOVERワクチン後治療戦略も参照されたい。本書はこれら2つの症候群の違いを強調している。
Long-COVIDについて
COVID-19接種後、多くの患者が長期にわたる罹患を経験する。これは一般に「Long-COVID」、「長期コビッド症候群（LHCS）」、最近では「COVID-19急性後遺症（PASC）」という用語で知られている。
Long-COVIDは急性感染後数ヵ月間持続することがあり、患者のほぼ半数がQOLの低下を報告している(1,2)。(1,2)世界中で少なくとも6,500万人がLong-COVIDに罹患していると推定されている(3)。(3)
Long-COVIDの不可解な特徴は、初期の重症度が正確な予測因子ではないことである。Long-COVIDは、軽度から中等度のCOVID症例であった人や、呼吸補助や集中治療を必要としなかった若年成人にしばしば発症する。(4)
Long-COVIDの症状の多くは、COVID-19ワクチン傷害（長いワクチンとしても知られている）と共通している。実際、両疾患は「スパイクプロテイン関連疾患」の現れと考えられており、症状、病態、治療においてかなりの重複がある。
コロナワクチンの大きな違いは、COVID患者では呼吸器症状が持続する組織化肺炎が未解決であることである。また、ワクチン長期投与患者では、神経障害症状や自律神経失調症の発症率や重症度が高いため、より重症化する傾向があることも臨床家によって指摘されている。
長期のCOVIDは異型症候群であり、その症状や臨床的特徴は、症状、重症度、根本的な原因や寄与因子において大きく異なる。長引く倦怠感、頭痛、全身疲労、睡眠障害、脱毛、嗅覚障害、食欲低下、関節痛、呼吸困難、胸痛、認知機能障害などが特徴である。(1, 4-15) 患者は、認知の複数の領域を含む神経心理学的症状が長引くことがある。(1, 2)
Long-COVIDの症状は、ほとんどの場合、慢性炎症反応症候群(CIRS)/筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)に非常に似ている。(4)CIRSと異なる重要な点は、Long-COVIDは、ほとんどの症例でゆっくりではあるが、それ自体で改善し続けるという観察である。もう一つの重要な観察点は、高齢者や合併症を持つ人が罹患する重症COVIDに比べ、Long-COVIDには若年者が多いことである。
さらに、マスト細胞活性化症候群（MCAS）とLong-COVIDの類似性が観察されており、Long-COVIDをMCASの変種と考える人も多い。
Long-COVIDの発生原因に関する理論
Long-COVIDは、おそらく様々な病因機序から生じる。さらに、症状初期の治療が遅れ、ウイルス量が多い（スパイクプロテイン量が多い）状態になると、Long-COVIDのリスクと重症度が高まる可能性がある。このことは、COVID感染の早期発見と治療の重要性を強調している。詳しくはI-CARE早期COVID治療を参照のこと。
長期のCOVIDを説明するために、以下のようないくつかの理論が提唱されている：(4)
- 1. 呼吸器症状（息切れ、咳、努力耐性低下）が続いているのは、未解決の器質化肺炎（活性化した肺マクロファージ）に関連している可能性がある。
- 2. 単球とミクログリアの活性化。単球、マクロファージ、周皮細胞、ミクログリア内にスパイクプロテインが持続すると、免疫系が問題の蛋白とウイルスRNA断片を除去しようとする炎症反応が続く。(16)
- 3. 神経症状は、重症のCOVID-19でよくみられる微小血管および/または大血管血栓症に関連している可能性がある(17)。(17）脳微小血管はACE-2受容体を発現しており、SARS-CoV-2 「偽ウイルス」は微小血管内皮に結合して脳微小血管の炎症と凝固を引き起こす可能性がある。(18)感染後3カ月の脳MRIでは、患者の55%に微細構造の変化が認められた。(19)
- 4. 分子模倣のため、スパイクプロテインは膨大な自己抗体のスペクトルをもたらし、その多くは神経学的合併症と関連している。特に、脳症の特徴は脳炎や自己反応性脳抗体と関連している可能性がある。(20) 小繊維神経障害と自律神経障害（体位性頻脈症候群）は自己抗体の存在と直接関連している。ACE2レセプターやG共役膜レセプターに対する抗体は、Long-COVID患者によくみられる。
- 5. MCASのアンマスク着用またはトリガー。マスト細胞は脳、特に視床下部正中突起に存在し、コルチコトロピン放出ホルモン陽性の神経終末に近い血管周囲に存在する(21)。(21)刺激後、マスト細胞はヒスタミン、トリプターゼ、ケモカイン、サイトカインなどの炎症性メディエーターを放出し、神経血管の炎症を引き起こす。(21)長期のCOVIDで報告されている「ブレインフォグ」、認知障害、全身疲労は、マスト細胞に関連した神経血管炎症によるものかもしれない。
- 6. 休眠ウイルスの再活性化、および/または慢性細菌感染症(ライム病など)の再活性化を伴う免疫抑制。
症状群
さらに、臨床症状および徴候は、以下のクラスターに分類することができる。このようなグループ分けをする理由は、臓器特異的な標的療法や個別療法を可能にするため：
- 1. 呼吸器：息切れ、鼻づまり、しつこい咳など。
- 2. 神経/精神：ブレインフォグ、倦怠感、疲労感、頭痛、片頭痛、抑うつ、集中力の欠如、認知力の変化、不眠、めまい、パニック発作、耳鳴り、無嗅覚、幻臭など。
- 3. 筋骨格系：筋肉痛、疲労、脱力感、関節痛、運動不能、労作後倦怠感、通常の日常生活ができない。
- 4. 心血管系： 動悸、不整脈、レイノー様症候群、低血圧、労作時の頻脈
