脳を強化する-血流制限を伴うレジスタンストレーニングは認知機能改善に有効な戦略か？

Strengthening the Brain—Is Resistance Training with Blood Flow Restriction an Effective Strategy for Cognitive Improvement?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30304785

オンライン公開 2018年10月9日

要旨

加齢は身体能力の低下（例：筋力の低下）と認知機能の低下を伴う。身体活動と脳の健康との間に双方向の関係が観察されることから、身体活動は脳機能（認知能力など）の維持・向上に有益である可能性が示唆される。しかし、認知能力を最適に向上させる効果的な身体活動のための運動タイプ（レジスタンストレーニング、持久力トレーニングなど）やその運動変数（負荷、継続時間、頻度など）はまだわかっていない。レジスタンス・トレーニングが、認知機能の向上に寄与する脳の実質的な変化を誘発するという証拠が増えつつある。

レジスタンス・トレーニングの分野で比較的新しい方法は、血流制限トレーニング（BFR）である。BFRを用いたレジスタンストレーニングは、筋力パフォーマンスの観点から広く研究されているが、このトレーニング戦略は、神経可塑性や認知機能に関連するシグナル伝達経路の活性化も誘導する。このことから、BFRを用いたレジスタンス・トレーニングは、認知パフォーマンスに関するレジスタンス・トレーニング介入の有効性を高める有望な新戦略であるという仮説は妥当であると思われる。

われわれの仮説を支持するために、BFRを用いたレジスタンストレーニングによって誘発される可能性のある適応過程の根拠を示す。さらに、BFRを用いたレジスタンストレーニングが認知に及ぼす影響を調査することを計画している今後の研究に対する提言を概説する。

キーワード：認知、筋力トレーニング、血流制限、神経可塑性

1. はじめに

人生の3年目から、ヒト生体の退行性変化が増加し、それは一方では身体能力の低下、他方では認知機能の低下につながる。身体能力の面では、特に筋肉量の減少 [1,2,3,4]が筋力の低下を招き、その結果、日常生活動作（歩行など）が損なわれる。[5,6]。しかし、運動器官は筋力を発達させるための主要な効果器官であり、それぞれの運動（例えば、安全な歩行）を確保するために重要である。[7,8,9]。したがって、筋組織の完全性と筋力は、生涯を通じて非常に重要である。さらに、（加齢に伴う）筋肉量と筋力の低下は、脳の形態学的損失や認知機能の低下とも関連している。[10,11,12,13]。このような変化のために、特に記憶や処理速度などの認知機能が悪影響を受ける。[14,15,16,17,18]。さらに、脳の老化に関連した変化は、神経疾患（認知症など）発症の危険因子と考えられている。[19,20]。認知症は、生活の質や自立した生活に悪影響を及ぼす認知障害と関連している。[19,21]。神経疾患（認知症など）を患う人の自立した生活には限界があるため、集中的な医療ケアが必要であり、そのために先進国の福祉制度は多大な資源を消費している。[22,23,24,25]。

これまでのところ、薬理学的介入は、前述の加齢に伴う衰えを治療するのに十分とはいえない。[26,27,28,29,30]。しかし、筋肉 [31]や脳 [32,33]の形態的・機能的な低下を予防・治療する身体活動のプラス効果に関する証拠は増えつつある。近年、身体的パフォーマンスと脳の健康との間に双方向の関係が存在することを強調するエビデンスが出現している。[34,35]。例えば、上述したように、筋力の低下は認知機能の低下と関連している。[36,37,38]。したがって、この双方向の関係から、身体トレーニング（身体的パフォーマンスおよび/または健康を向上させることに焦点を当てた、構造化され、計画され、投与され、体系化された身体活動の形態を意味する;例えば、レジスタンストレーニングを通じて）は、高齢期における身体的低下だけでなく、認知機能の低下も加速させる貴重な介入戦略である可能性が示唆される。しかし、認知能力を効率的に高めるのに最適な運動の種類（例えば、レジスタンストレーニング、持久力トレーニング）や運動の変数（例えば、負荷、継続時間、頻度）は、ほとんどわかっていない。[39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49]。

身体能力（特に筋骨格に関して）[53,54,55,56,57,58,59,60]と認知機能[61,62,63,64,65]の両方を維持・向上させる、有望で費用対効果の高い身体介入戦略[50,51,52]は、レジスタンストレーニング（筋力トレーニングとしても知られている）である。基礎となる神経生物学的メカニズムとレジスタンストレーニングが認知に及ぼす効果については、以下のセクションで述べる。

2. レジスタンストレーニングの認知に対する効果とメカニズム

レジスタンス運動によって誘発され、認知能力の向上に関係している根底にある神経生物学的プロセスは、まだ完全には理解されていない。[61,65,66]。異なるレベル（細胞・分子レベル、構造・機能レベル、行動・社会情動レベル）で認知能力に影響を与える身体活動（この場合はレジスタンス運動）のメディエーターに関するStillmanら[67]の有望な枠組み[67]に基づき、レジスタンストレーニングに反応して認知機能の改善に寄与する可能性のある神経生物学的メカニズムに関する現在の知識を以下に要約する。

