www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3299826/
Neurotoxicology. 2012年3月; 33(2): 178-188.
2012年1月30日オンライン公開
要旨
環境汚染物質へのヒトの曝露は、パーキンソン病（PD）およびその他のパーキンソニズムの発症の重要な一因であると認識されている。農薬はPDの危険因子として繰り返し同定されているが、これらの化合物は、我々が日常的に暴露している環境有害物質の一部分に過ぎない。したがって、金属、溶剤、その他の有機ハロゲン化合物などの農薬以外の汚染物質も、これらの運動障害の臨床的および病理的症状に関与しているとされており、このレビューの対象は、これらの農薬以外の化合物である。これらの化合物への毒性曝露は、PDまたはPD関連障害のスペクトルを引き起こす可能性があるため、これらの化合物の臨床病理学的特徴または作用機序を理解することは、結果として生じる障害をさらに解明し、より優れた予防戦略または治療介入を特定するために不可欠である。
はじめに
パーキンソン病（PD）は進行性の神経変性運動障害であり、55歳以上の1％が罹患し、85歳では5％に増加する。平均発症年齢は70歳だが、かなりの数の患者（~4%）は早期発症のPDを発症し、50歳になる前に発症することもある（Farrer, 2006）。臨床的には、PDは運動障害と定義されており、正常な運動を開始し維持する能力の変化を特徴とし、動作の緩慢さ、安静時振戦、姿勢の不安定さとして現れる。これらの症状は、中脳の黒質pars compacta（SNpc）に存在するドーパミン産生ニューロンの消失と、それに伴う神経伝達物質ドーパミンおよび線条体の尾状核と被殻のドーパミン作動性末端の減少の直接的結果である（Fahn、2003年）。これらの障害は、ポジトロン断層法（PET）および単光子断層法（SPECT）を含むいくつかの画像診断技術を用いることにより、覚醒した患者において容易に評価することができる。重要なことは、これらの運動症状の多くは、L-DOPAなどのドーパミン補充療法により、完全または永久的ではないものの、緩和することができる（Fahnら、2004年）ことだ。
運動異常に加えて、PD患者は一連の非運動性の問題を呈することがあり、それは運動性の問題に付随して、あるいは先行することもあり、胃腸障害や認知障害から嗅覚障害や睡眠障害に至るまで、多岐にわたる。運動障害の根底には黒質ドパミン系の損傷があるが、末梢の変化の多くは、ノルアドレナリンニューロンや小丘からの投射、Meynert基底核におけるコリン作動性障害など、他の神経伝達系に対する損傷から生じると考えられている（Fahn、2003年）。
PDは、パーキンソニズムと定義される、より大きな臨床病理学的な運動障害の定義の一部である特異な症候群に過ぎないことを心に留めておく必要がある（Tuite and Krawczewski, 2007）。パーキンソニズムには、複数の異なる運動障害が含まれ、これらは異なる組み合わせで存在することもあるが、すべて、硬直、振戦、動作緩慢、姿勢不安定などの運動障害の類似した四徴候を共有しているようである。これらの障害の病因は、多系統萎縮症や進行性核上性麻痺から、一酸化炭素やマンガンなどの薬物や毒物による症候群まで、極めて多岐にわたる。さらに、パーキンソニズムの原因は、病的な徴候や症状の有無によってさらに定義されることになる。例えば、PDは、SNpcにおけるドーパミン作動性ニューロンの離散的な損失とドーパミン補充療法に対する良好な反応を示すが、マンガン毒性の結果としてのパーキンソニズムなどの他の状態はそうではない（Guilarte, 2010）。このようなパーキンソン病の臨床病理学的提示のスペクトラムが、PDと他のパーキンソン病の鑑別診断を著しく複雑にしていることは理解できるだろう。
PDは主に加齢による疾患と考えられているが、PDの徴候や症状は、この疾患に対する遺伝的素因や環境的危険因子への曝露によって加速される可能性がある（Farrer、2006年）。現在までに、いくつかの遺伝子の変異がこの疾患の遺伝的危険因子として同定されているが、これらの遺伝的変化はPD患者の5-10％を占めるに過ぎない。このことは、PDの発症リスクに影響を与える外来因子や環境因子が存在し、それらが独立して、あるいは遺伝的素因と関連して、PDの発症を促進することを示唆している（Gao and Hong, 2011）。
実際、過去数十年にわたる研究により、さまざまな環境因子への曝露がPD発症の重大な危険因子となりうるという考え方が広く支持されている（Wirdefeldt et al.、2011）。外来性の障害が原因である可能性を最初に示唆したのは、静脈注射薬物使用者が、神経毒種である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）に汚染された合成メペリジンを注射し、特発性PDに似た不可逆的パーキンソン状態の急性発症を引き起こしたことである(Langston et al, 1983, Markey et al., 1984). MPTPは急速に脳内に取り込まれ、アストロサイトによって速やかに神経毒性代謝物であるMPP+に変換される。その後、有機カチオントランスポーター3によって、アストロサイトから押し出される（Cui et al.）細胞外に出たMPP+は、ドーパミンニューロンのシナプス前末端にあるドーパミントランスポーターを経由して、ミトコンドリアに輸送され、ミトコンドリア呼吸を阻害し、SNpcと線条体のドーパミン作動性ニューロンとその突起をそれぞれ死に至らせる。環境因子の役割は、一卵性双生児および二卵性双生児におけるPDの発生率を調べた一連の疫学研究によってさらに強化された（Tannerら、1999年）。この研究により、これらのグループのPDの発生率はほとんど同じであることが明らかになり、PDの遺伝率が低いことが示唆された。さらに重要なことは、外来因子がPDの相対的リスクに有意な影響を及ぼしていることを示す証拠である。