- 5. 自律神経： 姿勢性頻脈症候群（POT）、異常発汗
- 6. 胃腸障害：食欲不振、下痢、腹部膨満感、嘔吐、吐き気など。
- 7. 皮膚障害：かゆみ、発疹、皮膚造影症など
- 8. 粘膜：鼻水、くしゃみ、目のほてり、かゆみなど
Long-COVIDの治療戦略
初期スクリーニング検査
多くの患者は、サイトカインやケモカイン、自己抗体、毒性学的検査など、膨大な数の診断検査を受ける。これらの検査は高価で、臨床的な関連性はほとんどなく、患者の管理を複雑にするだけである。
以下の基本的な検査が推奨される：
- リンパ球数とCD8+数を含むCBC
- 肝機能検査を含む化学検査
- CRP（炎症）
- フェリチン（マクロファージ活性化）
- Dダイマー
- 早朝コルチゾール
- 甲状腺機能検査
- HbA1CのLong-COVID患者は糖尿病発症リスクが高い。
- 自己抗体：抗リン脂質抗体とANA
- アレルギー体質の患者やワクチンに対する急性反応を経験した患者では、以下の検査が有用：好酸球数、IgE値、RAST検査および/または皮膚テスト。血清トリプターゼ、血清ヒスタミン、24時間尿N-メチルヒスタミンをMCASでは考慮すべきである。(22)
- 再活性化ウイルス： EBVに対する抗体/PCR ヘルペスI/IIおよびCMV
- ビタミンD値
特異的表現型検査
- CXR/胸部造影CT
- 脳MRI
- エコー
治療への一般的アプローチ
長期のCOVIDの疫学と臨床的特徴については多くの報告があるが(1, 5-14)、治療法を評価する研究はまばらである(23)。(23)実際、COVIDの長期的影響を管理するためのNICEガイドライン-19には、具体的な薬物治療の推奨は示されていない(24)。(24）Long-COVID患者は、この厄介な疾患の治療経験を持つ臨床医が管理すべきである。
治療法は、臨床症状や徴候のグループ分けに従って個別に行うべきである。しかし、一般的には、COVID-19の急性症状期に十分な抗ウイルス治療（イベルメクチンなど）や十分な抗炎症・マクロファージ再分極治療を受けなかった患者は、Long-COVIDを発症しやすいと考えられる。
長期のCOVIDにおける中心的な問題は、慢性的な「免疫調節障害」である。第一の治療目標は、免疫系を回復させ正常化させること、言い換えれば、身体が自然治癒するようにすることである。私たちは、病状を悪化させる可能性のある免疫抑制剤の使用よりも、免疫系を減衰させ正常化させる免疫調整剤の使用や介入を推奨している。しかし、特定の自己免疫疾患を有する患者には、免疫抑制剤の併用が適切な場合もある。
組織化肺炎の治療に加え、以下に述べるように、われわれが提案する治療戦略には、2つの主要なアプローチが含まれる。i）オートファジーを促進し、スパイクプロテインを細胞から除去すること、ii）スパイクプロテインの毒性／病原性を制限するための介入。
治療は各患者の症状や症候に応じて個別化されなければならない。すべての患者が同じ介入に同じように反応するわけではない。このことは、各患者の特異的反応に応じて治療を個別化しなければならないことを示唆している。患者自身がコントロールとなり、治療に対する反応によって治療計画を修正すべきである。一度に1つ（多くても2つ）の新しい介入を加え、何が患者に有効で、何が有効でない介入かを評価すべきである。
早期治療が重要である;治療が遅れると、治療に対する反応は減弱する可能性が高い。
患者は一次治療戦略から開始すべきである;しかし、これは患者の特定の臨床的特徴に従って個別化されるべきである。一次治療に対する反応によって、追加の治療介入を加えるか否かを決定すべきである。二次治療は、中心的治療に対する反応が不良な患者と重篤な難治性の患者に開始されるべきである。
長期のCOVIDを受けた患者は、いかなる種類のCOVID-19ワクチンも接種してはならない。
器質化肺炎の治療
前述したように、COVID長期投与とワクチン長期投与の大きな違いは、呼吸器症状が持続する未解決の器質化肺炎である。したがって、呼吸器症状が持続している患者では、胸部画像検査（できれば胸部CT検査）を行うことが推奨される。
未解決の肺炎症（地中ガラス混濁を伴う器質化肺炎）を有する患者には、コルチコステロイドの投与が必要である。低用量のプレドニゾロン/メチルプレドニゾロン（10mg/日）を6週間投与することが推奨される(25)。(25)しかし、反応不良の患者には投与量の増量が必要かもしれないので、患者の症状とCRPを注意深く観察すべきである。
COVID-19組織化肺炎から回復した患者のうち、活動制限を伴う肺線維症を発症する患者は未知数である。肺機能検査では、残量とDLCOの減少を伴う拘束型パターンが示される。(11) このような患者は、肺線維症に詳しい肺専門医に紹介すべきである。これらの患者には抗線維化療法が有効である可能性があるが(26-29)、この療法をより一般的に推奨するにはさらなるデータが必要である。セロトニン受容体拮抗薬シプロヘプタジンは肺線維症のリスクを減少させる可能性がある。(30)
第一選択療法
(症状特異的ではなく、重要性の高い順に挙げる）
1日1回の間欠的断食または1日1回の定期的断食
断食は免疫系の恒常性を促進し、ミトコンドリアの健康を改善し、幹細胞の生産を増加させる大きな効果がある。断食は、損傷したミトコンドリア（マイトファジー）、ミスフォールドしたタンパク質、異物タンパク質、損傷した細胞（オートファジー）の除去を促す。オートファジーはスパイクプロテインと、スパイクプロテインによって誘導されたミスフォールディングタンパク質を除去すると考えられる。したがってオートファジーは、COVID感染によって誘発される「スパイク症」を逆転させるのに重要な役割を果たすと考えられる。実際、オートファジーの活性化は、細胞内のスパイクプロテインを除去する唯一のメカニズムかもしれない。