細胞レベルおよび分子レベルでは、認知機能の改善に寄与するレジスタンストレーニングの重要なメカニズムとして考えられるのは、多面的に作用するインスリン様成長因子1（IGF-1）の顕著な放出である[61,62,66,68,69,70]。レジスタンストレーニングに反応して、IGF-1は主に肝臓（グローバル出力、総循環IGF-1の約70%）、筋骨格（ローカル出力）および脳（ローカル出力）自体で発現される。[71,72]。循環しているIGF-1は血液脳関門（BBB）を通過することができるため、脳でも利用可能である。[71,72]。IGF-1レベルの上昇は、神経細胞前駆細胞の増殖、分化、生存、移動と関連しているが、[73,74]、シナプスの過程（例えば、 長期増強） [74,75]、脳内血管新生、神経保護、軸索伸長、樹状突起成熟、シナプス形成 [72,76]などに関連する一方で、IGF-1の欠乏は、有害な脳血管障害（虚血性脳卒中や神経血管結合障害など）のリスクと関連している。[77,78]。従って、高齢者 [79]や軽度認知障害のある人において、認知機能とIGF-1レベルとの間に関係が観察されたことは、驚くべきことではない。さらに、IGF-1濃度の低下と神経変性疾患との間には潜在的な関係があると推測されており、[73,80,81]、IGF-1濃度に影響を与えることが、効率的な治療の有望な標的であることが示唆されている。

実際、血清IGF-1濃度は、ヒトのレジスタンス活動（短期）[82]および長期（「慢性」とも呼ばれる;2回を超える運動セッション）レジスタンストレーニングの1回後に上昇する[83,84]。しかし、現在のところ、運動によるIGF-1放出の調節と認知機能との間に確かな関係があるとする証拠は少ない。[85]。とはいえ、ある研究では、長期のレジスタンス運動介入後のIGF-1濃度の基礎的変化が、認知機能の改善と関連していることが明らかにされている。[83]。したがって、運動によるIGF-1放出の調節と認知との関係をより深く理解するためには、さらなる研究が必要である。[85]。

構造レベルでは、Fontesら[86]は、高齢者において、12週間のレジスタンストレーニングに反応して、小脳の後葉と前葉、前頭葉の上前頭回、大脳辺縁葉の前帯状皮質で灰白質密度が増加することを観察した[86]。6カ月間のレジスタンス運動トレーニングプログラム後、後帯状皮質の皮質厚の増加が観察され、これは総合的な認知スコアの改善と相関していた。さらに、Liu-Ambroseら [88]の研究では、12カ月間のレジスタンス介入終了後、対照群（バランス・トーン群）と比較して全脳容積の減少が認められた。[88]。脳容積の減少は、アミロイド斑などの脳の退行性変化の溶解の結果かもしれない。[46,88,89]。しかし、異なる運動変数を用いたレジスタンス運動介入に対する異なる神経細胞の適応は、身体運動変数と神経適応との間に一定の用量反応関係が存在することを示唆しているが、この用量反応関係は現在のところ十分に理解されておらず、さらなる研究で調査する必要がある。[42,64,90,91,92,93]。

さらに、長期間のレジスタンストレーニングは、追跡調査時の白質萎縮の減少と関連しており、[94]、レジスタンストレーニング運動療法を52週間続けると、白質病変体積の減少が観察された。[95]。白質の変化は、特に処理速度に依存する認知課題において認知能力に影響を及ぼすことが知られている。[96,97,98,99]。

機能的なレベルでは、脳部位の活動を測定すること（例えば、脳波[EEG]、機能的近赤外分光法[fNIRS]、機能的磁気共鳴画像法[fMRI]など）、および/または認知機能を検査することによって、変化を定量化することができる。短期および長期のレジスタンス・トレーニング後に、脳活動と認知機能の両方が調査され、この種の運動が脳だけでなく認知能力にも及ぼす有益な効果が確認された。[64]。中負荷 [100] および高負荷のレジスタンス・トレーニングの急性期負荷に応答して、認知機能の改善（運動していない対照群と比較して、中立ストループ課題条件における解答項目数の増加および反応時間の短縮）と、左右の前頭前野における組織酸素化指数の低下が観察された。[101]。同様に、レジスタンストレーニングを数ヵ月継続すると、認知機能が大幅に向上することが示されている。[62,63,64,83,88,94,102,103]。さらに、長期のレジスタンストレーニング介入後、標準化認知テスト（Stroop-テストなど）中の前頭前野の皮質活性化の低下（fNIRSで測定した酸素化ヘモグロビン濃度および総ヘモグロビン指数値の低下）が注目された。[104]。前頭前野の活性化が低下し、同時に認知機能が上昇することは、行動タスクの自動化が進むか、タスクに関連する他の皮質領域に資源が再配分されることを示唆している可能性がある。手の握力 [38,105,106]、大腿四頭筋の筋力 [37]、脚のパワー [107]、または全身の筋力 [36]の向上が、より高い認知パフォーマンスに関連することを観察した多くの横断的研究により、より高いレベルの筋力が認知パフォーマンスに有益であるという考え方がさらに支持されている。縦断的・横断的研究については、（ベースラインの）筋力レベル [108]と、定期的に実施するレジスタンストレーニングによって誘発される適応プロセス（上記の細胞、分子、構造レベルでの適応を参照）のどちらが認知能力に有益であるかという疑問が生じる。現在入手可能な科学文献に基づくと、この問いに明確に答えることはできない。示されているように、両方のアプローチ（ベースライン筋力vs.定期的に実施されるレジスタンストレーニングによって誘発される適応プロセス）に証拠がある。しかし、もしかすると、両方の組み合わせが認知機能にプラスの効果をもたらすのかもしれない。