複数の研究により、PDの病因に環境が関与していることが広く支持されているが、特定の環境または毒物を特定することは比較的困難なままであった。しかし、ここ数年、PDの発症を促進する可能性のある特定の毒物または毒物群を特定するための重要な取り組みが行われている。農薬やその他の農産物への暴露はかなりの注目を集め、PDの発生に大きく寄与していることが証明されているが、これらはヒトが日常的に暴露されている環境毒物の一群にすぎない（Priyadarshiら、2000、Ascherioら、2006年）。読者は、このテーマに関する他のレビュー（Dick et al.、2007、Hatcher et al.、2008）を参照されたい。農産物に加え、工業汚染物質もPD発症の潜在的危険因子として認識され始めている（Steenlandら、2006年、Goldman、2010年、Seegalら、2010年）。工業用毒物は、ゴムの加硫における二硫化炭素の使用から、コンピュータの電気部品の絶縁における臭素系難燃剤に至るまで、様々な商業製品および家庭製品の製造および生産に利用される、広範かつ多様な化合物の一種である。農薬と同様、人間も職業上、あるいは汚染された食物や日常的な家庭用品を通じて、日常的に産業毒性物質にさらされている。
この総説では、PDやその他のパーキンソン病の病因に産業毒物が関与していることを裏付ける臨床的・研究的知見に焦点を当てる。特定の化合物についての判断と考察は、1つ以上の基準への準拠に基づいている。
1).この化合物は、ヒトの集団においてPDと関連しているか？
2).この化合物への曝露により、ヒト集団においてPDまたはパーキンソニズムに関連する運動障害が生じるか？
3).この化合物はPDで見られるのと同様のメカニズムをターゲットとし、同様の病態をもたらすか？
有機ハロゲン産業汚染物質
有機ハロゲン化合物（OHC）は、炭素原子上のハロゲン置換の程度が異なる炭素含有化学物質の一種である。最も一般的なハロゲン置換は、塩素、臭素、フッ素で構成され、それぞれ有機塩素化合物、有機臭素化合物、有機フッ素化合物を生成する。これらの化合物は、電気絶縁塗料、難燃性オイル、接着剤、プラスチックなど、さまざまな産業分野で使用されている。これらの化合物は、安定性が高く劣化しにくいという工業的に魅力的な性質を持つ一方で、環境や人体にとって非常に危険なものでもある。有機ハロゲン化合物にはいくつかの種類があるが、ここでは、脳への影響やPDの危険因子として最も注目されている2つの化合物に焦点をあてて説明する。
ポリ塩化ビフェニル
ポリ塩化ビフェニル（PCB）は、1930年頃に初めて工業用および商業用に導入された。ビフェニル環で構成され、各環の塩素置換の程度と位置が異なるため、209種類のコンフォメーションまたはコンジェナーを生成することが可能である。米国では、PCBは主に様々なコンジェネラーの混合物として製造され、アロクロールという商品名で販売されていた。これらの混合物のうち、塩素をそれぞれ42%、54%、60%含むAroclor 1242、1254、1260が主要な混合物として生産されていた。PCBはその熱安定性から、変圧器やコンデンサーの冷却剤、潤滑剤、油圧作動油、その他の電気機器に広く使用されてきた（Erickson, 1986）。米国では1977年にPCBの製造と使用が中止されたが、その物理化学的特性から環境中に残留し、生物濃縮されるため、人体への曝露リスクが高まっている（Safe, 1993, Kamrin et al, 1994）。
PCBの危険性の一つは、その高い親油性で、脂肪組織や脳など、体内の脂質の多い部位に優先的に沈着することができる。このPCBの性質は、分解や代謝が難しく、体外に排出されにくいことと相まって、体内に蓄積され、数年にわたり常にこれらの化合物にさらされるという有害な環境を作り出してしまう。PCBは中枢神経系に有害であることが示されているため、このような暴露は深刻な懸念事項である（Faroon et al.、2001）。疫学的研究でも実験室での研究でも、PCBへの曝露が、認知機能や運動発達の変化を含むいくつかの神経学的欠損の主要な媒介因子であることが日常的に証明されている。これらの神経行動学的パラメータの変化が観察されたため、曝露が子宮内であったか、成人してからであったかは重要ではない。これらの神経行動学的欠陥に加えて、PCBへの曝露はPDの発生と関連している。脳は脂質の濃度が非常に高く、PCBは脳内に偏在して沈着することが分かっている。実際、Corriganら（1998、2000）は、ヒトの脳内に有意なレベルの総PCBとその主要な同族体を同定している。興味深いことに、PD患者と病的対照者の間で層別化すると、総PCB濃度だけでなく、特定のPCBコンジェナーの濃度もPD患者の検体で上昇することが判明した。さらに、最近の疫学的研究により、電気コンデンサー工場で勤務中にPCBに職業的に曝露された女性においてPDの発生率が高いことが示された（Steenland et al.、2006年）。この所見における性別との関連は不明である。
最近になって、PCB曝露とPDの関連に関与する潜在的な細胞および分子の経路とメカニズムが明らかになりつつあり、カルシウムのホメオスタシスの変化（Kodavantiら、1998）、酸化ストレスの発生、神経伝達系への障害など、いくつかの神経細胞標的が特定されている（Fonnumら、2006、Lyngら、2007、LyngおよびSeegal、2008、Leeら、2011）。これらのうち、ドーパミン神経伝達の変化は、in vitroとin vivoの両方のモデル系で、最も広範囲に研究されてきた。これらの研究のうち、PCBに暴露すると、マウス、ラット、霊長類の黒質系と同様に、ドーパミン作動性細胞株またはスライスにおいて、ドーパミンが減少するというのが、共通の知見である（Seegal et al, 1986, Seegal et al., 1989, Seegal et al., 1990, Seegal et al., 1991, Shain et al., 1991, Seegal et al., 1994, Seegal et al., 1998, Lee and Opanashuk, 2004, Richardson and Miller, 2004)と呼ばれる。