The nervous system—A new territory being explored of SARS-CoV-2

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7598569/

要旨

2019年12月、武漢でCOVID-19が暴発し、その後、中国本土と全世界を急速に席巻した。3月4日、北京大丹病院は遺伝子シークエンシングにより脳脊髄液中のSARS-CoV-2の存在を確認し、SARS-CoV-2の神経栄養学的関与を示唆した。一方、中枢神経系、末梢神経系、骨格筋にも神経症状が認められ、SARS-CoV-2の神経浸潤の可能性が示唆された。特に、その神経学的症状と特異的な病態に注目し、他のウイルス性呼吸器感染症との比較を行った。最後に、神経内科医がSARS-CoV-2の神経系への影響をよりよく理解し、COVID-19の正確な診断と効率的な治療を促進するために、神経侵襲の意義と科学者が注意を払うべきフォローアップの課題をさらにまとめた。

キーワード

神経系、COVID-19,SARS-CoV-2,神経侵入、疫病

1. はじめに

2019年12月、コロナウイルスの新型肺炎、コロナウイルス病2019（COVID-19）が中国の武漢で暴発し、その後、中国本土および全世界を急速に席巻し、個人の生命と健康を深刻に脅かした[1]、[2]、[3]、[4]。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）との高い相同性から、この病原体は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）と命名された [5]。

SARS-CoV-2の主な臨床症状は肺症状である。しかし、SARS-CoV-2は幅広いスペクトルの神経疾患を引き起こす可能性があるという証拠が増えてきている[6], [7], [8], [9]が、神経学的症状はコロナウイルスを含む他の呼吸器ウイルス感染症でも報告されているので驚くべきことではないが、COVID-19の神経系症状はより一般的で障害を伴うものであり、ヒトへの潜在的な長期合併症について世界的に懸念されている[10], [11]。

特に、COVID-19の神経系症状と特異的な病態、および他のウイルス性呼吸器感染症との比較に焦点を当てた。最後に、神経内科医がSARS-CoV-2の神経系への影響をよりよく理解し、COVID-19の正確な診断と効率的な治療を促進するために、神経侵襲の意義と科学者が注意を払うべきフォローアップの課題をさらにまとめた。

2. SARS-CoV-2

SARS-CoV-2は、Betacoronavirus属に属する非分割大型エンベロープ陽性一本鎖RNAウイルスであり、SARSコロナウイルスとの全ゲノム配列整合性は96.2%、配列相同性は79.5%である[12]。SARS-CoV-2がメタロプロテアーゼ、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と結合して標的細胞の表面に感染することは、SARS-CoVと同様にスパイクプロテイン(S)と膜貫通型プロテインセリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）の参加を必要とすることが明らかにされている[12], [13]。そのため、ACE2受容体を発現している脳内の神経細胞、内皮細胞、グリア細胞、動脈平滑筋細胞は、SARS-CoVの影響を受けやすくなる[14], [15]。また、最近の研究では、SARS-CoV-2はSARS-CoVよりもヒトACE2に対する親和性が高いことが明らかにされており[16]、これがSARS-CoVの強い病原性と感染性の理由をさらに明らかにしている。

人は一般的にSARS-CoV-2に感染しやすい[17]。高齢者ほど、特に特定の疾患を併存している場合に重症化しやすいことが示されている。さらに、SARS-CoV2に感染した患者の約半数は、糖尿病だけでなく心血管疾患を含む慢性疾患を持ってた[3]。

3. SARS-CoV-2の神経侵入の可能性

3.1. 初期の証拠

レトロスペクティブ研究[18]では、COVID-19と診断された214人の患者のうち、30%以上に神経学的症状が認められた。3月4日、北京大丹病院は遺伝子解析により脳脊髄液中にSARS-CoV-2が存在することを確認し、SARS-CoV-2が神経系に直接侵入する可能性があることを示した。さらに、SARS-CoV-2が神経系に侵入する可能性があることを示す初めての証拠となった。実際、脳炎・髄膜炎の最初の症例は日本で発生している[19]。20代の男性がSARS-CoV-2の被害者と確認されたが，最初は発熱と倦怠感から始まり，自宅で意識不明の状態で発見された。救急処置の際には、てんかん発作を数回起こしていた。また、3月8日には脳脊髄液からSARS-CoV-2が検出され、ウイルスが神経系を攻撃していることがさらに明らかになった。

