ウメの植物化学的成分、薬理学的特性および臨床応用に関する包括的レビュー
Comprehensive Review of Phytochemical Constituents, Pharmacological Properties, and Clinical Applications of Prunus mume

 

図9　P. mumeのベンジル配糖体(163-167)の構造(英文)

 

薬理学的性質と臨床応用

代謝性疾患

糖尿病

DMは、世界で最も一般的な代謝性疾患の一つである。インスリン分泌の異常とインスリン抵抗性の結果として生じる高血糖が特徴である。肥満は、通常、高血糖とインスリン抵抗性を伴い、DMの高リスク因子である。ある研究では、P. mume果実とLithospermum erythrorhizon根の水抽出物が、高脂肪食（HFD）投与卵巣摘出ラットモデルにおいて、相乗的にインスリン感受性を改善し、内臓脂肪の増加を抑制することを発見した（Ko et al.、2013)。P. mume果実の70%エタノール抽出物は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）-γを活性化することにより、C2C12筋管におけるグルコース取り込みを増加させることができると記載されている。また、この抽出物は、HFDで飼育したマウスの摂食量に影響を与えることなく、空腹時血糖値および耐糖能異常を有意に改善し、体重、肝臓および脂肪組織重量を減少させた（Hwangら、2012;Shinら、2013)。P. mumeの葉の70%エタノール抽出物も用量依存的に血糖値を低下させ、ポリフェノール化合物がこれらの活性を説明すると推測された（Lee et al.、2016)。また、別の研究では、P. mumeのフェノール抽出物がラットの小腸ジサッカリダーゼ活性を阻害し、食後の血糖値上昇を抑制した（Kishida et al.）また、中国語で「武夷岩」と呼ばれる中医学の処方は、2型DMラットのインスリン抵抗性（IR）を改善し、肝臓と骨格筋におけるインスリン受容体（Insr）、インスリン受容体基質1（Irs-1）、グルコーストランスポーター4（Glut-4）、β–アレスチン2のタンパク質およびmRNA発現レベルのアップレギュレーションと関係があるかもしれないと報告している(Li et al., 2013).

臨床的には、多施設共同無作為化比較試験において、2型糖尿病と診断された85名の被験者を、武夷岩またはメトホルミンのいずれかに無作為に割付けた。その結果、武夷岩は血糖降下剤であるメトホルミンと同様に空腹時血糖値（FPG）、食後血糖値（PPG）、糖化ヘモグロビン値（HbAlc）を低下させることが確認された。さらに、この処方は、患者のBMIが23より大きい場合、体格指数（BMI）を有意に減少させることができたが、BMIが23以下の場合は減少しなかった（Tuら、2013)。

さらに、ヒメシャラの花蕾からのフェノール化合物9∼13,29,30,33,34,47抽出物はアルドース還元酵素を阻害し、眼のレンズや網膜のソルビトール蓄積を抑え、白内障などの糖尿病合併症を予防する可能性があった（吉川ら 2002、藤本ら、2013)。

これらの研究により、P. mumeは肥満を防ぎ、糖代謝を維持し、糖尿病合併症を予防し、2型糖尿病患者に治療効果をもたらすことが実証された。

高脂血症作用

スクアレン合成酵素は、コレステロールの生合成経路において重要な役割を担っている。高コレステロール血症においてこの酵素を阻害することにより、血漿コレステロールだけでなく、血漿トリグリセリド値も低下させることができる。P. mume果実から単離されたクロロゲン酸は、豚肝臓ホモジネートのスクアレン合成酵素を100 nmのIC50レベルで阻害した（Choiら 2007)。HFD給餌マウスにおいて、P. mume果実の70%エタノール抽出物は、血清トリグリセリド（TG）レベルを有意に減少させた（Hwang et al.、2012;Shin et al.、2013)。さらに、P. mume濃縮物を4週間摂取させたHFD食ラットでは、HFDモデル対照群に比べ、総脂質、総コレステロール、TG血清レベル、アテローム性指数が著しく低下し、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール血清レベルはHFDモデル対照群より著しく高かった（Chyunら、2012）。従って、この植物は高コレステロール血症の治療薬として作用する可能性がある。