より詳細な情報についてはFLCCC Guide to Intermittent Fasting and Healthy Eatingを参照されたい。
イベルメクチン（IVM）
イベルメクチンと間欠的絶食が相乗的に作用して、体内のスパイクプロテインを除去すると考えられる。イベルメクチンはスパイクプロテインに結合し、宿主による排除を助ける。(31-33) イベルメクチンの試用は第一選択の治療法に含めるべきである。イベルメクチンには強力な抗炎症作用がある。(34-36)
服用と投与
イベルメクチンは、吸収を高めるために食事と一緒に、または食事の直後に服用するのが最適である。
我々の共同研究ネットワークにおける最新の臨床経験に基づき、以下の治療法を提案する：
- 1日0.3mg/kgから治療を開始する。1日0.3mg/kgから治療を開始し、2～3週間後に改善がみられるか再評価する。
- 改善が認められない場合は、投与を中止する。少数例ではあるが、当初は使用による有益性を感じなかった患者が、IVMを中止すると症状の悪化を報告することに注意すること。このような患者にはイベルメクチンの連日投与を再開すべきである。
- 症状の改善または軽減が認められた場合は、10日間の高用量試験を開始する。通常、イベルメクチン反応患者のかなりの割合が高用量でさらに大きな効果を報告していることから、用量を2倍（0.6mg/kg日）に増量する。
- 最初の投与量を2倍にすることでさらに効果があると患者が報告した場合は、0.6mg/kg/日の投与を続ける。
- 患者が高用量でさらなる有益性を報告しない場合は、イベルメクチンを初期用量の1日0.3mg/kgに減量する。
- イベルメクチンが効いた患者には、回復を促すために長期的かつ慢性的な連日投与が必要になることが多い。多くの場合、イベルメクチンの連日投与を中止すると、悪化した症状が数日以内に再発することが多い。
- 離脱／中止-イベルメクチンの連日投与を含む治療レジメンで患者が望ましい程度まで臨床的に改善したら、イベルメクチンの投与量を減らしたり、投与頻度を減らしたりする前に、少なくとも2カ月は治療レジメンを維持する。症状が再発するため、多くの患者では離脱や中止は不可能である。
体重はどのくらいか？
注意と禁忌
ケルセチンとイベルメクチン間の薬物相互作用の可能性があるため、これらの薬剤は同時に服用すべきではない（すなわち、朝晩時間をずらして服用すべきである）。妊娠中のイベルメクチンの安全性は不確かであるため、この薬は妊娠初期には避けるべきである。(37)
適度な運動
長期のCOVID患者では、激しい労作後疲労や運動による症状の悪化に悩まされることが多い。(38, 39)有酸素運動は、これらの患者にとって最悪の治療介入の一つであると報告されている。
投与量と投与方法
私たちは、患者の心拍数を110BPM以下に保ちながら、症状を悪化させないような耐容可能なレベルまで活動を緩やかにすることを推奨している。さらに、患者は症状が悪化する活動レベルを特定し、そのレベル以下にとどまることを目標とする必要がある。有酸素運動よりもストレッチや低レベルのレジスタンス運動が望ましい。
メカニズム
慢性疲労症候群の患者と同様、労作後疲労は、 ミトコンドリアの機能障害とATPの産生を増強できないことに関連している可能性がある。(38,40,41) 磁気共鳴を利用した心肺運動負荷試験は、Long-COVID患者における運動不耐性の潜在的なメカニズムとして、脳卒中量の増加不全を示唆している(42)。(42)
低用量ナルトレキソン(LDN)
LDNには抗炎症作用、鎮痛作用、神経調節作用があることが証明されている。(43, 44)
用法・用量
1日1～4.5mgを投与する。1mg/日から開始し、必要に応じて4.5mg/日まで増量する。十分な効果を得るには2～3カ月かかる。
ナットウキナーゼ
用法・用量
100～200mg（2000～4000FU）を1日2回。低リスクの患者にはアスピリン/ASA 81mg/日を追加できる。
作用機序
ナットウキナーゼは非常に効果的な線溶および抗血小板薬であり、長期のCOVIDおよびスパイク損傷患者の異常凝固を標的とする。さらに、ナットウキナーゼは細胞外のスパイクプロテインを溶解することが証明されており、ナットウキナーゼの抗凝固作用をさらに増強する可能性がある。
メラトニン
メラトニンには抗炎症作用と抗酸化作用があり、ミトコンドリア機能の強力な調節因子である。(45-49)
用法・用量
就寝前に2～6mgを徐放/徐放する。夜間750mcg（μg）～1mgから開始し、忍容性に応じて増量する。
注意事項および禁忌
代謝の遅い患者は、高用量で非常に不快で鮮明な夢を見ることがある。
マグネシウム
投与量および投与方法
1日100～200mgから開始し、忍容性に応じて1日300mg（女性）～400mgまで増量することが推奨される。治療のエンドポイントとしては、RBC-Magが正常範囲の上限（4.2～6.8mg/dLから約6.0ng/dL）に達することが挙げられる。
メカニズム
サプリメントの形で摂取できるマグネシウムには少なくとも11の種類があり、バイオアベイラビリティはさまざまである。一般に、マグネシウムの有機塩は無機塩よりも溶解度が高く、生物学的利用能が高い。(50) クエン酸マグネシウムは、塩の形で広く使用されているマグネシウムの一種で、便秘の治療によく勧められる。酸化マグネシウムとクエン酸マグネシウム化合物は、医師によって一般的に処方されるが、生物学的利用能が低い。(51) リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、L-スレオニン酸マグネシウムは生物学的利用能が高く、赤血球マグネシウム濃度を容易に上昇させる。タウリン酸マグネシウムとL-スレオニン酸マグネシウムは脳細胞のマグネシウム濃度を著しく増加させるので、うつ病やアルツハイマー病の治療に用いられる。(51, 52)