3.2. 推定される病態

中枢神経系(中枢神経系)は人体全体の調節に欠かせない器官であるが、ほとんどの感染症、特にウイルス感染症に対する免疫機能はない。血液脳関門（BBB）は防御のための自然なカバーであり、外来病原体の頭蓋内疾患を防ぐ役割を果たしている。CoVは、呼吸器から血行性および経神経経路を介して中枢神経系に侵入することができる。様々なCoVが呼吸器系に感染するだけでなく、神経栄養学的な特徴を持つことが明らかになってきている[19], [20], [21], [22], [23], [24]。

既存の研究は主にSARS-CoVを中心に行われている。2004,SARS患者の脳脊髄液からウイルスRNAが検出されたことから、SARS-CoVは神経侵襲性のウイルスではないかとの疑念が生じた[25]。1年後、Xuらは患者の脳組織からウイルスを分離し、神経病理学的症状は神経細胞の損傷であった。一方、患者は神経症状を示し、この仮説は確定した[26]。さらに、動物モデルでは広範な神経細胞感染が観察されている。

さらに、SARS-CoVはアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）という受容体を介してヒト細胞に侵入しており、SARS-CoV-2と一致している[27]。したがって、SARS-CoVは動物およびヒトの両方で神経浸潤性および神経栄養性であり、これは神経疾患の発症に関係している可能性がある。SARS-CoV2はSARS-CoVと遺伝子配列や病理解剖学的に類似していることから、SARS-CoV-2は同じ神経浸潤性と病態を持っていると考えられる。

SARS-CoV-2は2つのメカニズムで神経障害を引き起こす可能性があり、1つは低酸素脳障害である。重症COVID-19患者の呼吸不全による低酸素、ハイパーカプニア、内分泌・代謝障害、有害物質の蓄積により、神経細胞の腫脹や脳浮腫が生じ、脳障害を引き起こすことはよく知られている[28]。

もう一つは、副次的な感染機序、すなわち免疫介在性脳障害である。主にサイトカインストームと呼ばれている[29]。サイトカインストーム症候群は、サイトカインレベルの急激な上昇、免疫応答のオーバーシュート、爆発的な多臓器不全を特徴とする高度な炎症状態であり、血管拡張機能障害、膜漏出、凝固機能障害、多臓器不全、重度の血管痙攣ショックをもたらす。さらに、ECMOを使用した場合、生体内での流体と試験管内試験での回路の接触は、凝固および炎症経路を活性化させ、重症例では播種性血管内凝固を引き起こす可能性がある[30], [31]。

3.3. 神経浸潤の意義

まず、SARS-CoV-2は神経侵入が根底にあることを考えると、早期に抵抗する治療を行うことで、中枢神経系へのウイルスの侵入を阻止することができる。また、抗ウイルス剤の血液脳関門を越える能力も今後の検討課題である。新しい抗ウイルス薬の開発には多くの労働力と物質的資源を必要とするが、現在のパンデミックの中では一般の人たちにはあまり恩恵を与えることができない。しかし、パンデミックが薄れてくると、インフルエンザウイルスと同様のコロナウイルスに変異し、長期的に人から人へと感染が広がっていく可能性がある。そのため、特異的な抗ウイルス薬やワクチンの研究開発を着実に加速させていく必要がある。

第二に、SARS-CoV2が一部の神経細胞に潜伏して免疫モニタリングから逃れる可能性があることを考えると、ウイルスが排除されたとは断言できない。実際、SARS-CoV-2はまだ検出される可能性があり、COVID-19の患者でさえ回復期に入っている[32]。長期にわたって神経系に存在する場合、遺伝的に素因を持つ人の神経系疾患の引き金となる可能性がある。したがって、患者の長期追跡調査は今後の必須課題である。