行動/社会情動レベルでは、認知機能(例えば、実行機能)の改善や前頭前野の活動の低下は、例えば、安全に歩くといった日常生活活動の運動制御の機能と関連している。[109,110,111,112,113]。この現象は、特に高齢者において、移動と自立した生活を確保するために、実行機能の能力を維持する必要性を裏付けている。さらに、認知機能とQOLの関係 [114] から、認知機能の改善は社会情緒的状態の向上（例えば、抑うつ症状や不安症状の減少、日常生活における喜びの増加）と関連するかもしれない。ここで、生活の質に対するレジスタンストレーニングのプラスの効果が注目されている。[115]。

しかし、運動の種類による効果に関しては、レジスタンストレーニングは有酸素運動よりも、行動/社会情動レベルでの認知パフォーマンスの改善 [116]や、脳領域のタスク関連酸素化に関する機能レベルでの効果は低いことが報告されている。[101,104]。とはいえ、レジスタンス運動の効果を高めるための戦略はいくつかある。レジスタンストレーニングの効率を高めるために有益と思われる潜在的な戦略は、筋肉への血流と筋肉からの血流を調節する装置(例えば、カフ)の適用である。この種のトレーニングは血流制限トレーニング(BFR)として知られている。これまでのところ、BFRを用いないレジスタンストレーニングと比較したBFRを用いたレジスタンストレーニングの高い有効性については、筋の生理学的適応と筋力向上の文脈でのみ研究されている。[117,118,119]。BFRを用いたレジスタンス・トレーニングが、「伝統的な」レジスタンス・トレーニング介入（BFRを用いないレジスタンス・トレーニング）の後に観察される効果よりも潜在的に大きい、肯定的な神経認知的効果をももたらすかどうかについては、以下のセクションで詳細に議論する。

3. 血流制限を伴うレジスタンストレーニング-認知に対する付加価値?

レジスタンストレーニングの効率を高める方法は、負荷、量(反復、セット)、休息期間、反復速度、運動の選択、運動の順序、頻度、筋の作用など、さまざまな運動変数を具体的に操作することである。[120]. ここで、特定の運動変数(例えば、負荷)に関する一定の用量反応関係が観察されることがある。[61,121,122]。レジスタンストレーニングの効率を高めるための、もうひとつの新しい「操作戦略」には、低酸素刺激の適用がある。[123,124,125,126]。レジスタンス運動中の低酸素刺激は、(i) 所的低酸素または(ii)全身的低酸素を適用することで達成できる。[125]。局所的低酸素は、文献的には閉塞トレーニングとも呼ばれるBFRを適用することで達成できる。訓練法BFRの特徴は、四肢の近位部に弾性ストラップまたは膨張式圧力カフ（例えば血圧計）を装着することにより、四肢への血流を制限／操作し、四肢から血流を遠ざけることである（図1A,B参照）[117,125,127,128,129,130]。血流の操作は特に静脈還流を減少させ、筋肉内の代謝産物の蓄積を増加させ、顕著な適応過程を誘発する。[117,125,127,128,129,130]。BFRの特殊なタイプに加圧があり、圧力センサー付きの特殊な膨張式カフが使用される。[131]。加圧はBFRの一種と考えられているが、この用語は厳密な意味では、BFRトレーニングに加圧機器を使用する場合にのみ適用される。加圧カフの特殊な構造とその独特な適用プロトコルの結果として、生理学的刺激に関して加圧と他のBFR法の間に違いが生じる可能性がある。これまでのところ、加圧と他のBFR法の生理学的な違いについては、直接体系的に比較されていない。したがって、この原稿では、BFRという用語には加圧トレーニング研究も含めることにする。

図1

(A)血流制限の基本原理、(B)血流制限用カフの装着場所、(C)血流制限を伴うレジスタンストレーニングが認知機能の改善に寄与すると考えられる神経生物学的メカニズム;血流制限(BFR)、成長ホルモン(GH)、低酸素誘導因子(HIF)、インスリン様成長因子1(IGF-1)、レジスタンストレーニング(RE)、血管内皮成長因子(VEGF)の模式図。

