Alzheimer’s “Prevention” vs. “Risk Reduction”: Transcending Semantics for Clinical Practice

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6348710/

要旨

「予防」と「リスク軽減」という用語は、医学ではしばしば互換的に使用される。しかし、臨床的ケアを求める患者の認知的健康の維持および／またはアルツハイマー病の進行を遅らせることを目的とした介入を説明する際にこれらの用語を使用することについては、かなりの議論がある。

さらに、これらの用語を使用する際には、アルツハイマー病予防とアルツハイマー型認知症予防を区別することが重要である。先行研究では、アルツハイマー病の進行段階に関する研究ベースの基準が成文化されているが、実際に医師がこれらの用語を使用する際の指針となる明確な臨床的コンセンサスの基準は存在しない。

各用語の意味を明確に理解することは、臨床実践と臨床研究の指針となる。著者らは、臨床現場でのアルツハイマー病に関連する「予防」と「リスク低減」という用語の意味論と適切な使用法を探る。

キーワード

アルツハイマー病予防、認知症予防、リスク低減、精密医療、一次予防、二次予防、三次予防

序論

疾患の発症を遅らせたり、予防することを目的とする臨床介入を指すとき、「予防」と「リスク軽減」という用語はしばしば医学では互換的に使用されている。それぞれの用語の意味合いは独特であり、提案された介入の治療効果の違いを示唆している場合もある。認知的健康の維持および／またはアルツハイマー病の病気の進行を遅らせることを目的とした介入を記述する際のこれらの用語の使用については、かなりの議論がある。さらに、これらの用語を使用する際には、アルツハイマー病予防とアルツハイマー型認知症予防を区別することが重要である。

「予防的」な介入への関心は高まっており、病気の病態を標的とした薬理学的アプローチ（抗アミロイド免疫療法など）から、ライフスタイルの変化（運動、栄養など）や、アルツハイマー病認知症のリスクの増加に関連した併存疾患の治療に至るまで、多岐にわたっている。介入の目的は、前臨床（無症状の）アルツハイマー病からより進行した病期への移行を延長または遅延させるために、患者さんにエビデンスに基づいた戦略を提供することである。最終的な目標は「予防」かもしれないが、この目標を達成するための手段は、無数の他の技術（例えば、病理学の除去、認知的予備力の強化、回復力の焦点）と一緒にホストの「リスク低減」介入を含むかもしれない。

現在までに、アルツハイマー病の治療法がないことを考えると、アルツハイマー病以前の認知症介入を取り巻く用語は特に顕著である。また、先行研究では、アルツハイマー病の進行段階(1-3)について研究に基づいた基準が成文化されているが、実際に医師がこれらの用語を使用する際の指針となる明確な臨床的コンセンサスの基準はない。2013年には、100人以上の国際的な専門家からなるパネルが、アルツハイマー病を含む認知症は予防できるとする書簡を発表した(4)。この書簡は、臨床医や研究者が認知症の予防を世界的な公衆衛生上の優先事項とするために必要な措置をとるための「行動への呼びかけ」として機能していたが、予防という言葉は明確に定義されていなかった。本論文の目的は、アルツハイマー病の病態生理的状態、アルツハイマー病認知症の末期、および関連する認知機能の低下を予防または遅延させるという臨床実践に関連して、「予防」と「リスク軽減」という用語の意味論と最も適切な使用法を探ることである。