第三に、血液脳関門は加齢とともに徐々に低下していくため、高齢者に対するウイルスの神経侵入能力が高まることを示している。ウイルスが神経系に侵入すると、脱髄、細胞のアポトーシス、神経変性が起こり、脳の老化や神経変性疾患をさらに悪化させる[33]。発生を抑制した後、神経内科医はより多くの加齢性神経変性疾患に直面することになるだろう。したがって、SARS-COV-2感染後の高齢者の長期的な神経学的フォローアップが必要である。

最後の懸念は、神経系の自己免疫疾患を有するCOVID-19に対する免疫療法である。診断されると、神経内科医は、疾患の異なる状態に照らして、免疫療法のリスクと利点を評価しなければならない。例えば、高用量またはステロイドホルモンの長期使用は、患者をCOVID-19感染のさらなるリスクにさらす可能性がある。可能であれば、保護免疫グロブリンの投与が推奨される。さらに、パンデミックをコントロールするための重要なステップがSARS-COV-2ワクチン接種の適用であることを考えると、免疫療法中のワクチン接種の安全性と有効性を秤にかけることが不可欠である。

4. COVID-19の神経学的症状

SARS-CoV-2が神経侵入の可能性を示唆するエビデンスが増加していることから、COVID-19の神経学的徴候は、中枢神経系の症状、末梢神経系の症状、骨格・筋肉系の症状の3つのカテゴリーに分類されると考えられる。

4.1. 中枢神経系（CNS）の疾患または症状

4.1.1. 急性脳血管疾患

ウイルス感染は血管内皮傷害と血管系の損傷を引き起こし、過活動性炎症反応、血栓症、血管炎を介して虚血性および出血性梗塞を引き起こす可能性がある[34], [35]。

中国武漢でのレトロスペクティブな症例シリーズ研究[18]では，COVID-19の重症患者は急性脳血管疾患を患っていることが多く，感染時の病態生理学的変化が被害者を発症させている可能性があることが示されている．

まず、最新の研究では、COVID-19患者の52%がIL-6値の上昇を示し、86%がCRP(3)の上昇を示しており、体内の炎症反応が著しいことが示唆された。一方、炎症は脳血管疾患の発生、発症、予後にも不可欠であり、脳血管イベントの引き金となる可能性がある[36]。

第二に、凝固機能障害とD-ダイマーが上昇した重症患者の臨床検査では[37]、静脈血栓症や出血性脳卒中の可能性が高いとされている[38]。何の素因もなくSARS-CoV-2に感染した75歳女性は、重度の両側性肺炎と急性肺塞栓症を発症し、重度の感染が急性静脈塞栓症や脳卒中の前駆因子であることを示唆している[39], [40]。

第三に、SARS-CoV-2は容易に肺を攻撃し、呼吸困難と血中酸素飽和度の低下を引き起こす[3]。低酸素血症は、意識の変化、錯乱、せん妄を引き起こし、急性または亜急性の脳卒中や脳内出血を引き起こす[41], [42]。さらに、ACE2の過剰発現は虚血性脳卒中のリスクを低下させ、これが高齢のCOVID-19患者が脳卒中を発症しやすい理由を説明している[43], [44]。

4.1.2. ウイルス性脳炎および髄膜炎

ウイルスは中枢神経系に侵入しにくいようであるが、病原体は異常に活発に拡散・複製し、過剰反応する免疫反応を誘発して致死的な髄膜炎や脳炎を引き起こす可能性がある。脳脊髄液のRT-PCR陽性の発見 [19] は、髄膜炎や脳炎がウイルスの中枢神経系への浸潤と関連している可能性を示唆している。体温の上昇、頭痛、嘔吐、意識障害は急性脳炎とよく似た症状である [45]。また，剖検報告では，脳組織の浮腫や神経細胞の変性が認められていることが報告されている[20]．おそらく、SARS-CoV-2は他のCoVと同様に、呼吸器から血行性および神経細胞を介して中枢神経系に侵入する可能性があると考えられる [46]。