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一般に、全身的な低酸素状態は、酸素を減らした空気を吸入することでもたらされる。[125]。酸素を減少させた空気は、例えば、マスクシステムの低酸素装置や、吸入酸素の割合が減少する。特別な部屋（ノルマバリック高所チャンバーとしても知られている）に滞在することで適用することができる。[132]。

局所的低酸素症（BFRで誘発）と全身的低酸素症はいずれも（適切に実施すれば）無害であり、十分に実施可能である。[133,134,135]。しかし、BFR中に四肢にカフを装着するため、少数の症例では、皮下に点状出血および/または四肢のしびれが現れることがある。[125,134,136]。局所的低酸素症（BFRなど）と比較すると、全身的低酸素症は四肢に限定されないという利点がある。[125]。驚くべきことに、BFRを用いたレジスタンス運動に対して、血流操作カフを装着しても直接影響を受けない筋肉において、相互伝達効果が観察された。制限された四肢の近位にある筋と、制限された四肢の遠位にある筋の両方が有益な効果を経験している。[137,138]。この現象については、全身内分泌学的な適応(成長因子の発現など)だけでなく、神経細胞の適応(BFR下では疲労筋が増加するため、支持筋のリクルートが高まるなど)も議論されている。しかし、脳の適応に関しては、全身的な低酸素症が脳に直接酸素欠乏をもたらし、これがある程度決定的な刺激となって、肯定的な神経生理学的適応が引き起こされる。[135,139,140]。この点に関して、最初の研究では、全身的な正常圧低酸素による介入後に認知機能が改善することが示されている。[141,142]。

また、BFRを用いたレジスタンストレーニングについては、Sardeliらによる最初の研究 [143]で、BFRを用いた低負荷レジスタンストレーニング(1RMの30%)の直後に、認知機能(Stroop-test)にプラスの効果が観察された。このSardeliら[143]の最初の調査以外には、現在のところ、局所的な低酸素曝露が認知能力に及ぼす影響を直接的に検討した研究は（短期研究でも長期研究でも）存在しない。局所的低酸素状態が認知に有益であるという最初のヒントに基づき、レジスタンストレーニング中の局所的低酸素状態（例えば、BFRを通して）が、認知機能の強化に関してレジスタンストレーニングの効率を高める可能性が高い有望な介入戦略であると考えられるいくつかの理由を、以下のように概説したい：

www.scielo.br/j/rbme/a/W9hBbyYXhGmBVtfWf7PWLCB/

(i) 胞および分子レベル： 血清IGF-1 [144,145]、成長ホルモン(GH) [146,147,148,149]、血管内皮成長因子(VEGF) [145,147,150,151]などの神経生理学的適応に関連するホルモンが、BFRを用いないレジスタンストレーニングと比較して、BFRを用いた急性レジスタンス活動に応答して有意に多く放出されることを示した研究もある。IGF-1に関しても、1日2回の低強度BFRトレーニングの長期介入(2週間)により、BFRなしの同じレジスタンストレーニングと比較して、IGF-1の基礎値が高くなった。[152]。前節で述べたように、IGF-1はシナプス機能と認知プロセスにおいて重要な役割を果たしている。[75]。血清GH値の欠乏と認知障害との間に関連性があるため、GHの増加は認知能力に有益である。[153,154]。さらに、定期的に運動を行っている高齢者では、座りっぱなしの高齢者と比較して、GH値が高く、認知能力が高いことが注目された。[155]。VEGFは血管新生に関与しており、[39,156,157,158,159,160,161]、血管新生因子（血清VEGFなど）の減少が認知機能障害（アルツハイマー病など）と関連しているのではないかと推測されている。[162,163]。神経化学物質（例えば、IGF-1）の増加は、BFRを用いた急性のレジスタンス運動後に主に観察された。したがって、これらの神経化学物質の顕著な放出が、より長い時間間隔（例えば、6カ月）を置いても持続するかどうかを調べるには、長期的な研究が必要である。

さらに、血中乳酸濃度は、BFRを用いないレジスタンス運動と比較して、BFRを用いた急性レジスタンス運動後に高くなることを示唆する確固としたエビデンスが存在する。[145,148,149,164,165,166,167,168,169,170]。運動後の血中乳酸濃度のレベルは、短期記憶 [171]や実行機能 [172,173]などの認知機能の急性改善と関連している。この現象は、末梢に発現した乳酸がモノカルボン酸トランスポーター（MCT）によってBBBを通過し、酸素化によって認知過程の燃料として利用されるために起こる。[174,175,176,177,178]。さらに、乳酸は末梢の脳由来好中球減少因子（BDNF）の変化と関連している。ここで、Ferrisら[179]は、血中乳酸濃度とBDNFの間に相関関係があることを示した[179]。その上、Schifferら [180]は、安静時の乳酸注入後にBDNFが増加することを観察した。[180]。これらの洞察は、両神経化学物質間の神経生物学的関係の可能性を示唆している。BDNFはニューロトロフィンの一員であり、神経可塑性に寄与し、ひいては認知能力を促進する。[181,182]。