暴露は、ドーパミンの合成に関与する酵素であるチロシン水酸化酵素と芳香族酸脱炭酸酵素を阻害することが証明されており、ドーパミンレベルの減少につながるメカニズムは様々である。さらに、PCBは、ドーパミンを隔離するための小胞モノアミン輸送体（VMAT2）と同様に、形質膜ドーパミン輸送体（DAT）の発現と機能を変えることが示されている（Bemis and Seegal, 2004, Richardson and Miller, 2004, Caudle et al, 2006, Fonnum et al, 2006）。興味深いことに、PCBに高い職業的曝露を受けたコンデンサー労働者の最近のSPECT画像研究では、PDと診断された患者の線条体のDAT密度が対照群と比較して減少していることが明らかになり、Caudleら（2006）がマウスで示した結果と同様であった。
DATとVMAT2の破壊を介したドーパミンの取り扱いへの変化の意味は、まだ調査中である。VMAT2の細胞質ドーパミンを隔離する能力の欠損は、ドーパミンニューロンにおける酸化ストレスの増加、それに続く線条体のドーパミン損失、SNpcのドーパミンニューロンの変性、ならびにPDに見られるものを連想させる行動変化をもたらすことが重要である（Caudleら、2007年、Taylorら、2009年）。このドーパミン神経変性は、細胞質へのドーパミンの蓄積と、その後の神経毒性種への酸化、活性酸素や窒素種の生成の結果であると推測されている（Caudle et al.）
ポリ臭化ジフェニルエーテル類
ポリ臭化ジフェニルエーテル（PBDE）は、化学的にPCBと類似した臭素系化合物の一種で、臭素置換の程度と位置が異なる209種類の構造またはコンジェネラーから構成されている。1970年代後半にPCBの製造と使用が公衆衛生上の懸念から廃止されたため、PBDEはPCBに代わるものとして急速に導入された。PCBと同様に、PBDEは主に電子機器の製造や絶縁に使用される添加物系難燃剤である。さらに、カーペットや家具のクッション、住宅の断熱材に使われるポリウレタンフォームにも含まれている（Darnerudら、2001年、de Wit、2002年）。生産される主な商業用 PBDE 製品は、五臭化 BDE、八臭化 BDE、および脱臭化 BDEとして知られる3 種類の混合物の1つとして販売された。ペンタおよびオクタBDEは2004年以降製造が中止されているが、デカBDEは最も広く生産され、広く使用されているPBDEである。これらの化合物は、製品に化学的に組み込まれるのではなく、添加物として結合されるため、PDBEsはプラスチックから移動し、環境に入ることができる。さらに、PCBと同様、親油性、分解抵抗性、生物濃縮性により、PBDEは環境中で極めて残留性が高い（Norstromら、2002年）。しかし、環境中の濃度が減少傾向にあるPCBや他の有機塩素系物質とは対照的に、PBDEsの濃度は著しく増加しており、PBDEsの安全性とその健康への悪影響が懸念されている。PCBと同様、PBDEsのヒトへの暴露経路は、汚染された食品の摂取や職業暴露が主である（Alaee et al.、2001、Luross et al.、2002、Norstrom et al.、2002）。PBDEsへの曝露は、食事であれ職業曝露であれ、米国人におけるPBDE 体内負荷、特に血清中と母乳中のPBDE 体内負荷がかなり上昇した(Sjodin et al., 2004)。
PBDEsのヒトへの健康影響に関するデータは不足しているが、いくつかの研究では、in vitroおよびin vivoのシステムでPBDEsに暴露した場合の毒性学的結果を特徴づけている。興味深いことに、破壊された神経細胞成分はPCBに暴露された後に変化したものと驚くほど類似している。実際、いくつかのin vitro 研究では、PBDEsおよび他の臭素系難燃剤化合物が酸化ストレスの増加を誘発する能力があることが示されている(Madia et al., 2004, Reistad et al., 2005, Reistad et al, 2006, Reistad et al., 2007）、カルシウムシグナル伝達経路の破壊（Kodavanti and Derr-Yellin, 2002, Kodavanti and Ward, 2005, Reistad et al., 2005）、さらにDATとVMAT2の機能を低ミクロモル濃度で阻害した。さらに、PBDEsは他の神経伝達系に対する阻害能が低いことから、PCBsで見られたように、これらの効果はドーパミン系に特異的であるように思われる。PCBと同様に、ドーパミン系およびVMAT2に対するこの特異性は、特に、上述のように黒質ドーパミン系に対するこれらの化合物の神経毒性の可能性について懸念を抱かせるものである。PBDEsのドーパミン系への累積的影響とPDにおけるその役割の可能性を解明するために、さらなる研究を行う必要がある。
金属類
金属は、地球上の細胞生命が誕生したときから生物学的プロセスに利用されてきた。人類は、鉄、銅、マグネシウム、マンガン、亜鉛、セレン、コバルトおよびモリブデンを利用する酵素のために多くの金属を必要としているからである。これらの金属の生物学における有用性は、電子の移動が可能なため、酵素反応の速度を大幅に向上させるという触媒特性に由来している。生物学的用途に加え、金属は7,000年以上にわたって商業と工業の分野で使用されてきた。その結果、金属は歴史上最も古い毒物として認識されており、紀元前370年頃にヒポクラテスが金属毒性について報告している。それ以来、金属はナノ粒子の反応性金属表面としてなど、新しく多様な方法で使用されるようになり、金属に対する人間の暴露の可能性は進化してきた。したがって、金属毒性に関わる毒性学的プロセスと、その曝露が人体に及ぼす影響について理解することが不可欠である。