注意と禁忌
栄養補助食品や医薬品からマグネシウムを大量に摂取すると、下痢、吐き気、腹部のけいれんを引き起こすことがある。
メチレンブルー
低用量メチレンブルー（LDMB）は、ブレインフォグやその他の神経症状を有する患者に対する治療選択肢である;これは経頭蓋光バイオモデュレーションと組み合わせることができる。
投与量と投与方法
1日10～30mgを投与する。至適投与量は非常に個別化されており、各患者が自分に適した投与量を見つける必要がある。
患者および/または医療提供者は、高品質で不純物のない医薬品グレードのメチレンブルーを購入することが重要である。患者は、1%メチレンブルー溶液（例：https://www.bphchem.com/product/methylene-blue-1-usp-grade-50-ml-1-drop-contains-0-5-mg-ofmethylene-blue）、1%溶液への再構成が必要な粉末状のMB（例：CZTLからhttps://cztl.bz/?ref=Lwr85 ）、またはMB Buccal Trouches（https://troscriptions.com/products/）（口や歯が青く染まることがある;この影響を避けるためにTrouchesを飲み込むことができる）を購入することができる。
1%メチレンブルー溶液は、1mlの溶液中に10mgのMBを含む（および0.5mg/滴）。1%MB溶液は、1gのメチレンブルーを100mlの水に混ぜて調製する。投与にはスポイトボトルを使用する-1%溶液1滴はメチレンブルーとして約0.5mgである）。
LDMBを投与する：
- 最初の1週間は、1回5mg（0.5ml）を1日2回から始める。
- 1 日最大30mg（3ml）に達するまで、2～3日ごとに徐々に増量する（症状、すなわち疲労の改善および/または認知機能の改善を目安に）。
- 体を「リセット」させるため、毎週7日目は休薬する。
メカニズム
メチレンブルー（MB）には、長期のCOVID患者に有益である可能性のある生物学的特性がいくつかある。MBはマイトファジー（ミトコンドリアの自食作用）を誘導し、抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用、抗ウイルス作用を持つ。(53,54）2013年の研究では、メチレンブルーによる神経保護は、AMPKシグナルの活性化を介したマクロオートファジーによって、少なくとも部分的には媒介されることがわかった。(55)
MBはBBBを容易に通過し、神経細胞のミトコンドリアに優先的に入る。MBは脳への生物学的利用能が高く、脳組織レベルは血清レベルの10倍である(56, 57)。(56,57）低用量メチレンブルー（LDMB）は、電子伝達鎖に電子を供与することにより、ミトコンドリアの呼吸を刺激する。MBは電子を複合体Iから複合体IIIに直接振り向けることができ、電子の漏出とそれに続く活性酸素の産生を避けることができる。
MBと光バイオモジュレーション（PBM）は、ミトコンドリア機能、酸化的損傷、炎症に対して同様の有益な効果を示す。そのため、MBによる治療はしばしばPBM療法と併用される。(58, 59). しかし、PBMとMBは異なるメカニズムで有益な効果を発揮するため、これら2つの治療法を併用することで、治療成績が相乗的に改善することが期待される。多くの研究が、MBとPBMによる治療によって、脳ミトコンドリア機能と神経学的機能が改善することを示している。(57, 58, 60)
注意と禁忌
LDMBは尿を青色または青緑色にする。患者によっては、Herx反応を経験することがある。Herx反応は、疲労、吐き気、頭痛、筋肉痛を引き起こすことがある。ヘルクス反応を経験した場合は、48時間投与を中止し、その後ゆっくりと再開する。
妊娠中または授乳中はMBを服用しないこと
MBは強力なモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）であり、SSRIと併用すると、生命を脅かす緊急事態であるセロトニン症候群を増強する可能性がある。この併用は強く避けること。フルボキサミン（FLUVOXAMINE）、フルオエキセチン（FLUOEXETINE）、ブプロピオン（BUPROPION）、その他のSSRI-NDRI（ノルエピネピン・ドパミン再取り込み阻害薬）をMBと併用しないこと。
MBは血中セロトニン濃度を上昇させることにより、ヒドロコドン酒石酸塩の毒性を増加させる。この併用は避けるべきである。
グルコース-6-リン酸デヒドロゲン欠乏症（G6PD）の患者は、溶血性貧血を引き起こす可能性があるため、MBによる治療を受けるべきでない。
日光と光生物調節（PBM）
太陽光には大きな治療効果がある。われわれの祖先は地球上を歩き回り、日常的に日光を浴びていた。(61)
服用と投与
患者には、可能な限り（少なくとも週3回）、真昼の日光を約30分間浴びることを勧める。真昼の散歩も有効な選択肢である。どちらの治療法も実行不可能で実用的でない場合、また紫外線照射を避けたい場合は、LEDパネルから放出される赤色および近赤外放射線を浴びることができる。