さらに、全身的な低酸素症 [183,184]や局所的な低酸素症 [185] は、酸素ホメオスタシスの適応を司る低酸素誘導因子1α（HIF-1α）を増加させる。全身および／または局所の低酸素症（例えばBFRによって誘導される）に反応してHIF-1αが増加することは、次の2つの側面を考慮すると、認知または脳の完全性にとって意味があるかもしれない： 第一に、HIF-1αには神経保護作用があり、[186]、第二に、この転写因子はVEGFやIGF-1などの向神経性因子の増加を誘発する。[187,188]。したがって、HIF-1αは、BFRによるレジスタンス・トレーニング後の神経認知的適応にとっても重要な因子である可能性がある。

(ii) 機能的レベル BFRを用いたレジスタンストレーニング後、皮質の興奮性 [189]の上昇と酸素化ヘモグロビン濃度の上昇が皮質運動野で観察された（BFRを用いない同じレジスタンス運動と比較） [190]。さらに、前頭前野では、BFRを用いた膝伸展の際に、脱酸素化ヘモグロビンの濃度が高いことが観察されたが、酸素化ヘモグロビンの増加は、BFRを用いない膝伸展と比較すると減少した。[191]。一般に、脱酸素ヘモグロビンの減少と酸素化ヘモグロビンの増加は、皮質活動の増加と関連している。[192,193,194,195]。脱酸素ヘモグロビンは、酸素化ヘモグロビンよりも生理的アーチファクトの影響を受けにくいと考えられているため[192,196,197,198,199,200,201]、おそらく皮質活動のより良い代用品であり(この特定の場合)、したがって、脱酸素ヘモグロビンの顕著な減少は、BFRによる膝関節伸展中の皮質活性化の高さを示唆している可能性があると推測される。とはいえ、これらの仮定を検証したり反証したりするためには、さらなる研究が必要である。

一般に、身体運動後の皮質活性（例えば、脳内の酸素化ヘモグロビン濃度の高さによって示される）の高さは、認知能力の向上と関連している。[202,203]。運動後に認知パフォーマンスが向上した参加者（反応者と呼ばれる）は、認知パフォーマンスが向上しなかった参加者（非反応者と呼ばれる）と比較して、運動セッション中に前頭前野の皮質活動が高いことが観察された。[204]。これらの知見を考慮すると、Sardeliら[143]の研究で観察されたBFRによる低負荷レジスタンストレーニング後のストループテストにおけるパフォーマンスの向上は、前頭前野における酸素化ヘモグロビンのレベルが高くなることによって引き起こされた可能性がある[143]。

3.1. 仮説

BFRを用いたレジスタンス・トレーニングは、BFRを用いないレジスタンス・トレーニングと比較して、脳の機能レベルだけでなく細胞レベルや分子レベルでも神経生物学的に優れている可能性があることから（図1C参照）、BFRを用いた短期および長期のレジスタンス・トレーニングは、BFRを用いない「伝統的な」レジスタンス運動レジームよりも認知機能の強化に関してより効率的であるという仮説を立てた。

3.2. 仮説を評価するための考察

前節で述べた仮説を検証するために、(i) 加者の特徴、(ii)レジスタンス・トレーニング・プログラムの設計、(iii)結果測定に関して考慮すべき一般的な側面がいくつかある。

(i) 加者の選択については、個人の特性が結果とその根底にある神経生物学的プロセスを緩和することを考慮すべきである。例として、性別は、おそらく根底にある神経生物学的プロセスに関連する認知能力に対する身体運動介入の効果の重要なモデレーターである[116,205,206]。ここで、実行機能のような認知機能に関しては、男性よりも女性の方が運動からより多くの利益を得る可能性があると想定される。[116]。この性現象の理由は完全には解明されていないが、これらの所見は、性差に依存した神経生物学的メカニズム（例えば、運動によるBDNFの放出）や、（高齢男性と比較して）高齢女性では習慣的な身体不活動レベルが高いことに関連していると推測されている[68,116,205,206]。運動と認知の相互作用に潜在的に影響を与えるもう1つのモデレーターは、参加者の遺伝子型であり、[68,116]、個人の遺伝子型を適切なレジスタンス・トレーニング・プログラムに適合させることで、筋力に関してより大きな結果を呼び起こすことができる。[207]。しかし、現在のところ、個人の遺伝子型の機能として、BFRの有無にかかわらず、レジスタンストレーニングのレジーム/プログラムを有効に設計できるような十分なエビデンスは得られていない。したがって、この分野でのさらなる研究が必要である。ここでは、モデレーター変数とメディエーター変数を注意深く評価し、アウトカム指標や神経生物学的プロセスに対するそれらの影響を評価すべきである。モデレーター変数とメディエーター変数をより深く理解することで、より介入効率の高い、より個別化されたトレーニング方法の開発に役立つであろう。[68]。