予防とリスク軽減

予防とは、最も簡単に定義すると「何かが起きたり、発生したりするのを阻止する行為」であり、19世紀にまで遡る学術論文で引用されている(5)。最近では、「病気の予防」はNature誌に「個人、特に病気の危険因子を持つ人を対象に、病気の発生を防ぐために治療を行う手順」として記述されている。治療は通常、病気の兆候や症状が現れる前、またはその後すぐに開始される。治療には、患者教育、生活習慣の改善、薬物療法などが含まれる」(6)。米国予防医学学会（American College of Preventative Medicine）によると、予防の目標は「健康と幸福を守り、促進し、維持し、病気、障害、死亡を予防すること」であるとされている(7)。ネイチャーの定義に示されているように、予防とは、病気の進行の様々な段階での「治療」を含む多段階のプロセスである。世界保健機関（WHO）は、予防的介入を一次予防、二次予防、三次予防に分類している。一次予防は、病気やそれに関連する病態を発症前に回避することを目的としており、二次予防は、症状が出る前の初期段階で病気を認識し、病気の進行を遅らせたり止めたりするためのスクリーニングを行うことを目的としている。三次予防には、合併症を予防し、障害を最小限に抑えるための病気の治療が含まれる(8)。ここで重要なのは、NatureやWHOによれば、病気の発症後でも予防は可能であるということである。つまり、予防とは、必ずしも一般的に想像されるような病気の「予防」を意味するものではなく、代わりに、患者の自律性の喪失、併存疾患の発症、および／または病気の結果としての死亡などの有害な結果のリスクを軽減することを意味する(8)。

アルツハイマー病対アルツハイマー型認知症

アルツハイマー病を取り巻く長年の慣行は、診断は、日常活動に支障をきたす著しい記憶喪失やその他の認知機能の変化と同時に開始されるというものである。しかし、最新の研究枠組みの基準によれば、アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、アミロイド（A）やタウ（T）の蓄積や神経変性（N）などの神経病理学的変化を伴い、臨床的なアルツハイマー病の認知症状が顕在化する数年から数十年前から始まる（1）。2011年に国立老化研究所とアルツハイマー病協会が提唱したモデルによると、アルツハイマー病には3つのステージがあるとされている。

ステージ1は前臨床アルツハイマー病と呼ばれるもので、脳に特定の特徴的な病態が既に発現し始めているにもかかわらず、病気の兆候は見られず、認知能力は無傷のままである(2)。

ステージ2はアルツハイマー病による軽度認知障害(MCI)に相当し、記憶、言語、思考能力の変化を伴う脳の病理学的変化が見られるが、日常生活にはまだ支障がない状態である。

ステージ3はアルツハイマー病による認知症と呼ばれ、日常生活を自立して行う能力に影響を与えるほど重症化していることを特徴としている。

最近では、無症候性段階として認知機能障害（NCI）と自覚的認知機能障害（SCI)前駆段階として軽度認知機能障害（MCI)症候性段階として軽度認知症、中等度認知症、重度認知症の6つの段階に対応するようにガイドラインが拡大されている。アルツハイマー病認知症の一次予防、二次予防、三次予防の枠組みについては図11を参照のこと。

図1　アルツハイマー病認知症の一次予防、二次予防、三次予防を年齢、認知機能、疾患病理を考慮した患者さんの臨床提示例

アルツハイマー病の危険因子と介入の影響

アルツハイマー病 認知症リスク評価では、非修正可能なリスク因子と修正可能なリスク因子の両方が同定されている(9)。修正不能危険因子とは、年齢、性別、家族歴、遺伝など、個人のコントロールの及ばない形質や特徴のことである。対照的に、修正可能な危険因子とは、変更または除去できる行動または状態のことである。

ロッテルダム研究では、アルツハイマー病認知症の発症に関与する7つの最も一般的な修正可能な危険因子として、喫煙、中年期の肥満、運動不足、低学歴、糖尿病、高血圧、大うつ病性障害が挙げられている(10)。本研究の累積データから、これら7つの因子に適切に対処した場合、認知症の発症率を30%減少させることができることが示唆された(11)。

詳細は表1.1を参照のこと。他のモデルではさらに大きな減少が示唆されている(12, 18, 19)。これらの推定値は、調査対象者の個々の母集団、データ収集方法、その他の疫学的要因により変動する可能性がある。

表1　修正可能なアルツハイマー病の危険因子

近年、修正可能な危険因子の削減が脳の健康、認知、認知症リスクに与える影響を調査した研究が指数関数的に増加している。これらの研究の多くは、修正可能な危険因子を減らすための二次予防戦略がMCIや症候性アルツハイマー病への進行率の低下と相関していることを示しており(11, 20)、WHOが定義する「予防」は達成可能であることを示唆している。例えば、Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER)では、カスタマイズされた食事、有酸素運動と筋力トレーニングの両方を取り入れた運動、認知トレーニング、血管リスク因子の管理、社会的交流を2年間にわたって組み合わせることで、認知症のリスクがあると判断された高齢者の認知スコアが改善されたことが実証されている(21)。