4.1.3. 急性出血性壊死性脳症／急性播種性脳脊髄炎

急性壊死性脳症は、通常、ウイルス感染後に発症する稀な急性重症の爆発性脳症である。その病態の最も一般的な仮説は、サイトカインストームによる血液脳関門の破壊であり[27]、これはCOVID-19の病態の可能性もある[47]。Neo Poyiadjiらは、50代の女性からCOVID-19に関連した急性壊死性出血性脳症の最初の症例を報告した。最初の3日間、彼女の症状は発熱、咳、精神状態の変化であった。臨床検査ではSARS-CoV-2感染が確認され、神経画像検査では特徴的な変化が認められた：対称的な多焦点性変化と視床浸潤 [48]。Reichardらはまた、COVID-19の合併症で死亡した患者において、急性播種性脳脊髄炎に類似した病理学的所見を見いだしている[49]。しかし、その神経病理学的病変が、白質損傷に続く原発性血管疾患に起因するものか、それとも非伝染性機序による脱髄疾患に起因するものかは不明である。

4.1.4. 白質脳症

Radmaneshらは、重症COVID-19患者11例において、脳MRIでびまん性白質脳症と微小出血の2種類の画像特徴を観察し、重症COVID-19患者の晩期合併症であると推測している[50]。無酸素障害後の患者でも同様の病変パターンが報告されていることから、遅発性低酸素脳症（DPHL）と考えられ、乏突起細胞の損傷と脱髄を伴うと考えられている [51], [52]。また、Sachsらは、微小出血を伴う白質脳症を呈したCOVID-19の患者を報告している。この患者は59歳の男性で、上気道症状と発熱で入院した。脳MRIでは主に大規模な後融合性白質病変を認め，脳梁角質に著明な微小出血を認め，高後循環灌流を認めた[53]が，急性播種性脳脊髄炎，急性出血性脳脊髄炎，血管炎，後可逆性脳症症候群[54], [55]でも認められた。最近、Franceschiらは、脳画像検査で出血性後可逆性脳症症候群を示唆した2人のCOVID-19患者について述べている[56]。著者らは、PRESの3つのメカニズムとして、BBBを破壊するサイトカイン放出症候群;炎症による低酸素;不安定な血圧[57], [58]をまとめている。

4.1.5. 急性骨髄炎

武漢の66歳男性がCOVID-19と診断され、発熱、疼痛、下肢の急性遅延性麻痺を呈し、尿失禁、便失禁を伴う急性骨髄炎と診断された[59]。患者は免疫グロブリンとホルモン剤によく反応した。一方、C反応性蛋白、炎症性サイトカイン、血清フェリチンの高値は、骨髄炎がサイトカインストームの結果であることを示唆していた。

4.1.6. その他のもの

他にも、頭痛、めまい、運動失調、意識障害、てんかんなどの中枢神経系の症状が報告されている[18]。めまいと頭痛は最も一般的な訴えである。ある頭痛専門家は、COVID-19に関連する頭痛には2つのステージがあると指摘している。第1ステージは、ウイルス感染、原発性咳嗽、緊張型、異所恐怖症などが原因の急性頭痛。第2期（7～10日で区切られる）の頭痛は、サイトカインストーム発症の予測因子となる低酸素症に起因すると考えられる[60]。重症ウイルス感染患者では、動揺、皮質脊髄路徴候、性機能不全症候群も認められた[61]。COVID-19の髄膜炎/脳炎患者もてんかんを発症した[19]があり、別の患者では最初の症状として焦点性状態てんかんを呈した[62]。したがって、COVID-19患者は、低酸素、内分泌・代謝障害、および多臓器障害の条件下でてんかんを発症する可能性があると推測するのが妥当である。

また、ウイルス感染症の症状が現れる前に、アノスミア（嗅覚脱失）が生じる可能性がある。CoVは感染初期に嗅神経を介して中枢神経系に侵入することが報告されており[63]、これはSARS-CoV-2と同じ神経伝達経路であることを示唆している。ヨーロッパで行われた多施設共同研究[64]では，集中治療を必要としない患者でも嗅覚障害が認められた。そして、障害された機能は、典型的な感染症状の消失として常に回復するわけではない。一方、中国武漢のMAOらの研究と比較して、ヨーロッパでは嗅覚障害の有病率が有意に高かった。SARS-CoV-2の異なる集団への親和性やACE2発現の多様性を考慮すると[65]、異なる人種におけるACE2の多型に注目した研究が必要である。