さらに、さらなる研究では、レジスタンストレーニング前またはトレーニング中止期間後に評価される筋力（例えば、握力および/または膝伸展筋力）のベースライン値は、トレーニングに関連した筋力向上と比較して、長期的な健康アウトカムのマーカーとしてより適切であるという「ヒトベースライン仮説」を検討し、検証する必要がある。[108]。したがって、脳の健康増進(脳容積、認知機能)に関しては、筋力だけでなく筋量のベースラインも考慮に入れるべきである。

(ii)レジスタンス・トレーニング・プログラムを設計するためには、一般的に、以下の運動変数を考慮すべきである。[120,208,209]：

レジスタンス・トレーニング・セッションの変数

• (1) 負荷(エクササイズに使用される重量の量。通常、1反復最大値[1RM]に対するパーセンテージで示される);
• (2) 反復回数;
• (3) セット数;
• (4) セット間の休息時間
• (5) エクササイズ間の休息時間
• (6) エクササイズの数(トレーニングセッション全体、または同じ機能を持つ筋または筋群)
• (7) 反復速度(次の反復開始までのコンセントリック期-反復間休息期間-コンセントリック期休息期間、たとえば2-0-2-1秒など);
• (8) 筋肉の作用（コンセントリック、エキセントリック、アイソメトリック）;
• (9)エクササイズの選択(例えば、多関節エクササイズか単関節エクササイズか);
• (10)エクササイズの順番(例：スクワット、レッグ・エクステンション、バイセップス・カール、コンセントレーション・カール、またはスクワット、バイセップス・カール、レッグ・エクステンション、コンセントレーション・カール)
• (11) 自発的筋不全
• (12) 可動域である。
• レジスタンス・トレーニングを構成するための変数
• (13) 頻度(週あたりのトレーニングセッション数);
• (14) 密度(トレーニングセッション間の回復時間を考慮した1週間のトレーニングセッションの配分)、および
• (15) 期間（運動変数を変更する前にトレーニングプログラムを実施する期間）である。

いくつかの運動変数は、通常、異なる呼称の変数に要約されることに留意すべき：例えば、運動量（運動変数2,3および6）または緊張下時間（TUT、運動変数2と7の合計）[120,209]。さらに、カフ圧は、生理的刺激として適切なレベルの局所的低酸素を誘発することを目的としているため、BFRを用いたレジスタンス運動において特に重要である。[210,211,212,213,214,215,216,217]。ここで、カフ圧は、動脈閉塞を伴わない静脈プーリングが起こるような方法で適用する必要がある。このためには、カフ圧は動脈閉塞圧以下でなければならない。[124]。しかし、さまざまな調節変数がカフ圧に影響を及ぼしうる：

• (1) カフ幅：幅の広いBFRカフは、同じカフ圧で幅の狭いBFRカフよりも動脈血流を制限する。したがって、カフ圧はカフ幅に比例して適用されるべきである。[214,215,218,219,220,221,222]。
• (2) カフの材質：カフの材質が動脈血流制限に影響を及ぼす可能性がある。[211]。しかし、異なるカフ素材（5cmのナイロン製カフと3cmの伸縮性カフ）を比較した現在の研究では、カフ幅は考慮されていない。[223]。対照的に、Loennekeら [224]は、同じ幅（5cm）のナイロン製カフと伸縮性カフを比較し、動脈閉塞圧に差がないことを観察した。[224]。
• (3) 四肢の制限（上肢または下肢）：カフ圧は上肢と下肢で個別に決定する必要がある。[225]。
• (4) 収縮期/動脈血圧：カフ圧は収縮期/動脈血圧に依存する[213,218,226,227,228,229,230,231,232]。
• (5) 体組成/人体計測：四肢周囲径は、動脈血流制限に達するカフ圧の最大の予測因子であり、考慮すべきである。[218,225,233,234,235]。
• (6)体位：動脈血流制限に達するまでのカフ圧は、座位や立位に比べ、仰臥位では低くなければならない[210,212]。
• (7)  運動プロトコル：間欠的または連続的な圧迫を加えること。運動中にカフを連続的に圧迫してBFRを行うと、間欠的にBFRを行った場合と比較して、別の生理学的刺激がもたらされる可能性がある。[124,226,236,237,238]。
• (8) 血流制限システム：異なる血流制限システム（自動圧力制御対手動式圧力制御）により、安静時と運動時の四肢の圧力が異なる。しかし、Hughesら[239]による最初の調査では、カフ幅の異なる複数の血流制限システムを比較している。したがって、効果的なBFR刺激を誘発するための血流制限システムの影響については、さらなる研究が必要である。