この療法に興味のある人は、アリ・ウィッテン著の”The Ultimate Guide to Red Light Therapy “を読むことをお勧めする。(62)
複数の赤色光と赤外光を備えたLEDパネルが数多く市販されている（例：https://mitoredlight.com/、https://hoogahealth.com/、https://platinumtherapylights.com/。LEDパネルの欠点は、660nmの赤色光と830nmのNIR-Aを1～10nm幅でスパイク状に放射するため、太陽光放射を模倣していないことである。対照的に、ThermaLight®電球（SaunaSpace®サウナ™）は、太陽放射に近い放射スペクトルを持つが、紫外線放射はない。ThermaLight®電球の放射スペクトルの約39%はNIR-Aであり（太陽光スペクトルは41%がIR-A）、放射の約41%はIR-B領域である。IR-AとIR-Bの一部（1000～3000nm）は、放射された放射線の温熱効果に寄与し、誘導性温熱療法（サウナ療法）を促進する。
メカニズム
PBMは、低レベル光線療法、赤色光線療法、近赤外線光線療法として文献に記載されている。太陽放射のスペクトル放射輝度は10nmから約3000nm、すなわち紫外線（10-400nm）、可視光線（400-700nm、赤色光600-700nm）、近赤外線（750-1500nm（NIR-A）、中赤外線（1500-3000nm（NIR-B）のスペクトルに及ぶ。
太陽光の波長の中で、NIR-A放射は最も深く組織に浸透し、最大23cmである。1000～1500nmのNIR-Aは組織を加熱するのに最適である。実際、1918年のインフルエンザの大流行時には、「インフルエンザの野外治療」が重症患者に対する最も効果的な治療法であったようだ(63)。(63) マサチューセッツ州の外科医総長は、インフルエンザ肺炎の治療には「十分な空気と日光」が非常に効果的であったと報告している。彼は、「十分な空気と日光の価値が証明された後は、ほとんど薬は投与されなかった」と報告している。さらに彼は、「落胆していた医療スタッフは熱狂的になり、患者はついに良い結果をもたらすものが見つかったという自信をもって治療を受けた」とコメントしている。
より最近の大規模な前向き研究では、日光浴を避けることが全死因死亡の危険因子であることが証明された(64)。(64)この研究では、日光浴を避ける人の死亡率は、日光浴が最も多いグループに比べて約2倍高かった。紫外線がビタミンD合成を促進する以外にも、赤色および近赤外線（NIR）は人間の生理機能に大きな影響を及ぼし、特にミトコンドリア刺激物質として作用し、ATP産生を増加させる(65)。(65)
PBMの作用機序として最もよく研究されているのは、ミトコンドリア呼吸鎖の4番目のユニットであり、酸素を水に還元する最終的な役割を担うシトクロムcオキシダーゼの活性を高めることである。さらに、PBMの最も再現性のある効果のひとつは、全体的な炎症の軽減である。PBMは、活性化マクロファージにおけるM1表現型のマーカーを減少させることが示されている(65)。(65）様々な動物モデルにおいて、反応性窒素種とプロスタグランジンの減少が多くの報告で示されている。さらに、PBMは幅広い転写因子を活性化し、細胞の生存率を向上させる。また、NIR光がミトコンドリアでのメラトニン産生を増加させることも示唆されている。(66)
優れた試験管内試験研究において、Aguidaらは、ヒト細胞培養株において、赤外光がTLR-4依存性の炎症反応経路を顕著に減少させることを実証した。(67)この研究では、赤外光照射により、NF-κBとAP1活性が著しく低下し、炎症性遺伝子の発現も著しく低下した。NIR-AおよびNIR-Bによって誘導される体温上昇は、必須細胞ストレス生存経路だけでなく、熱ショックタンパク質（オートファジーを増加させる）の産生を活性化する。
脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病など、さまざまな神経精神疾患において、経頭蓋PBMが有益な効果をもたらすことが、新たなデータから示唆されている(68-71)。(68-71)PBMは、COVID-19の予防と治療における役割が示唆されている(72)。 LED装置を用いた最近の二重盲検偽対照研究では、急性COVID-19感染症の入院患者の状態が著しく改善することが示された(73)。(73)
ビタミンDとビタミンK2 ビタミンD（4000-5000単位/日）とビタミンK2（100mcg/日）;ビタミンDの投与量は、ベースラインのビタミンDレベルに応じて調節すべきである。しかし、ビタミンD 4000-5000単位/日とビタミンK2 100mcg/日が妥当な開始用量である。
レスベラトロールまたはフラボノイドの併用
レスベラトロールは植物性植物化学物質（フラボノイド）で、顕著な生物学的特性を持つ。(74-76)最も重要なことは、オートファジーを活性化することである。(77, 78)
用法と用量
1日400～500mgを摂取する。レスベラトロールは、オートファジーを活性化する時間制限摂食（間欠的絶食）の効果を増強する可能性がある。そのため、レスベラトロールは絶食中に摂取すべきであり、食事と一緒に摂取すべきではない。急性症状のある患者には、レスベラトロールを1回500mg、1日2回服用することが推奨される。回復した患者や予防・維持療法中の患者には、400～500mg/日で十分である。
メカニズム
レスベラトロールは抗炎症作用、抗ウイルス作用、抗酸化作用、抗凝固作用を有し、マイクロバイオームにも有益な影響を及ぼす。また、レスベラトロールはスパイクプロテインと結合し、オートファジーの促進に役立つ。