同様に、縦断的研究のシステマティックレビューでは、「脳の健康のためのライフスタイル」（LIBRA）スコアを用いて、最長16年間の認知機能の変化を予測している。このモデルに含まれるリスク変数は、保護因子（高認知活動、地中海式食生活、不飽和脂肪摂取、低・中程度のアルコール摂取）と、素因因子（冠動脈性心疾患、身体活動の低下、腎機能障害、糖尿病、高コレステロール、喫煙、肥満、高血圧、うつ病）に関連している。研究者らは、LIBRAスコアが1ポイント上昇すると、認知機能障害のリスクが9%上昇し、認知症のリスクが19%上昇することを発見した(22)。これらのデータは、WHOが定義する「予防」の技術が認知症リスクを有意に低下させる可能性があるという理論を裏付けるものである。さらに、最近の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、バイオアベイラビリティの高いナノ粒子コロイド懸濁液を使用したクルクミンは、健康な成人の記憶力と注意力に有意な改善をもたらした(23)。アミロイドとタウタンパク質の脳内凝集体の化学マーカーである2-(1-{6-[(2-[フッ素-18]フルオロエチル)(メチル)アミノ]-2-ナフチル}-エチリデン)マロノニトリル（FDDNP）を用いた陽電子放射断層撮影（PET）では、クルクミン治療群に無作為に割り付けられた患者において、扁桃体と視床下部の脳領域におけるアミロイドとタウのシグナルが大幅に減少することが実証された。アミロイドとタウ信号の減少は、記憶力と注意力の有意な改善と相関していた(23)。

他の臨床試験では、アルツハイマー病の発症を遅らせるために様々な薬理学的介入が行われている。現在進行中のA4試験は、「アルツハイマー病認知症のリスクが高いアミロイド蓄積を有する高齢者を対象とした二次予防試験」と説明されており、現在、アミロイドPET検査で陽性の患者における抗アミロイドモノクローナル抗体であるソランズマブの有効性を検討している(24)。前臨床または軽度のアルツハイマー病患者を対象とした別の第1b相試験では、アデュカヌマブを1年間毎月点滴静注することで、脳アミロイドβ（アミロイドβ）プラークと神経原線維のもつれが用量と時間に依存して減少し、臨床的認知症評価（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）とミニ精神状態検査（Mini-Mental State Examination）で測定される認知機能低下の速度が遅くなることが示された(25)。これらの臨床試験は、上述の生活習慣の介入研究と合わせて、アルツハイマー病の進行と表現型の発現は介入によって影響を受けうることを示唆しており、介入の目標としての「予防」の正当性を支持している。

臨床試験では、アルツハイマー病のバイオマーカーである中枢神経系アミロイド負荷の減少が示されているが、認知症は多様な症状や病因を持つ複雑な臨床的・病態生理学的プロセスである。Systolic Blood Pressure Intervention-Memory and Cognition in Decreased Hypertension（SPRINT-MIND）試験では、収縮期血圧の目標値（120mmHg）が高い目標値（140mmHg）に比べて低い目標値（120mmHg）に治療することで、認知症やMCIの発症リスクが減少し、脳内白質病変の総量が減少するかどうかが、磁気共鳴画像法により検討された。予備的データによると、集中治療群と標準治療群では、MCIの新規発症率が19%低下し、MCIと全原因性認知症の併発率が15%低下した(26, 27)。これは、血圧コントロールがMCIと認知症の発症を遅らせることを示した最初の無作為化比較試験であった;しかしながら、この介入は血管や他の認知症の併存する形態のリスクに同時に対処するのではなく、アルツハイマー病リスクを単独で標的としている可能性は低い。臨床試験では、特定の介入の有効性を測定するためにアミロイドPETスキャンで示されたアミロイド陽性のような特定のアルツハイマー病病理のバイオマーカーを使用しているが、そのような詳細なメディカルスクリーニングは臨床現場では現実的ではないことが多い。