前述のモデレーター変数は、効果的なBFR刺激と生理的反応、および心理的反応にとって重要であるため、それらは神経認知的適応も変化させ、ひいては認知機能の変化に影響すると考えられる。BFRを用いたレジスタンス・トレーニングによって上記のような認知関連の神経生物学的適応を喚起するためには、上記のようなモデレーター変数とカフ圧の関係を考慮して、個人個人にあったカフ圧を決定することが強く推奨される。[217,240]。実施者の観点からすると、適切な刺激を確保するためのカフ圧を決定するための最適な解決策は、使用するカフや個人の特性に応じた圧を使用する。[117,241] か、カフ圧を自動的に調整するBFRシステムを使用する。[239,240] ことである。さらに、中等度のカフ圧でも、高いカフ圧に匹敵する適応を引き起こす。[227,242]。したがって、カフ圧が高いと動脈が完全に閉塞し、ひいては悪影響が生じるリスクが高まるため、適度なカフ圧が推奨される。[131,243,244]。

BFRを用いないレジスタンストレーニングでは、認知機能を高めるために以下の運動変数のみが考慮され、推奨される： 1RMの60～80%;（2： 7回、(3.)セット数：2セット、(4.)セット間休息時間：2分、(13.)頻度：少なくとも週2回、(15.)トレーニング期間：2～12カ月[61]。しかし、BFRを用いた（あるいは用いない）短期および長期のレジスタンストレーニング介入において、認知機能を効率的に高めるための運動変数の最適な選択は、ほとんど不明であり、今後の研究で調査されるべきである。とはいえ、神経認知の適応を誘導することを目的としたBFRを用いたレジスタンストレーニングには、以下の運動変数を推奨したい（表1）。これらの運動変数を選んだのは、筋力および筋萎縮を増加させる効果があるからである[124,130,137,144,216,245,246,247,248]。上述したように、筋組織の機能的および構造的適応は、神経認知状態の調整因子である。さらに、上述した考察から、これらの運動変数は、上述した神経認知レベル（細胞レベル、分子レベル、構造レベル、機能レベル）の適応を引き起こすのに効率的であると推測できる。

表1

n.a.：入手不可能、reps：反復、1RM：1反復最大、s：秒、min：分

エクササイズ変数	BFRを使ったレジスタンス・トレーニングのすすめ
(1.) 負荷	1RMの20～50
(2.) 反復回数	1セット15～30回、1エクササイズ50～80回（例：30-15-15-15レップス）
(3.) セット数	1エクササイズにつき3～5セット
(4.) セット間の休息時間	30～60秒
(5.) 運動間の休息時間	5分（BFRなし）
(6.) 練習回数	n.a.
(7.) 反復速度	1 (to 2)-0-1 (to 2)-1 s
(8.) 筋肉作用	動的な筋運動では、コンセントリックよりもエキセントリックの方が効果的である。
(9.) 運動選択	単関節運動と多関節運動
(10.) 運動命令	n.a.、トレーニング目標による
(11.) 意志的筋不全	自発的な疲労／反復練習の失敗／技術的な失敗まで
(12.) 可動域	フル可動域
(13.周波数	週2～3回
(14.)密度	n.a.、パフォーマンスレベルによる
(15.）	n.a.であるが、一般的な生理学的見解によれば、運動変数や運動は8～12週間のメソサイクルの後に変更すべきである。

さらに、これまでのところ、カフ圧に関する一貫した推奨事項はない。収縮期血圧の130% [226,237]、動脈閉塞圧より10mmHg低い。[225]、～50%の動脈閉塞圧 [243]である。最も効果的なカフ圧はまだ特定されていない。[124]。

一般的に、BFRを用いたレジスタンストレーニングは、適切に適用すれば無害な治療戦略であるが、[117,133,136,222,241,249,250,251]、健康への悪影響の発生を最小限に抑え、および/または回避するためには、安全性に関する勧告を考慮し、[134]、利用可能なリスク評価ツールを使用すべきである。[252]。さらに、BFRを用いたレジスタンス・トレーニングの実践に際しては、有害事象の発生を最小限に抑えるために、以下の一般的な安全に関する勧告を厳守する必要があることを指摘したい： カフ圧は個々に適切なものを使用することを強く推奨する。さらに、現在利用可能な勧告によると、連続BFRの最大時間は、一般的に、上肢で約10～15分、下肢で約15～20分を超えないようにすべきである。

(iii) 身体運動は、(1)細胞・分子レベル、(2)構造・機能レベル、 (3)行動・社会情動レベルという複数のレベルで認知パフォーマンスに影響を及ぼす。[67]。これらのレベルに基づいて、身体運動（例えば、BFRによるレジスタンストレーニング）と認知の複雑な相互作用を理解するために、研究デザインと分析において複数の結果指標を考慮すべき：