レスベラトロールの生物学的特性の多くを持つ植物フラボノイドであるケルセチンは、レスベラトロールと相乗的に作用し、レスベラトロールの生物学的利用能を高める。(79-81) プテロスチルベンもまた、レスベラトロールと構造が似ており、同様の生物学的特性を持つ植物性フラボノイドである(82-84)。(82-84) しかし、プテロスチルベンのユニークな構造は、レスベラトロールよりも油溶性であるため、吸収と細胞への取り込みが促進される一方で、体外への排出速度が低下する。研究によると、プテロスチルベンはレスベラトロールの7倍の半減期を持ち、酸化ストレスの影響を軽減する生理活性が高い。したがって、レスベラトロールとケルセチンが配合され、理想的にはプテロスチルベンも配合された「高品質の」サプリメントをお勧めする。
注意と禁忌
一般に、レスベラトロールの経口バイオアベイラビリティは低い。(85) しかし、イタドリ由来のトランス-レスベラトロールを含むバイオ強化製剤は、バイオアベイラビリティが改善されているようである。
これらのフィトケミカルの安全性は、妊娠中については未確認であるため、摂取は避けるべきである。
ケルセチンとイベルメクチンの間には薬物相互作用の可能性があるため、これらの薬剤は同時に服用すべきではない（つまり、朝晩時間をずらして服用すべきである）。
ケルセチンの使用が甲状腺機能低下症と関連することはほとんどない。(86)この関連の臨床的影響は、甲状腺疾患の既往のある人や潜在性甲状腺症のある人に限られるかもしれない。甲状腺機能低下症の患者にはケルセチンを慎重に使用し、TSH値をモニターすべきである。
プロバイオティクス／プレバイオティクス
Long-COVID患者は、一般的にビフィズス菌が消失した重篤なディスバイオシスに陥っている。(87-89)
用法と用量
プレバイオティクスとプロバイオティクスの両方を含む、砂糖無添加のギリシャヨーグルトが推奨される。推奨されるプロバイオティクスには、Megasporebiotic（Microbiome labs）、TrueBifidoPro（US Enzymes）、yourgutplus+などがある。(90) さらに、グルコマンナン（こんにゃく根由来）および／またはチアシードを使用することで、マイクロバイオームの正常化に必要な水溶性および不溶性食物繊維（プレバイオティクス）を摂取することができる。
注意と禁忌
患者が中等度から重度の腸内細菌異常症および／または小腸細菌過剰増殖症（SBIO）を有する場合、プレバイオティクスは「悪玉菌に餌を与える」という好ましくない効果をもたらし、腸内細菌異常症の悪化を助長する可能性がある。プロバイオティクス単独や発酵食品は、常在菌や異常な腸内細菌を寄せ付けず、栄養を与える可能性が低い。ブランドにもよるが、プロ／プレバイオティクス製品の中には、炎症を促進する糖分を多く含むものもある。砂糖を添加していないブランドを探し、グルテンフリー、カゼインフリー、大豆フリーの製品を選ぶようにしよう。
補助療法／第二選択療法
(重要なものから順に挙げる）
オメガ3脂肪酸
EPA/DHAの組み合わせを、初期量1g/日（EPAとDHAの組み合わせ）から最大4g/日（活性型オメガ3脂肪酸）まで増やすことを推奨する。オメガ3脂肪酸は抗炎症作用と心臓保護作用を持ち、レゾルビン産生を誘導することで炎症の解消に重要な役割を果たす。(91, 92)さらに、オメガ3脂肪酸は、内皮機能を改善し、血管の炎症を抑制し、血栓症を減少させ、活性酸素種の産生を抑制することで、強力な血管保護効果を発揮すると考えられている。(93) 魚類、特に天然のアトランティックサーモン（またはアラスカサーモン）は、オメガ3脂肪酸のよい供給源である。オメガ3系サプリメントには、Vascepa™（イコサペントエチル：エイコサペンタエン酸[EPA]のエチルエステル）、Lovaza™（EPAとドコサヘキサエン酸[DHA]のエチルエステルの組み合わせ）のほか、EPA/DHAの組み合わせを含む「通常の魚油サプリメント」がある。報告されているオメガ3脂肪酸の心血管系および抗炎症作用が、主にEPAによるもの（すなわち、製薬会社のマーケティング）なのか、EPAとDHAの組み合わせによるものなのかは不明である（94-101）。(94-101）しかし、現在では、「EPAとDHAは異なるメディエーターに代謝され、心血管保護（および炎症）に関しては同様に重要である」ということが広く認識されている。(98) このデータに基づき、我々はEPA/DHAの組み合わせを提案する。初期用量は1g/日（EPAとDHAの組み合わせ）で、最大4g/日（活性オメガ3脂肪酸）まで増やす。
N-アセチルシステイン（NAC）
600～1500mg/日 (102-104) NACは還元型グルタチオンの前駆体である。NACは細胞に浸透し、そこで脱アセチル化されてL-システインとなり、GSH合成を促進する。(104）幅広い抗酸化、抗炎症、免疫調整メカニズムに基づき、NACの経口投与は、スパイクプロテイン関連疾患の治療において補助的な役割を果たすと考えられる。いくつかの研究で、NACは腸でよく吸収され、NACの補充はGSHレベルの上昇に効果的であることが示された。
経口グルタチオンは吸収が悪く、一般に推奨されていない。(105, 106) しかし、アセチルグルタチオンはグルタチオンよりも親油性で、細胞にそのまま取り込まれるほどであり、細胞内のGSHレベルを速やかに上昇させることが示されている。アセチルグルタチオン、NAC、ビタミンCを配合したサプリメントは、グルタチオンの生物学的利用能を高める可能性がある。さらに、リポソーム型グルタチオンは、組織レベル、抗酸化能、免疫機能を高めることが実証されている。(107)