痛風

痛風は、再発性の急性関節炎、高尿酸血症、尿酸ナトリウムの関節および関節周囲への沈着、時には尿酸結石の形成を特徴とする代謝異常症である。酵素キサンチンオキシダーゼ（XO）は、ヒポキサンチンとキサンチンを尿酸に酸化することができるため、高尿酸血症や痛風の代謝障害に関連するプリンの異化に重要な役割を果たす（Wang et al.、2010)。P. mumeは、中医学の臨床経験に基づいて、他の生薬と組み合わせて痛風性関節炎の治療に使用することができる（Chen et al.）また、動物実験では、種子を取り除いたP. mume果実のメタノール抽出物（70および140 mg/kg、7°days）が、オキソン酸カリウム誘発高尿酸症マウスの血清および肝臓尿酸値の低下、尿酸値の上昇、肝XO活性の減少を示すことが示されている（Yi et al.、2012)。

骨粗鬆症

骨粗鬆症は、高齢化した社会で頻繁に発生する代謝性疾患である。この変性疾患は、骨密度（BMD）の進行性低下と骨微細構造の悪化によって特徴付けられ、骨折のリスクを増大させる（Bi et al.）現在、骨粗鬆症の治療法は、破骨細胞活性の抑制、骨芽細胞活性の刺激、酸化ストレスの減少に焦点が当てられている（Arai et al. 2007)。MC3T3-E1は、骨芽細胞表現型の典型的な細胞モデルである。MC3T3-E1 細胞にP. mumeの水溶性画分を処理すると、骨形成タンパク質 (BMP-2), osteopontin (OPN), RUNX2のmRNA発現が増加し、骨芽細胞分化初期のマーカーであるアルカリホスファターゼ (ALP) 活性が上昇し、細胞増殖と分化が誘導された。さらに、アリザリンレッド染色アッセイにより、P. mumeがカルシウム沈着を増加させ、その結果、細胞のミネラル化を促進する効果があることが示された（Kono et al.、2011)。他の研究グループは、ネズミの前骨芽細胞 MC3T3-E1と前骨芽細胞 RAW 264.7cellを用いてP. mume果実から分離した化合物の抗酸化および抗骨粗鬆症活性を探索した。その結果、化合物19∼21, 30, 39, 154∼156のフェノールおよびリグナン化合物は、用量依存的にペルオキシルラジカル消去活性を示すことが明らかとなった。ベンジル配糖体化合物166とフラボノイド化合物44,45,57,67,68,73は、コラーゲン合成とミネラル化を増加させて前骨芽細胞MC3T3-E1細胞の分化を著しく促進した（Yan et al.、2014a;2014b）。さらに、いくつかのフェニルプロパノイドショ糖エステル、有機酸、リグナンおよび配糖体化合物30,39,98,154,163,169は、破骨前細胞RAW264.7cellsのtartrate resistant acid phosphatase (TRAP) 活動抑制による破骨細胞分化に対する著しい抑制活性を持っていた(Yan et al., 2015).これらの結果は、P. mumeが骨粗鬆症の予防に利用できる優れた抗骨粗鬆症活性の供給源となる可能性を示している。

消化器系疾患

肝臓の保護

近年、多くの前臨床研究により、P. mumeの抗酸化作用（Xia et al., 2010;Kang et al., 2016)および抗炎症作用（Morimoto et al., 2009;Mitani et al., 2013)が実証されている。酸化ストレスと炎症反応は、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、ウイルス性肝炎など、いくつかの慢性肝疾患の主要な危険因子であり（Oyanagiら、1999;Lieber 2001;Ekstedtら 2006)、したがって、ムメの肝臓保護作用は動物および臨床モデルの両方で研究されてきた。

MK615は、疎水性物質を豊富に含むウメの果実から抽出された市販品である。Hokari(2012)は、d-ガラクトサミン塩酸塩（D-GalN）（600 mg/kg、単回腹腔内注射）により、ラットモデルで肝障害が誘発されることを明らかにした。MK615投与（4ml/kg/日、7°日間）は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の血漿レベルを有意に低下させ、肝損傷を軽減させた。同報告では、MK615の臨床効果を評価するためにケースシリーズ研究が実施された。C型肝炎、NAFLD、自己免疫性肝疾患などの肝疾患を有する58名の登録患者に、MK615溶液13gを毎日12週間経口投与した。12週間の介入後、これらの患者の血清ALTおよびASTレベルは、治療前のベースライン・レベルと比較して有意に低下した。

別の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、トランスアミナーゼ値が20〜40°UI/Lの健康な被験者45名が登録され、P. mumeの標準化抽出物を含む食品サプリメントが2用量投与された。3カ月間の投与後、肝酵素（ALT、AST、γGT）レベル、脂質プロファイルパラメーター（HDLコレステロール、LDL/HDL比、トリグリセリド）、血糖値、酸化パラメーター（還元型または酸化型）を測定したところ、γGTが有意に高かった。酸化的パラメータ（還元型または酸化型の血漿システイン（Cys）、血漿CysGly、赤血球グルタチオン（GSH）、血漿GSH、血漿ネオプテリン／クレアチニン比）は、プラセボ群に対して有意に改善された。プラセボ群および治療前のベースラインに対して（Beretta et al,2016).