金属への曝露が人体に及ぼす毒性はよく知られているが、金属曝露の神経毒性的な結果がより高く評価されるようになったのは、ここ20～30年のことだ。実際、金属は酸化ストレスの生成や神経伝達の障害など、神経細胞の様々な側面を標的とするため、脳は金属毒性に対して絶妙に脆弱であるように思われる。これらの影響は、特に大脳基底核で発生した場合に有害である。他の環境因子と同様に、金属曝露は、パーキンソン病および他のパーキンソン関連運動障害の発症の危険因子であることが示唆されている。このセクションでは、パーキンソン病およびパーキンソニズムにおける金属毒性の潜在的な役割と作用機序に関する最近の知見を紹介する。
鉄
鉄（Fe）は地球上で最も豊富な元素であり、電子伝達鎖および酸素輸送に関与するタンパク質によって広範囲に使用されるため、生命にとって不可欠な金属である。通常の鉄の摂取は、食事、特に肉、鶏肉、魚、および鉄分補給によって行われる。さらに、溶接や鉄鋼生産で発生するような金属ガスや金属粉など、職業的な曝露によっても鉄にさらされる。体内に入った鉄は、二価金属トランスポーター1（DMT1）によって細胞膜を越えて吸収された後、組織に鉄を輸送するトランスフェリンや、遊離鉄の貯蔵場所となるフェリチン（HおよびL-フェリチン）などのタンパク質に結合される。遊離鉄が増加すると、過酸化水素から反応性の高いヒドロキシルラジカルへの変換を触媒するフェントン反応によってフリーラジカルが発生しやすくなるため、これらの機構は鉄の恒常性を調節・維持するために機能し、細胞にとって重要である。このヒドロキシルラジカルは、DNA、膜脂質、タンパク質など、細胞のさまざまな構成要素と容易に反応し、その機能低下を引き起こす。黒質コンパクトのドーパミン神経細胞内では、過酸化水素は神経細胞内のドーパミンの生産と代謝の通常の副産物であるため、容易に入手可能であり、鉄の恒常性の低下は、その後神経細胞の様々な側面を損傷し得る活性種のさらなる生産を促進し得ることが示唆される。
遊離鉄による酸化ストレスは、神経細胞の損傷や神経毒性に直接つながる可能性があることが、鉄の取り扱いを誤った2つの遺伝的形態で証明されている。鉄を制御する遺伝子であるフラタキシンがサイレンシングされたフリードリヒ失調症では、細胞質鉄が蓄積し、運動障害が起こる。また、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）とも呼ばれる脳鉄蓄積性神経変性症1（NBIA1）は、大脳基底核に鉄が蓄積し、その後に神経細胞が死滅する。この神経細胞死は、パーキンソン病の運動症状だけでなく、認知症やジストニアにもつながる。この2つの疾患に加えて、いくつかの疫学的研究により、血漿中の鉄分濃度とPDの発症率との間に有意な正の相関があることが判明している。これらの知見に関連して、PD患者のSNpcでは、対照群と比較して鉄の蓄積が増加していることが判明している（Soficら、1988）。この蓄積の原因は明らかではないが、PD患者のSNpcのドーパミン神経細胞ではラクトフェリン受容体やDMT1の発現が増加しており、ドーパミン神経細胞への鉄の輸送が促進される可能性があることが研究で証明されている。同様の研究で、Friedmanら（2011）は、PD患者において、遊離の細胞質鉄を隔離して貯蔵する機能を持つL-フェリチンの量が減少していることを見いだした。鉄の輸送機構の増加と、ドーパミン神経細胞の遊離鉄貯蔵能力の低下が、酸化ストレスの発生に有利な環境を提供している可能性がある。
鉄の誤操作による悪影響は、PDの動物モデルでも実証されている。新生児期のマウスを乳児用ミルクに日常的に含まれるレベルの鉄にさらすと、加齢に伴ってSNpcのTH+ニューロンが減少し、線条体のドーパミンが減少した（Kaurら、2007年）。逆に、鉄キレート剤を投与すると、MPTPによって誘発されるパーキンソン病病理は減弱した。同様に、黒質ニューロンでH-フェリチンを過剰発現させると、MPTPのドーパミン作動性作用に対して抵抗性になった（Kaurら、2003年）。最後に、成体ラットのSNpcにFeCl3を一方的に注入すると、線条体のドーパミンだけでなく、他のドーパミン作動性マーカーが著しく減少し、それに伴ってドーパミンに関連した行動が欠損した（Sengstockら、1994、Junxiaら、2003）。黒質ドーパミン系の損傷における原因因子として、鉄を介した酸化ストレスの生成の潜在的役割に多大な注意が払われている一方で、いくつかの研究では、鉄および他の金属がPD関連タンパク質であるαシヌクレインの線維化および凝集を促進する能力に焦点を当てている（Uverskyら、2001年）。α-シヌクレインの主な毒性形態と考えられ、ドーパミン作動性ニューロンの変性プロセスに関与しているのは、この凝集および線維化したコンフォメーションである。鉄はそれ自体がα-シヌクレインの構造変化に寄与すると考えられているが、さらなる研究により、酸化種も神経毒性のα-シヌクレイン種の形成に関与することが実証されている（Giassonら、2000年）。
銅
銅（Cu）は、赤血球の形成、鉄の輸送、ミトコンドリア呼吸、さらにスーパーオキシドジスムターゼやドーパミンβ水酸化酵素などの主要酵素の不可欠な部分であるなど、体内で多くの生物学的役割を持つ別の必須金属である（Harris, 2000）。しかし、鉄と同様に銅も反応性が高く、フェントン反応によって過酸化水素からヒドロキシラジカルを生成し、正常な神経細胞機能の多くの側面に有害な影響を与える可能性がある。従って、銅のホメオスタシスを厳密にコントロールする必要がある。銅にさらされるのは、主に銅を含む食べ物や飲み物の摂取によるものであるが、溶接の煙や金属の精錬、採掘などによる職業的な暴露もある。曝露後、銅は銅膜トランスポーター1（CMT1）によって腸から吸収され、細胞内に輸送される前に血中のセルロプラスミンと結合した状態で主に発見される（Hellman and Gitlin, 2002）。