• (1)細胞および分子レベルでは、IGF-1、GH、VEGF、血中乳酸濃度、BDNFなどの神経化学的マーカーが、認知パフォーマンスとの関連を示したことから、使用されるかもしれない（前節参照）。
• (2) 構造的・機能的なレベルでは、運動によって誘発される脳の構造的・機能的な変化を理解するために、fNIRS、EEG、fMRIなどのさまざまなニューロイメージングモダリティ、またはそれらを組み合わせたモダリティを適用する必要がある[49,253]。fNIRSとEEGは特に身体運動中に使用できるため、[254,255,256]、どちらの測定システムもBFRによるレジスタンス・トレーニング中の認知活動の評価に適している。ここで、この介入戦略の短期的および長期的な効果を客観化することができる。脳の機能的変化については、(a) 存の研究との比較可能性を確保するために、標準化され確立された認知テスト（例えば、Stroopテスト[101,104]、Sternbergテスト[257,258,259]、Eriksen Flankerテスト[102]）を使用すること、および(b) 在のところ運動認知研究の焦点にはなっていないが[260]、特別なコホート（例えば、認知症患者）[48]にとって重要である可能性がある注意および知覚タスクを考慮することが推奨されると思われる。
• (3)行動/社会情動レベルでは、「覚醒度尺度」 [261]、「知覚的労働の評価」 [262]、「視覚的アナログ尺度」(例：動機づけや精神的疲労の評価) [48]などの確立された質問票がある、 神経心理学的および行動/社会情動に焦点をあてた運動研究 [141,172,263,264,265,268,269] で広く使用されている。”Pittsburgh Sleep Quality Index”(睡眠の質の様々な要素を評価する) [267]などの確立された質問票を使用して、社会情動状態の(緩和)効果を明らかにする必要がある。

4. 結論

認知能力を効率的に高める身体運動の種類（例えば、レジスタンストレーニング）と関連する運動変数（例えば、負荷、反復回数、セット数）の組み合わせは、ほとんど不明である。[39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49]。身体的および認知的低下（例えば、老化プロセスによる）を防ぐ有望な身体運動介入は、レジスタンストレーニングである。仮説的には、認知に対するレジスタンストレーニング介入の効率は、BFRの適用により高まる可能性がある。

BFRを用いたレジスタンストレーニングは、BFRを用いない同じレジスタンストレーニングと比較して、筋肥大および筋力を増加させるのに効率的であり、[247,270]、BFRを用いたレジスタンストレーニングでは、高負荷のレジスタンストレーニングと比較して、同等の筋適応(例えば、筋量の増加)を達成するために低い運動負荷が必要である。[271,272]。BFRによるレジスタンストレーニング中の低い運動負荷は、関節への機械的ストレスが低く、心血管系への悪影響のリスクが低下するため、特別なコホートにとって有益である可能性がある。[124,217,244,273]。現在利用可能なエビデンスは、(i) レジスタンストレーニングに応じた筋力向上が、少なくとも部分的には認知機能の改善を媒介すること [274]、または(ii)筋力パフォーマンス自体が、健康アウトカム（認知機能など）に関するより適切な指標であること [108]を示唆している。したがって、現時点では、(i) ジスタンストレーニングに定期的に参加すること、(ii)個人の（ベースラインの）筋力レベルが相対的に高いこと、または(iii)その両方（高い筋力レベルと定期的なレジスタンストレーニング）の組み合わせのいずれが認知機能に最も有益であるかについて、信頼できる仮定を立てることはできない。注目すべきは、神経化学物質（例えば、IGF-1）の最適なレベルが認知能力に有益であることから [275]、ひいては、神経化学物質の最適なレベルの維持に実質的に寄与する可能性のある、最適なレベルの筋力および/または継続的に実施される効果的なレジスタンス活動も存在すると推測されることである。このように、BFRを用いた低負荷レジスタンストレーニングは、特に特殊なコホート(例えば、高負荷に耐えられない高齢者)にとって、適切なレベルの筋力を確保し、BFRなしでは(耐性のない)高負荷がかかったときにしかできないような生物学的メカニズムから利益を得るための有望な戦略となりうる。さらに、BFRを用いた低負荷レジスタンストレーニングでは、筋損傷が比較的少ないため、[148,168,276,277]、高負荷レジスタンストレーニング [124,125,246]よりも高いトレーニング頻度が可能になると考えられる。

しかし、BFRを用いた短期および長期のレジスタンス・トレーニングは、BFRを用いないレジスタンス・トレーニングよりも、認知能力だけでなく脳の健康状態も改善することを示唆する仮説を検証することで、神経生物学的メカニズムと認知プロセスとの相互作用について、より深い洞察が得られるかもしれない。効率的な予防戦略（例えば、老化過程による認知機能低下を遅らせる）を開発し、認知機能が悪化した人（例えば、認知症の高齢者）に対するリハビリテーション戦略を最適化するためには、根底にある運動誘発メカニズムと認知に関連する神経生物学的メカニズムについてより深く理解することが緊急に必要である。ここで、BFRを用いたレジスタンス・トレーニングは、運動介入の有望な戦略であるかもしれない。

利益相反

著者らは、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が実施されたことを宣言する。