Cardio Miracle™とL-アルギニン/L-シトルリンサプリメント
Cardio Miracleは、一酸化窒素（NO）産生を増加させるために配合された50種類以上の成分を含むサプリメントである。このサプリメントには、L-アルギニン、L-シトルリン、ビートルート（食物性硝酸塩を多く含む）、L-オルニチン、CoQ10、さらに果物と野菜の植物栄養素のブレンドが含まれている。L-アルギニンは、一酸化窒素合成酵素（NOS）によるNO産生に使用される基質である。急性COVID-19感染患者は血漿中のL-アルギニン濃度が低いことが証明されている。さらに、COVID-19症候群は、NOの欠乏を複雑にしている内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）活性の抑制によって特徴づけられる。スパイクプロテイン自体がeNOS活性の阻害に大きな役割を果たしている可能性がある。NOの欠乏は内皮機能障害と血栓性事象を引き起こす主要な因子である。さらに、NO-環状GMP経路の活性化は、活性化T細胞を調節し、サイトカイン放出を減少させ、血管修復を刺激する抗炎症作用を有する。さらに、L-アルギニンそのものが正常なT細胞機能とマクロファージのM1-M2スイッチに重要である。L-アルギニン/L-シトルリンサプリメントは、ホスホジエステラーゼ-5阻害剤と組み合わせることで、相加的または相乗的な効果を発揮すると考えられる。(下記参照）。L-アルギニンは、活動性の悪性腫瘍患者には避けるべきである。(108, 109)
ニゲラサティバ（Nigella sativa）
200～500mgを1日2回カプセル化したオイル。ニゲラサティバは南ヨーロッパ、北アフリカ、東南アジア原産の小低木である。ニゲラサティバの種子とオイルは、何千年もの間、医薬品として使用されてきた。最も重要な活性成分はチモヒドロキノンである。
ニゲラサティバには抗菌、抗真菌、抗ウイルス（SARS-CoV-2）、抗炎症、抗酸化、免疫調節作用がある。(110, 111) カプセル化されたオイルは、1回200-500mgを1日2回服用することが推奨されている(110-113)。(110-113）チモハイドロキノンは、シクロスポリンとフェニトインの吸収を低下させることに注意すべきである。したがって、これらの薬剤を服用している患者は、ニゲラサティバの摂取を避けるべきである。
(114) さらに、全身麻酔を受けたニゲラサティバ服用患者にセロトニン症候群が2例報告されている（アヘン剤との相互作用の可能性が高い）。(115)
シルデナフィルとL-アルギニン-L-シトルリンの併用
(116-121) シルデナフィルは1回25～100mgを1日2～3回漸増し、L-アルギニン/L-シトルリン粉末を1日2回併用する。血栓や灌流不良を伴う微小血管疾患だけでなく、ブレインフォグにも有効である。クルクミン、レスベラトロール、EGGG、バルプロ酸はすべて、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害薬を増強することは注目に値する。
ブロメライン
（500mgを1日2回） ブロメラインはスパイクプロテインを切断することが試験管内研究で証明されている。(122, 123)この作用は、NACの添加によって増強されるようである(下記参照)。(124)
ビタミンC
1000mgを1日2～3回経口投与する。ビタミンCは、I型インターフェロンの合成を増加させるなど、重要な抗炎症作用、抗酸化作用、免疫増強作用を持つ。(125- 129) 腎結石の既往歴のある患者では避ける。経口ビタミンCは、マイクロバイオームにおける保護細菌集団の増殖を促進する。
スペルミジン
1000～2000mg（小麦胚芽抽出物）を毎日摂取する。スペルミジンは天然に存在するポリアミンで、レスベラトロールと同様、抗炎症作用と抗酸化作用を持つ。ミトコンドリアの機能を維持し、心血管疾患や全死因死亡率を低下させ、寿命を延ばすことが示されている。(130, 131）さらに、レスベラトロールと同様、スペルミジンもオートファジーを促進する。
しかし、レスベラトロールとスペルミジンは、異なる代謝経路を介してオートファジーを活性化するため、相加効果や相乗効果がある可能性が高い。(132）小麦胚芽、キノコ類、グレープフルーツ、リンゴ、マンゴーは、スペルミジンの高い天然供給源である。(133) 小麦胚芽のサプリメントには、バイオアベイラビリティの高いスペルミジンが多量に含まれている。1日1000～2000mgの小麦胚芽エキスの摂取が推奨されている。がん細胞はポリアミン代謝を調節していることが報告されているため、悪性腫瘍のある患者にはスペルミジンの摂取は避けたほうがよい(134)。(134) さらに、虚血性脳卒中のリスクが高い60歳以上の男性では、スペルミジンは避けるべきである。(135)
非侵襲的脳刺激(NIBS)
経頭蓋直流電流刺激または経頭蓋磁気刺激を用いるNIBSは、長期のCOVID患者だけでなく、他の神経疾患患者の認知機能を改善することが証明されている(136-143)。(136-143）NIBSは痛みがなく、きわめて安全で、投与も容易である。NIBSは、多くの理学療法センターとリハビリテーションセンターで提供されている治療法として認められている（例えば、https://www.hopkinsmedicine.org/physical_medicine_rehabilitation/services/programs/brainstimulation/treatment.htmlを参照）。患者は、家庭用にFDA認可の装置を購入することもできる（例：https://www.fisherwallace.com）。