神経疾患における銅のホメオスタシスの変化の役割は、特にウィルソン病との関連で、よく知られている。ウィルソン病は、組織内に銅が蓄積され、脳の特定の部位、特に大脳基底核と黒質に損傷を与える遺伝病である。この蓄積は、L-DOPAに中等度に反応する運動障害と、線条体のシナプス前およびシナプス後のドーパミンマーカーの病理学的変化を特徴とするパーキンソニズムの一形態を引き起こすようである（Barbeau and Friesen, 1970, Hitoshi et al, 1991, Oder et al, 1993, Barthel et al, 2003）。ウィルソン病に加えて、銅の曝露とPDの病理学的役割の裏付けとなる証拠がいくつか存在する。Gorellらによる以前の疫学研究（Gorellら、1997、1999a）では、銅への職業的暴露が20年続くとPDのリスクが約2.5倍増加することが示され、銅への暴露とPDとの関連性が示唆されている。さらに最近、銅をラットの頸動脈に注射したところ、銅への曝露がPDの危険因子であることを示す証拠がさらに示された。研究者たちは、線条体のドーパミンの減少、線条体と黒質におけるチロシン水酸化酵素の突起とニューロンの損失など、ドーパミン神経変性のいくつかの指標に著しい減少を認めた（Yu et al.、2008）。
銅による神経病理学の根底にある作用機序は、まだ明らかになっていない。しかし、遊離銅の蓄積によって神経毒性の高い活性種が生成される性質を考えると、酸化ストレスが神経変性過程の媒介に大きく関与していることが推測される。前述のように、酸化ストレスが神経機能に及ぼす影響は多岐にわたり、細胞の様々な側面にダメージを与える。酸化的ダメージの主要な標的はミトコンドリアであると思われる（Rossi et al.）実際、最近の報告では、銅にさらされるとミトコンドリアが優先的にダメージを受けることが示唆されている（Paris et al.、2009年）。ミトコンドリア機能の変化は、PDにおける潜在的な病原性カスケードとして長い間評価されており、特に、損傷後の酸化種の異常な生成を通して評価されている（Schapira, 2008）。さらに、鉄と同様に銅も、αシヌクレインモノマーの神経毒性線維へのオリゴマー化を促進し、ミトコンドリア機能を障害することが示されている（Uverskyら、2001年）。この相互作用がドーパミン作動性の損失の原因となっているかどうかは、まだ不明である。
マンガン
金属、特に遷移金属は、特に酵素の機能に必要な補因子として、多数の生物学的プロセスの正常な機能に不可欠な役割を果たす。例えば、マンガンはスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）を含むいくつかの酵素の必須補因子であり、神経伝達物質の合成と代謝に役割を果たしている（Schroederら、1966年、Hurleyら、1984年、Golubら、2005年）。一方、マンガンは他の金属と同様、他のメカニズムの中でも特に活性種の蓄積と生成を通じて、このシステムに有害な影響を与える可能性がある。マンガンへの暴露は、食品の摂取、マンガン含有燃料添加物への暴露など、いくつかの異なる形態で起こりうるが、主な暴露経路は、産業環境におけるマンガンガスの職業的吸入、特に溶接中に使用されるマンガン含有基材の揮発によるものである(Huang et al., 1989, Hudnell, 1999)。マンガンは、電極などのフラックス剤にも含まれるほか、2～15％のマンガンを含む消耗品にも添加されている（Villaume、1979年、Burgess、1995年）。微粒子マンガンの吸入は、血液脳関門（BBB）を通過し、嗅球のシナプス前神経終末に直接取り込まれることが可能である。しかし、これらの結果はほとんどがネズミの曝露モデルで得られたものであり、ネズミとヒトの嗅覚系と脳の種差を考慮すると、この経路のヒトにおける関連性は不明である(Brenneman et al., 2000, Aschner et al., 2005)。マンガンは取り込まれた後、逆行性に細胞体に運ばれ、間質に放出される可能性がある（Tjalve and Henriksson, 1999, Vitarella et al., 2000, Fechter et al., 2002, Normandin et al., 2004）。高レベルの空気中マンガンへの暴露は、神経行動学的パフォーマンスの低下、神経心理学的障害、運動機能の崩壊など、いくつかの神経学的症状と関連している（Huangら、1993、Gibbsら、1999）。しかし、マンガン中毒の最も重要な結果は、運動機能の障害と思われ、マンガニズムと呼ばれる障害に至る。このように、溶接とマンガンは、PDの多くの臨床的特徴と共通する運動症状の存在によって、大きな注目を集めている。
マンガンがマンガニズムを媒介するメカニズムは完全には解明されていない。マンガンは過剰になると、ミトコンドリア機能を阻害し、グルタチオンレベルを下げ、NMDA媒介神経毒性を増加させ、カルシウムのホメオスタシスを変化させ、これらはすべて細胞機能障害に帰結する（Maynard and Cotzias, 1955, Brouillet et al, 1993, Gavin et al, 1999）。さらに、マンガンは、活性種、特にスーパーオキシド、過酸化物、ヒドロキシルラジカルを生成することにより、プロオキシダント活性の強力なメディエーターとなる(Graham et al., 1978, Cohen, 1984)。さらに、ドーパミンの酸化を触媒して、反応性キノンを生成することができる（Graham, 1978, Halliwell and Gutteridge, 1984）。ドーパミン神経変性におけるこれらの酸化種の毒性を示す重要な証拠が収集されている（Jenner, 2003）。PDに対するマンガンの寄与に関する論争は、2つの主要な問題を中心に展開されている。