用語解説

一般的な医療行為において「予防」ではなく「リスク低減」を用いることについての潜在的な議論は、別の病状であるがんの例を用いてよく説明されている。喫煙者ではなく、健康的な食生活を心がけ、毒性のない安全な環境で生活していて、家族にがんの既往歴がない、活動的で普通の体重の人であっても、危険因子が少ないにもかかわらず、肺がんを発症してしまう可能性がある。患者が病気の診断を受けた場合、その病気は口語的な言葉の定義によれば「予防」されていなかったというのは論理的なことである。予防が可能であることを証明するために、研究者や実務家は、患者が亡くなるまで待って、割り当てた介入の成否を測定しなければならないのであろうか？疾患が「予防」されたことがあるとすれば、それはどの時点であろうか。この場合、リスクの低減は疾患の修正や予防とは一致しない。

アルツハイマー病のような疾患における「予防」の使用に対するもう一つの議論は、疾患特異的な病理学と言われた病理学が発達し、蓄積する順序とタイミングについての完全な知識の欠如である。抗アミロイド薬はアミロイドの負担を減らすことができるかもしれないが、認知機能の低下を遅らせることができるかどうか、ひいてはアルツハイマー病を予防することができるかどうかは不明である(28)。いくつかの研究では、バピニューズマブ、ソラネズマブ、ガンテルマブ、クレネズマブ、BAN2401,アデュカヌマブ、クルクミンなどの使用を含め、薬剤の投与または補助的介入によってアミロイドβを標的にすることに成功しているが（23,25,29)認知機能低下の減少という主要アウトカム指標を満たすことにはばらつきがあることが示されている。治療法の開発には大きな進歩があったが、これらの介入のいくつかはアルツハイマー病の有病率に影響を与えていない(30)。

アミロイドβの蓄積は、間違いなくアルツハイマー病発症の最も一般的に受け入れられている仮説であるが、他の仮説としては、タウの蓄積、異常な神経細胞周期の再突入、脱髄、神経炎症、オートファジー、代謝機能障害、脳血管の変化などが挙げられる(31)。アミロイドはアルツハイマー病のすべての症例に存在し、診断を確立するために必要であるが、アミロイドは病気を引き起こすのに十分ではなく、代わりに他の病因の下流の病理学的影響を表す可能性がある(32)。

アルツハイマー病の発症に複数の経路がある場合、アルツハイマー病の発症を治療、遅延、予防、または確率を低下させるための複数の方法があるかもしれない(9)。したがって、「予防」が可能になる前に、アルツハイマー病の正確な病因病理学をよりよく理解しなければならないという議論ができる。

「予防」対「リスク軽減」の使用をめぐる議論の意義は、アルツハイマー病スペクトラムに沿って生きる患者やその家族や介護者にとって、特にこれらのパラダイムが臨床で適用される場合には、正直で透明性のある答えが必要であるということに根ざしている。ネイチャーやWHOから借りた「予防」の例の定義だけに基づいて、用語の使用に反対することは困難である。しかし、この定義はまだ医学界で普遍的に受け入れられているわけではない。逆に、臨床現場でのアルツハイマー病予防は、処方された介入に対する患者の不遵守など、治療を行う医師の直接的なコントロールを超えた多くの理由により、完全に実現可能なものではないかもしれない。さらに、アルツハイマー病研究を臨床現場に翻訳する際の不整合、「ワンサイズフィットオール」のアプローチの欠如、アルツハイマー病の病態に関する不確実性もまた、ケアを複雑にしている。さらに、危険因子が認知症の別の形態ではなく、完全にアルツハイマー病に特異的なものであるかどうかも不明である。臨床現場で「予防」という言葉を使うことを明確に主張する前に、アルツハイマー病の神経病理学と病態生理学の進化をより深く理解する必要があるかもしれない。