アルコール性肝障害マウスモデルにおいても、P. mume配合は肝保護効果を示した（Chen et al.）Khanら（2017)は、代謝的なアプローチを用いて分子メカニズムを検討した。3ウェイ階層型クラスター分析の結果、アルコール群とP.mume前処理群では101の特徴が統計的に異なることがわかった。ホスファチジルコリンやサイコサポニンBK1などの化合物の相対濃度は、P. mume処理群で有意に増加した。これらの化合物は、活性酸素を介したp53およびマイトジェン活性プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路を阻害することにより、ムメの肝保護作用を担っていると考えられる。

ヘリコバクター・ピロリ関連慢性胃炎

ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染と慢性胃炎の間に有意な関係があることが疫学的に示されている（Uemura et al. 2001)。いくつかの研究では、P. mume抽出物が試験管内試験および生体内試験の両方でH. pyloriに対して直接的な殺菌活性を有することが見出されている（Fujita et al. 2002;Otsuka et al. 2005;Miyazawa et al. 2006)。ピロリ陽性者18名を対象とした臨床ケースシリーズ研究では、1%濃縮果汁の梅干し130mlを1日2回、2週間飲み続けたところ、尿素呼気試験（UBT）値がわずかに低下することが示された（中島ら 2006)。榎本ら（2010)は、ムメの摂取とピロリ菌による慢性胃炎との関連性を調べる研究を行った。その結果、458名の非高齢者H. pylori陽性者（年齢範囲30-64°years）において、P. mume高用量摂取群は低用量摂取群と比較して、H. pylori抗体価および血清PG-IIレベルが有意に低いことが明らかになった。このように、P. mume抽出物は、H. pylori関連慢性胃炎に対する潜在的な保護効果を有することが示された。

運動障害性疾患

P. mumeは、東洋の国々の伝統医学において、胃腸の運動障害や消化不良を改善すると信じられている。いくつかの科学的研究は、そのような民間療法の有効性を示す証拠を提供している。Tamuraら（2011)は、P. mumeが水溶性繊維と不溶性繊維の両方を含み、糞便の排出量と糞便中の脂質排泄量を有意に増加させることを見いだした。P. mumeのメタノール抽出物は、カハル間質細胞（ICC）のペースメーカー活動を調節することが報告され、消化管運動を調節する消化管運動促進剤として提案された（Leeら、2017）。また、消化管運動の改善は、いくつかの動物実験や臨床実験によると、便秘や胃食道逆流症（GERD）にも効果をもたらした（Na et al.、2012）。Jungら（2014)は、便秘を経験している患者に、P. mume果実エキス7.2g（n= 28）またはプラセボ（n= 29）を1日2回、8°週間摂取させる二重盲検、無作為、プラセボ対照試験を実施した。大腸通過時間および排便機能をアンケートで評価した。その結果、P. mumeを摂取したグループでは、プラセボグループと比較して、全大腸通過時間および排便時の腹痛が有意に減少することが明らかになった。地域住民コホート研究において、GERD症状に対するP. mume摂取の効果を調べるために、FSSG（frequency scale for symptom of GERD）質問票が使用された。合計1303人の被験者のうち、392人がP. mumeを毎日摂取するグループに分類され、911人が摂取しないグループまたはたまにしか摂取しないグループに含まれた。その結果、FSSG総スコアおよびFSSG運動障害スコアは、P. mume毎日摂取群で、摂取しない群または時々摂取する群と比較して有意に低かった（Maekita, 2015)。