まず、疫学的には（Santamariaら、2007年（Santamaria et al., 2007）によりレビュー）、マンガンへの職業的暴露がPDのリスクを有意に増加させるとする報告がいくつかある一方で（Gorellら、1999a、Gorellら、1999b）、そうした関連を証明できないものもある（Semchukら、1993、Seedlerら、1996、MarshおよびGula、2006年）。根本的な問題は、いくつかの研究が自己申告の神経症状に大きく依存していること、曝露データの不足、サンプルサイズの小ささ、および不十分な対照群に関係していると思われる。これらの要因により、溶接および/またはマンガンが神経障害の発生に及ぼす影響について、実質的な結論を出すことは困難である。
臨床的および病理学的証拠も、PDのリスクに対するマンガンの寄与に疑問を投げかけている。PDで観察される病理は、SNpcのドーパミン含有ニューロンの進行性変性と線条体へのドーパミン神経投射の消失に大きく起因する（Ehringer and Hornykiewicz, 1960, Albin et al., 1989, Crossman, 1989, DeLong, 1990, Fahn, 2003）。PDのもう一つの重要な病理学的特徴は、レビー小体およびレビー神経突起と呼ばれる、α-シヌクレインを含む繊維状でミスフォールドしたタンパク質の好酸性細胞質包有物が、SNpcおよび他の脳領域の残存神経細胞のペリカリアおよび細胞突起にそれぞれ位置することである（Brackら、1995、Forno, 1996）。一方、マンガニズムに関連する症状は、主に淡蒼球（内部および外部セグメント）のニューロンの損傷に起因し、尾状核、プタメン、SNpcはほとんど免除される。さらに、レビー小体包有物の欠如に加え、磁気共鳴画像法（MRI）により、曝露後の淡蒼球にマンガンの蓄積が検出され、PDの正常MRIと比較して、マンガニズムの病態がPDと区別される。しかし、多くはPDの病理に関与するドーパミン作動性領域の保存を報告しているが（Shinotohら、1995、Olanowら、1996、Palら、1999、Olanow、2004）、マンガニズムではこれらの領域の軽度損傷とその機能の一般的変化を示唆するものもある（Suzukiら、1975、Erikssonら、1992、Kimら、2002、Wrightら、2004、Chenら、2006、Guilarteら、2006）。
同様に、ヒト以外の霊長類を用いた実験室での研究でも、Mn病理における淡蒼球の役割はほぼ独占的であり、ドーパミン作動性入力は比較的手つかずのままであることがほぼ確認されている。一般に、DATの発現、線条体のドーパミンレベルに変化がなく、ドーパミン受容体の発現がいくらか減少し、ヒトで見られるのとよく似た曝露パラダイムに続くL-DOPA治療に反応しないことから明らかなように、ドーパミン作動性病理が欠如しているのである。マンガン曝露はPDとの関連で広く研究されているが、マンガン中毒はSNpcよりもむしろ淡蒼球が主に関与するため、別の疾患であると多くの人が考えており、一見重なる臨床症状は、単に両方の疾患における基底核機能障害と共通の出力経路の損傷の関与の結果であるかもしれない（Dobsonら、2004年）。
鉛
鉛は非必須金属であり、生物学的過程において他の金属に取って代わり、生体に害を及ぼす可能性がある。人間の集団における主な暴露経路は、汚染された食品の摂取によるものである。しかし、鉛ベースの塗料、粉塵中の鉛、鉛で汚染された飲料水、有鉛燃料の燃焼による空気中の鉛を介して、通常よりも高い鉛への曝露が起こることもある（Manton et al.、2005）。過去数十年の間に鉛の環境レベルは劇的に低下したが、鉛への暴露は、特に神経発達の重要な時期をまだ経過していない乳幼児にとって、依然として重大な健康上の懸念を表している。
鉛への曝露は、曝露量と対象者の年齢に応じて、いくつかの異なる神経学的障害を引き起こす可能性があり、成人と比較して、小児は実質的により劇的な神経毒性反応を示す（Goyer, 1996）。一般に、神経病理学的症状として、中枢神経系では重度の浮腫とニューロンの喪失、末梢では脱髄と軸索変性が起こり、運動性の末梢神経障害や運動失調として現れる。これらの運動異常に加えて、最近の疫学的研究により、鉛への曝露とPDのリスク上昇との関連性が指摘されており、鉛曝露後にPDのリスクが2-3倍上昇することが示唆されている（Coonら、2006年、Weisskopfら、2010年）。また、動物実験では、鉛曝露後に黒質ドパミン系の機能が大きく変化することが示されており、SNpcにおけるドパミンニューロンの数の減少や、神経細胞の損失とは無関係にドパミン作動性ニューロンの発火率が低下することが示されている（Scortegagna and Hanbauer, 1997, Tavakoli-Nezhad et al, 2001）。
これらの効果をもたらす正確な作用機序はまだ解明されておらず、鉛による神経機能障害はやや乱雑で、神経機能の複数の側面に影響を及ぼすため、いくつかの異なる経路から生じる可能性がある（Gmerekら、1981、LasleyおよびGilbert、1996、Fergusonら、2000）。例えば、鉛は、ミトコンドリアだけでなくシナプス前末端のカルシウムチャネルを介したカルシウムの取り込みを阻害することにより、ニューロンのカルシウム処理を混乱させることがある。さらに、鉛はシナプス小胞のプロトン勾配を消失させ、おそらく小胞へのDA封鎖を減少させる可能性がある（Borisova et al.、2011）。実際、我々の研究室の最近の研究では、シナプス小胞による細胞質ドーパミンの誤った取り扱いが、SNpcのドーパミンニューロンの減少や線条体のドーパミン喪失、神経毒性活性種の形成など、黒質ドーパミンシステムに有害な影響を与えることが明らかにされている（Caudle et al.）
水銀
水銀は、いくつかの異なる形態または種で存在する。水銀には、塩化水銀のような無機水銀、元素状水銀、メチル水銀のような有機水銀がある。これらの水銀のうち、元素状水銀とメチル水銀が毒性学的に最も重要であり、ヒトが暴露されると最も有害な影響を引き起こす。これらの化合物への曝露は、気化した水銀の吸入のように、通常、職業的に行われる。一方、メチル水銀への曝露は、主に汚染された魚の摂取によって行われる。元素状水銀は気化するため、特に職業的な環境では水銀の吸入暴露の発生率が高くなる。水銀は硫黄と非常に親和性が高く、システインのようなチオールを含む分子と容易に結合する。メチル水銀はシステインと結合することにより、中性アミノ酸トランスポーターによって血液脳関門を通過して輸送される（Yin et al.）