専門家の間のコンセンサスはまだ手の届かないところにあるかもしれないが、これらの定義を議論し、探求することは価値がある。そのためには、標的を絞った介入という構造化された臨床的アプローチは、一次アルツハイマー病予防の分野では発症を遅らせる（および/またはリスクを減らす）ことを目的としているかもしれないが、二次予防や三次予防では、その代わりに、進行期から認知症への進行を遅らせる（および/または予防する）ことを目的としているかもしれない。病理的マーカーの除去、認知的予備力の強化、脳の回復力の他の方法など、いずれにしても、リスクの低減と実用的な臨床的観点からのアルツハイマー病予防の実現可能性についてのより良い洞察を得るためには、さらなる研究が必要である。それまでは、臨床家と患者は、修正可能な危険因子と将来の認知症との間に直接的な関係があることを示す証拠の増加に基づいて、アルツハイマー病の負担を軽減し、認知の健康を維持するための積極的なアプローチを提供する方法を模索することができる(33-35)。

予防研究を臨床に活かす

アルツハイマー病に適用される「予防」という用語の批評家は、特に伝統的にほとんどの慢性疾患（例えば、高血圧、高脂血症、糖尿病）に利用されているような薬理学的治療および/またはライフスタイルのアプローチが承認されていないことを考慮すると、臨床現場での予防的アプローチの実現可能性に疑問を抱くかもしれない。しかし、臨床研究の方法論は、アルツハイマー病のリスク低減の臨床実践とは異なることを認識することが重要である。臨床試験での薬、サプリメント、またはライフスタイルの介入の使用は、用語の自然の定義によると、アルツハイマー病を「予防」するかもしれないが、現実的には、異なる要因の組み合わせのために臨床的な設定で適用された場合、結果は異なるであろう。例えば、患者のコンプライアンスは予防戦略の成功に一役買っている。非遵守は、スティグマや社会的圧力、高額な薬剤費、治療介入の前後での改善を実感できないなどの様々な理由により、臨床現場で起こりうる(36)。もう一つの概念は、治療効果の異質性-同じ病態に対して同じ治療を行っても、異なる患者が異なる反応を示すという考え方である(37)。そのため、臨床研究を実際に再現することは難しく、厳密なガイドラインのもとでは「予防」が可能であっても、臨床の場では容易には実証できない可能性があることを示唆している。

また、臨床研究の観点からは、病態の診断・治療のみを目的とするのではなく、個人の健康を最適化することを目的としたアプローチを研究することも重要である。疾患が一般的に現れる前に、疾患の前臨床の多様なパターンを見ることができるようになる（38）。これは、多くの疾患状態におけるルーチン医療からの出発点となる重要なポイントであり、認知的最適化と脳の健康全般を定量化することを可能にする予防的なアプローチを促進するものである(39)。バイオマーカーと他の利用可能な生活習慣因子の合意されたセットの連続的な収集に課された新興の計算方法は、アルツハイマー病の分野で有望であり、すでに文献に前例がある(40, 41)。

限界と今後の方向性

“アルツハイマー病は予防できるのか？”は重要な問いである(35)。上述した多くの臨床試験など、いくつかの臨床試験は、アルツハイマー病のリスクを減少させることを意図した介入を通して答えを明らかにしようとしている。しかし、いくつかの明らかな障害がアルツハイマー病予防の臨床研究の実行可能性を制限している。一つの課題は、倫理的配慮を評価することである。例えば、運動、食事、適切な睡眠衛生、疾患治療、その他のリスク因子介入変数のような介入のための無作為化プラセボ対照試験の必要性は、リスクの低い、エビデンスに基づいたリスク因子修正技術を研究参加者の1群から保留することを必要とするだろう。さらに、ほとんどの介入研究は性質上マルチモーダルであるため、特定の修正可能な危険因子の影響を単離することは困難である。集団帰属リスク（PAR）は、特定の危険因子に「帰属」できる症例の割合を示しているが、アルツハイマー病リスクの増加に寄与する個々の変数の影響を分離するためには、さらなる研究が必要である。

心臓病とアルツハイマー病の間に強い関連性があることから、心臓の危険因子がアルツハイマー病のような認知症関連疾患の発症にどのような影響を与えるのか、さらなる研究が必要である。過去の研究の大半は疫学的なものであり、因果関係ではなく関連性を強調している。アルツハイマー病の予防が可能であることや効果的であることを定量的に示すためには、基礎科学と臨床研究の類似性が必要である。詳細はBox 1を参照してほしい。