静脈ビタミンC
毎週25g静脈注射し、ビタミンC1000mg（1g）を1日2～3回経口投与する。高用量のビタミンCの静脈内投与は静脈に対して「苛性」であるため、2～4時間かけてゆっくりと投与する必要がある。さらに、患者の忍容性を評価するため、初回投与量は7.5～15gとする。1日総投与量は8～12gで忍容性は良好であるが、慢性的な高用量投与は腎結石の発生と関連しているため、治療期間は制限すべきである。耐容性に応じてビタミンCの静脈内投与を中止する。
行動修正、リラクゼーション療法、マインドフルネス療法
(144)、心理的サポートは、患者の全体的な幸福と精神的健康の改善に役立つ可能性がある。(4) サポートグループやメンタルヘルス専門家との相談が重要である。太極拳は中国の伝統的な武術のひとつで、COVIDを含む疾患の予防と治療に有効であることが示されている。(145, 146)。(145, 146) ヨガには免疫調節作用があり、COVIDの長期罹患者に有益である。(147)
第三選択療法
高気圧酸素療法
(148-156) HBOTには強力な抗炎症作用があり、炎症性サイトカインを減少させる一方、IL-10を増加させる。さらに、HBOTはマクロファージをM2表現型に偏向させ、ミトコンドリア機能を改善する。驚くべきことに、これらの効果を媒介するのは、溶存酸素濃度の上昇よりもむしろ圧力の上昇である。HBOTは、酸素を含む場合と含まない場合の両方で、さまざまな圧力で行われる。酸素を加えると臨床反応が増大する。最大臨床反応は、高圧チャンバー（通常2.4気圧に達する）を使用して100%酸素を60～90分間投与することで達成される。HBOTを低圧チャンバー（1.5気圧以下）で酸素を補充せずに実施した場合、臨床反応は認められるものの、臨床的プラトーに達するまでに必要なセッション数が多くなるため、臨床反応は著しく低下する。
Zilberman-Itskovichらは、長期のCOVID患者73人を対象に、HBOTの効果を評価する無作為化、偽薬対照、二重盲検試験を行った(23)。(23)HBOT患者も偽薬患者も、マルチプレースチャンバーで1日40回（週5回）のセッションを受けた。HBOTプロトコルでは、マスクによる100%酸素を2気圧で90分間吸入した。HBOT群では、全体的な認知機能、注意力、遂行機能に有意な改善がみられ、エネルギー領域、精神症状、疼痛レベルにも改善がみられた。臨床的転帰は、脳MRIの灌流および微細構造変化の有意な改善と関連していた。一般に、HBOTの治療期間は臨床的反応に基づき、少なくとも40回、効果が頭打ちになるまで継続すべきである。10回行っても臨床的に効果が認められない場合は、HBOTは治療失敗と考えるべきである。この療法は、ロジスティクスの問題とコストによって制限されている。持ち運び可能な低圧チャンバーをレンタルしている会社が多数あり、購入も可能である。(https://www.oxyhealth.com/vitaeris-320.html, summit-to-sea.com/, www.ahahyperbarics.com/)。
低振幅機械刺激 (LMMSまたは全身振動)
低マグニチュード(0.3～0.4G)、高周波(32～40Hz)の機械的刺激は、様々な医学的障害を持つ患者において、骨密度を増加させるだけでなく、全般的な幸福の指標を増加させることが実証されている。(157) この介入は、代謝および免疫学的効果に加え、骨髄幹細胞を動員すると推測されている。ヒトの場合、比較的高い共振周波数で振動するプラットホームの上に立つことで、足から低倍率の加速度が加えられる。これらのパラメータは非常に安全で、痛みもなく、投与も簡単である。この療法は、理学療法センターとリハビリテーション・センターで提供されているが、非侵襲的脳刺激（NIBS）と同様に、家庭用に装置を購入することもできるhttps://www.juvent.com/health/）。
ミトコンドリア･エネルギー･オプティマイザー
ピロロキノリンキノン、グリコリン脂質、CoQ10、NADH、その他の栄養素を含む「ミトコンドリアエネルギーオプティマイザー」（Life Extension Energy Optimizer、Restorative Solutions Mitochondrial Nutrition PQQ、Researched Nutritionals ATP 360®およびATP Fuel®、Pure Encapsulations Mitochondria-ATPなど） (158-164)
ヒドロキシクロロキン（HCQ）
200mgを1日2回、1～2週間投与した後、耐容性に応じて200mg/日まで減量する。HCQは強力な免疫調節薬であり、全身性エリテマトーデス（SLE）の治療薬として選択されており、この疾患による死亡率を減少させることが証明されている。したがって、自己抗体が陽性である患者や、自己免疫が顕著な基礎機序であると疑われる患者では、HCQを早期に考慮すべきである。さらに、SLEとLong-COVIDには多くの共通点があることに注意すべきである。HCQは妊娠中も安全であり、実際、この薬は子癇前症の治療に用いられている。(165-169）長期使用の場合、体重が61kg（135ポンド）未満の患者では用量を減らすべきである（100または150mg/日）。HCQは間欠的絶食の効果を制限することに注意すべきである。
低用量コルチコステロイド
プレドニゾン10～15mg/日を3週間投与する。忍容性をみながら、10mg/日、5mg/日と漸減する。