水銀曝露の神経学的影響については、これまでにもよく知られている。水銀曝露が神経学的変化を媒介することが確認されたのは、1800年代に帽子職人が帽子のフェルトの硬化に使用する気化した硝酸水銀を日常的に吸引していた製粉業でのことだ。酔った人たちは、振戦や多発性神経炎などの運動障害の徴候を示した。メチル水銀による広範な中毒は、1900年代半ばに日本の水俣湾が数十年にわたって大量に汚染されたときにも発生した。特に妊娠中の女性が汚染された魚を摂取した結果、運動や認知の障害など、重度の神経発達障害が発生した。成人の場合も同様に、運動失調、振戦、感覚障害などを引き起こし、おそらくは脳浮腫と脳萎縮の結果であろう。これらのデータは、水銀中毒が重大な運動症状を引き起こすことを非常に明確に示しているが、現在までのところ、水銀曝露とPDとの関連は確立されていない（Gorell et al.、1999a）。しかし、水銀への曝露が黒質ドーパミン・システムの正常な機能にかなりの影響を与えうることを示唆するデータが多数ある。最も注目すべきは、Linら（2011）が最近、水銀蒸気に職業的に曝露された労働者の線条体におけるDATの機能が著しく低下していることを報告したことだ。このDATの機能障害は、in vitroでも同様に、水銀で処理したシナプトソームにおけるドーパミンの取り込みが減少することで証明されている（Hareら、1990年、Dreiemら、2009年）。また、水銀曝露により、腹側中脳から単離されたドーパミン作動性ニューロンの神経突起が減少し、メチル水銀曝露マウスでは線条体ドーパミンの減少が引き起こされた（Gotz et al, 2002, Bourdineaud et al,2011）。これらの障害に関する作用機序は明確にされていないが、メチル水銀は過酸化脂質の促進、ミトコンドリアの損傷、スーパーオキシドの生成刺激など、様々な経路で酸化ストレスの発生に関与することが示されている（Yee and Choi, 1996）。
ナノ粒子
ナノ粒子は、その起源に基づいて、2つの異なる、しかし類似したカテゴリーに分類することができる。可燃性ナノ粒子は、ディーゼル排気ガスや溶接ヒュームのような環境ソースから発生するものである。一方、人工ナノ粒子とは、酸化チタン、酸化亜鉛、カーボンナノチューブなど、合成された化合物を指す（Oberdorster et al.、2005年）。ここでは、化粧品、医療用画像処理補助剤、薬物送達用ビークル、バイオセンサーなど、さまざまな生物学的・生物医学的分野で新たな有用性が見られる人工ナノ粒子に焦点をあてて議論することにする。より具体的には、PDを含むいくつかの神経変性疾患の治療法として現在使用されている（Huang et al.）これらの機能は、ナノ粒子の使用に新たな刺激的な機会を提供する一方で、その物理化学的特性により、ナノ粒子への曝露の増加がもたらす潜在的な健康影響への懸念が高まっている。ナノ粒子のサイズは1～100 nmで、チタン（Ti）、アルミニウム（Al）、鉄（Fe）、マンガン（Mn）、銅（Cu）、金（Au）などの金属コーティングで覆うことができる（Win-Shwe and Fujimaki, 2011）。したがって、金属の神経毒性効果、特に酸化ストレスに関するこれまでの議論を踏まえると、ナノ粒子は金属曝露の新たなリスク・カテゴリーとなる。さらに、サイズが小さいため、これらの物質の吸収、分布、排泄を身体がどのように処理するかという新たな問題が生じる。実際、血液中のナノ粒子は、血液脳関門を通して脳に到達することができる。そして、いったん脳内に入ると、神経細胞やグリアと相互作用し、その機能や発現に影響を与える可能性がある。
残念ながら、製造されたナノ粒子技術はあまりに新しいため、健康問題や特定の脳障害を持つ曝露労働者のコホートが特定されておらず、したがって、製造されたナノ粒子への曝露によってPDなどの神経変性疾患のリスクが高まるという決定的な証拠はない（Oberdorster 2009）。しかし、最近の実験室研究では、人工ナノ粒子への曝露がドーパミン系に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。PC12細胞を用いたいくつかのin vitro研究では、ドーパミンの減少、酸化ストレスの増加、およびチロシン水酸化酵素、アルファ・シヌクレイン、パーキンなどのドーパミンおよびPD関連遺伝子の変化が示された（Hussainら、2006年、Wangら、2009年）。同様に、in vivoでの暴露でも、金属ナノ粒子への暴露後に酸化ストレスと神経炎症が増加することに加え、線条体ドーパミンの減少が実証されている（Huら、2010年、Wuら、2011年）。これらの変化の正確な原因は不明であるが、酸化ストレスの増加が大きな要因である可能性がある。
溶媒
溶媒は、ある物質を別の物質に溶かすという共通の効用を持つ、広範な化学物質の総称である。現在、最も一般的に使用されている溶剤は、トリクロロエチレン（TCE）、トルエン、アセトン、ヘキサン、二硫化炭素などで、いずれも工業用や家庭用で多目的に使用されている。人間は様々な経路で溶剤にさらされている。最も一般的な経路は、吸入または経皮による職業的な暴露である。しかし、非職業的な暴露は、不適切な廃棄物処理や溶剤の偶発的な放出に伴う吸入暴露と同様に、汚染された水の摂取によって起こる可能性もある。一般に、溶剤は親油性であるため、曝露後、迅速かつ容易に体内および標的臓器に吸収されやすい。長年にわたり、いくつかの神経障害が溶剤への曝露と関連付けられてきた。一般的には、振戦などの運動障害や、その他の運動障害に分類される。しかし、これらの症状がPDなのかパーキンソン関連障害なのかは不明である。溶媒曝露とPDの関連については、多くの疫学的研究がなされているが、確実な関連はまだ見つかっていない。
トリクロロエチレン