4.2. 末梢神経系（PNS）症状

4.2.1. ギランバレー症候群

ギランバレー症候群は、呼吸器感染症や消化器感染症に続発する神経免疫疾患の一種である。分子模倣機構があることが知られている。侵入したウイルスは神経系のいくつかの構成要素と類似したエピトープを持ち、免疫系を刺激してウイルスに結合するだけでなく、神経系の構成要素と交差反応する抗体を産生し、一連の神経学的機能障害を引き起こす[66]。

COVID-19に関連した最初のギラン・バレ症候群は、中国の武漢で発見された[68]。61歳の女性が突然、発熱や咳を伴わない進行性の下肢脱力症を発症した。3日後に症状が悪化し、脱力感は上肢に広がった。典型的な血液・脳脊髄液検査と神経伝導検査でギラン・バレー症候群の存在が確認された。8日目にCOVID-19の特徴的な発熱、咳、胸部CT所見を呈するようになった。検査の結果、SARS-CoV-2感染が確認された。その後、イタリア北部の病院でも同様の症例が報告され、四肢の運動障害や感覚障害、運動失調を伴うものであった[67]。Jessicaらは、異常な歩行で入院したCOVID-19の患者を報告した。神経科医は点眼を観察しなかったが、免疫グロブリンに対する優れた反応、明らかな下肢の運動失調および低酸素症を考慮して、最終的にCOVID-19感染症と重なるMiller-Fisher様症候群と診断された[69]。これらはすべて観察研究であることを考慮すると、将来的にはギラン・バレ症候群とCOVID-19との間の潜在的な関係を支持するために、より多くの疫学的証拠が必要である。

4.2.2. その他の研究

低酸素症もCOVID-19の患者さんによく見られる症状である。コロナウイルスに関連する急性呼吸器症状は、コロナウイルスが神経系に関連する方法の一つである低酸素によって特徴づけられ、内分泌および代謝障害、脳の浮腫およびそれに続く神経学的症状を引き起こす。また、味覚、視力障害、顔面痛なども報告されている[44]。

4.3. 骨格筋症状

骨格筋症状はCOVID-19患者でも報告されている [18]。乳酸脱水素酵素とクレアチンキナーゼが高値であることから、この症状は骨格筋の損傷に起因するものであり、骨格筋に存在するACE2と関連しているのではないかと推測されている[44]。しかし、SARS-CoV-2が細胞上の受容体を介して骨格筋にダメージを与えるのかどうかはまだ研究が必要である。また、感染による免疫応答の異常を示す炎症性サイトカインの上昇も原因の一つかもしれない。

5. 他のウイルス性呼吸器感染症との比較

非常に多くのウイルス感染症は、その構造と機能を含む神経系への損傷の様々な程度を引き起こす可能性がある。そのような急性播種性脳脊髄炎、中毒性脳症、感染後の炎症反応に関連して重度の急性脱髄性疾患など。また、脳脊髄液中のウイルスの存在は、ウイルスの神経浸潤性を確認している[70], [71]。SARS-COV-2はACE2との結合能が強いため、SARS-CoVやMERS-CoVよりも病原性が高く、感染性が高いだけでなく、衰弱性でもある[72]。同時に、COVID-19および急性呼吸窮迫症候群患者は、他の原因によるARDSと比較して血栓症合併症の発生率が2倍であり、これがCOVID-19に関連したd-ダイマー上昇および脳卒中の同時発生率が他のウイルスよりもはるかに高いように見える理由を説明している。したがって、患者の予後を考えると、タイムリーな抗凝固療法が不可欠である[73]。

6. 結論

結論として、SARS-CoV-2は神経系への浸潤の可能性があり、一連の神経系疾患または症状を引き起こす可能性がある。一旦神経系に侵入すると、通常は予後不良を予測する。したがって、COVID-19を有する患者は、できるだけ早期に神経学的症状を評価するために、より多くの医師の注意を必要とする。典型的な咳、嘔吐、下痢、発熱以外の神経症状を最初に呈する患者に注意を払うことは、急速に進化するパンデミック病の制御に不可欠である。また、脳脊髄液の遺伝子検査やその他の神経画像検査も必要に応じて行うべきである。