ボックス1

世界的には、現在、アルツハイマー病 認知症のリスクがある患者に直接臨床ケアを提供するセンターが多数あり、その中核となるのは、リスク低減、早期発見、健康増進を目的としたサービスを、一次、二次、三次予防の全体的な戦略の構成要素として提供することである。米国では、例としては、ニューヨークのワイエル・コーネル医学とニューヨーク・プレズビテリアンのアルツハイマー予防クリニック、バーミンガムのアラバマ大学のアルツハイマーのリスク評価と介入クリニック、イリノイ州のノースショア大学ヘルスシステムの脳の健康センターなどがある。フロリダ州のフロリダ・アトランティック大学の脳健康認知症予防イニシアチブ包括センター、プエルトリコのアルツハイマー予防クリニック・研究センター（ウィル・コーネルとの共同研究)カリフォルニア州のプロビデンス・セントジョンズ・ヘルスセンターのパシフィック・ニューロサイエンス・インスティテュートの脳健康センター（39,42-44）。世界各地でいくつかの追加臨床プログラムが進行中または計画されている（イスラエル、中国、イギリスなど）。2018年9月には、用語間の共通点を見つけ、継続的な協力関係を計画し、評価尺度と臨床研究手法の調和化のプロセスを開始するために、これらのセンターの大部分の代表者が外部の協力者とともにシンポジウムを招集した。

アルツハイマー病のリスク軽減や予防を積極的に実践している臨床家と研究者を結びつけるためには、さらなる連携が必要である。この分野の研究は、多くの場合、すべてのことを「正しく」行っても様々な健康問題を抱えたまま診断されたり、すべてのことを「間違って」行っても、重大な病気を抱えたまま晩年まで生きることができるため、科学的に研究するには理論的すぎると考えられている。将来の臨床試験では、認知症スペクトラムのすべての段階の人々のアルツハイマー病の予防、無症状期間の延長、リスクの低減のために現在使用されている効果的な介入と非効果的な介入をより明確に区別できるようになることが期待されている。

おわりに

最終的には、臨床（および／または臨床研究）の場で「予防」または「リスク低減」という用語を使用するかどうかは、個々の開業医または臨床研究者の判断に委ねられる。その選択はまた、介入の全体的な短期的および長期的な目標にも依存する。例えば、既知の修正可能な危険因子がない場合でも、一次予防介入は短期的には（客観的認知検査の改善によって証明されるように）脳の健康を「最適化」することを目的としているかもしれない。しかし、アルツハイマー病の予防および/またはリスクの低減は、より長期的な目標かもしれない。この用語の選択は、曖昧さの原因となる可能性のある「リスク低減」という用語に比べて、「予防」はより具体的で実行可能な概念である可能性があるため、一般の人々とコミュニケーションをとる際には、さらに関連性の高いものとなるかもしれない。さらに、「予防」が介入の最終目標として定義され、リスクの低減がその目標を達成するために採用される多くの戦略の一つに過ぎない場合、「リスク低減」は「予防」と真に互換性のあるものとするには、あまりにも狭い表現であるかもしれない。いずれにしても、臨床医は修正可能なリスク因子低減技術の目的を明確に定義し、リスクがある患者や現在認知症前のアルツハイマー病スペクトラムにある患者に対して期待される効果を過度に期待しないようにすべきである。症状のある患者については、現在のエビデンスの状況を考慮すると、認知機能の低下および／または疾患の病態に言及する際に「逆転」などの用語を使用する場合には注意が必要である。むしろ、進行性の神経変性疾患であるアルツハイマー病の性質を考慮すると、対症療法的な効果を目指し、進行を遅らせたり、認知機能の低下を軽減したりすることの方が適切であると考えられる。医療従事者や一般の人々を対象に、これらの用語に対する意識を調査することで、情報提供やメッセージングのさらなる改善に役立つ貴重な知見が得られるかもしれない。

全体として、各用語の意味と境界をより深く理解することは、臨床医、臨床研究者、一般市民の間の対話を促進する可能性がある。そうすることで、それは厳格な「予防」および/または「リスク低減」のアプローチを介してアルツハイマー病の「治療法」を見つけるための唯一の決定的な方法であるかもしれない予防神経学の中で新たな戦略の採用を促進する可能性がある。