トリクロロエチレンは塩素化炭化水素の一種で、中枢神経抑制剤としての特性を生かして麻酔薬として早くから使用されるなど、その用途と適用範囲は非常に広いことが証明されている。しかし、TCEは、ゴム産業、接着剤処方、染色および仕上げ作業、印刷インク、塗料、ラッカー、ワニス、接着剤、塗料剥離剤など、さまざまな場面で溶剤として幅広く使用されている。メッキ、陽極酸化、塗装の前にも塗布される。TCEの使用は前述の用途のほとんどで大幅に削減されたが、金属の脱脂やハイドロフルオロカーボン製造の中間体としてまだよく使用されている。高い職業的曝露に加えて、人間も汚染された水や食品との接触や摂取、あるいはTCEを含む消費財との接触によって日常的にTCEに曝露されている。
TCEの総合的な毒性は、細胞膜の完全性を破壊する能力、脂質の過酸化をもたらす酸化的フリーラジカルの形成、およびカルシウム輸送の破壊に起因すると思われる。この膜の破壊は脱メチル化につながり、TCEに暴露されると感覚神経機能が失われることが示されている（Huber, 1969, Feldman et al, 1970, Feldman et al, 1985）。TCEの主な代謝物はトリクロロエタノール、トリクロロタノール-グルクロニド、トリクロロ酢酸（TCA）であり、前者は尿中に速やかに排泄されるが後者は緩やかに現れることから、TCAがTCE 毒性の主要な原因であると考えられる（Cole 他、1975、吉田他、1996）。飲料水のTCE 汚染に関する報告の増加に伴い、TCE 暴露の長期的影響の可能性を理解することがより重要になっている。TCEへの慢性曝露とパーキンソン病との関連について関心が高まっており、いくつかの症例報告や集団ベースの研究が、TCEへの長期曝露とPD 病態との潜在的な関連を示唆する証拠を提供している(Bringmann et al., 1992, Guehl et al., 1999, Kochen et al., 2003, Gash et al., 2008, Goldman, 2010)。最近では、PDについて不一致のある双子の研究により、TCEへの曝露はPDのリスクを6倍高めることが確認された（Goldmanら、2011年）。これらの結果は、TCE暴露の動物モデルを用いた実験的文献によってほぼ裏付けられている。ここ数年の2つの報告では、TCE投与後のラットの黒質ドパミン系に著しい損傷があることが示されている。症例研究データに続いて、Gashら（2008）は、TCE曝露によりSNpcのドーパミン作動性ニューロンが消失し、線条体と中脳のドーパミンが同時に減少することを明らかにした。これらのニューロンに対するTCEの正確な作用機序は不明であるが、MPTPやロテノンなどの他のパーキンソン病模倣薬で見られたように、TCEがミトコンドリア複合体Iを阻害することを示すことができた。別の研究では、α-シヌクレインの蓄積や活性酸素種の増加といったPDの他の病理学的特徴に加えて、やはりTCEに暴露したラットでSNpcのドーパミンニューロンの損失という同様の所見を示した（Liuら、2010年）。彼らはまた、この領域ではGABA作動性またはコリン作動性ニューロンの損失は観察されず、PDで見られるように腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンも同様に免れたことから、TCEの影響がSNpcのドーパミンニューロンに優先的であることを示すことが出来た。
メタノール
メタノールの主な用途は、燃料添加剤、プラスチック、ホルムアルデヒド、酢酸および爆薬の製造における前駆体である。メタノールは、塗料剥離剤、エアゾール式スプレー塗料、自動車のフロントガラス洗浄剤にも使用されている。メタノールへの曝露は、メタノール蒸気の吸入、メタノールを含む水溶液への経皮曝露によって起こるが、メタノール中毒の最も一般的な経路は、故意または偶然の摂取による。n-ヘキサンと同様、最も毒性の高い化合物はメタノールではなく、メタノールの代謝中間体、特にギ酸がメタノール曝露の毒性を生じさせる。メタノールは肝臓のアルコール脱水素酵素によって酸化され、ホルムアルデヒドを生成し、その後急速に酸化されてギ酸になる(Teng et al., 2001)。メタノール中毒の症状は、嗜眠、錯乱、頭痛、吐き気、運動失調、視力障害などエタノール中毒に類似している。初期症状の後、パーキンソン病やジストニックに分類される神経障害が現れることがあり、大脳基底核、被殻、その他の白質領域の病変が報告されている（McLeanら、1980、LeyとGali、1983、Verslegersら、1988、Carcabaら、2002、FinkelsteinとVardi、2002、Reddyら、2007）。このような場合、運動障害の出現は遅く、最初の曝露から数週間後に起こることもある。レボドパ治療により硬直と徐脈は部分的に緩和されるが、白質病変は基底核を越えて広がることがある（Reddyら、2010）。
結論
有機ハロゲン化合物、金属、溶剤などの農薬以外の有害物質への曝露は、PDおよびその他のパーキンソン病の危険因子として強い支持を受けている。残念ながら、ある種の化合物や特定の化合物が特定の一連の病的・臨床的症状にどのように寄与しているかを明確にすることは、まだ達成されていない。いくつかの化合物や化合物群が神経毒性において類似した特徴を有しているように見えるかもしれないが、その評価を行うための十分な関連データがないのである。その理由は様々で、ヒト集団における十分な規模のコホートの欠如やコホート内の臨床的不均一性、曝露後の黒質神経回路やその他の関連神経回路へのダメージに関する系統的な分子および行動評価がなされていないことなどが考えられる。また、これらの化合物はそれ自体、PDやパーキンソニズムを明確に引き起こすものではないことも考慮しなければならない。むしろ、他の遺伝的または環境的な要因との相互作用を通じて、障害の発現を促進する役割を果たす。そして、これらの要因がなければ、これらの曝露による神経毒性はあまり顕著ではなく、特定の化合物を障害の唯一の原因因子として特定することがより困難になる。