炎症性腸疾患

酸化ストレスと炎症反応は、IBDの主要な病因である。過剰な活性酸素による酸化ストレスは、腸壁の炎症反応を誘発し、組織破壊的な疾患を引き起こす（Ko and Auyeung, 2014)。多くの研究が、P. mumeのフリーラジカル消去作用（Matsuda et al., 2003;Xia et al., 2010)、抗酸化作用（Karakaya et al., 2001;Kang et al., 2016)、および抗炎症性を報告している（Choi et al., 2007;Morimoto et al., 2009)。いくつかの研究では、異なるIBDマウスモデルに対するP. mume抽出物または製剤のさらなる有益な効果を評価している。その結果、P.mume処理は、免疫グロブリン M (IgM) および免疫グロブリン E (IgE) レベルを低下させ、COX-2、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターフェロン (IFN-γ)、インターロイキン (IL) -12、および IL-17 レベルを低下させた。およびIL-17レベルを低下させ、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）または2，4，6-トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）誘発の組織学的変化および炎症反応を緩和した（Liu et al.,2009;Zhang et al., 2011;Lee et al., 2014;Lee S. Y. et al., 2017;Kim et al., 2021)。これらの研究はすべて、P. mumeがIBD治療のための新しい治療剤の可能性を示している。

神経系疾患

ヒトの海馬は、学習、記憶、感情制御などの認知機能に関連している（Burgess et al.）濃縮P.mume、コハク酸二ナトリウムおよびSpan80の混合物（3.6：4.6:その効果は、トロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）および／またはN-methyl-d-aspartate（NMDA）受容体のNR2Bサブユニットを介して環状アデノシン一リン酸（cAMP）-応答要素結合タンパク質（CREB）のリン酸化を引き起こすMAPK／ERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）シグナル伝達経路に関連していた（Kim et al.,2008).

慢性脳低灌流（CCH）は、白質および海馬の障害を引き起こし、血管性認知症（VaD）の重要な病因となる可能性がある。両側総頸動脈永久閉塞（BCCAo）動物モデルは、CCHに関連する神経系疾患の研究に広く用いられてきた（Farkasら 2007)。Jeonら（2012)は、BCCAoラットモデルを用いて、CCHによって引き起こされる認知障害に対するP. mume抽出物の効果を研究した。その結果、P. mumeの水性抽出物（200 mg/kg、40°days）は、ラットの海馬におけるミクログリアの活性化、p-ERK発現の減少、NF-κB活性化因子（kay-chain-Enhancer）の活性化を防ぎ、モリス水迷路課題におけるラットの空間学習が改善することが明らかにされた。同様に、P. mumeのエタノール抽出物は、白質病変の減衰、炎症性メディエーターの発現の減少、ミクログリアおよびアストロサイト活性化の抑制、toll様受容体4（TLR4）およびp38MAPKシグナルのダウンレギュレーションによって炎症反応およびコリン作動性機能障害を軽減した（Jeon. 2015;Leeら、2015;Kimら、2016)。

さらに、P. mumeは、アルツハイマー病などの神経変性疾患にも効果が期待できる。Kimら（2015)は、P. mumeのエタノール抽出物がスコポラミン誘発マウスモデルにおける記憶障害を減衰させることを見出した。Parkら(2016)は、5つの典型的なアルツハイマー病変異を有する5XFADトランスジェニックマウスにおける認知障害に対するP. mumeの効果を検討した。90日間の投与後、P. mume群はモデル群と比較して、モリス水迷路課題、物体／場所新規性認識試験、文脈的恐怖条件付けで良好な成績を示した。

循環器疾患

P. mumeの濃縮果汁は、異なるマイクロチャンネル装置において血液の流動性を著しく改善することが、異なる研究グループによって見出されている（Chuda et al, 1999;Kubo et al, 2005)。P. mumeのポリアシル化スクロース、クエン酸、ムメフラール誘導体は、試験管内試験でコラーゲン、アラキドン酸、ADP誘発血小板凝集に対して抑制効果を示した（吉川ら, 2002;久保ら, 2005)。Phyllostachys pubescensの葉とP. mumeの果実の生薬混合物もinvitroで血小板凝集抑制作用を示した（Dong-Seon et al., 2013;Son et al., 2017)。動静脈シャント血栓症ラットモデルおよびカラギーナン誘発マウス尾部血栓症モデルにおいて、混合物はそれぞれ用量依存的に尾部血栓症の重量または長さを減少させた。その結果、細胞内cAMP濃度の上昇、セロトニン、血小板活性化因子（PAF）、トロンボキサンA2（TXA2）を含む顆粒内容物の放出抑制、細胞内カルシウムイオンの濃度減少が確認された。また、この混合物は、コラーゲン受容体糖タンパク質VI（GPVI）の不活性化、受容体へのリガンド結合の阻害、下流シグナル伝達経路およびERK活性化経路の阻害、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換の阻害による抑制効果を発揮した（Dong-Seonら、2013;Sonら、2017)。

Utsunomiyaら(2002)は、P. mumeの濃縮果汁がアンジオテンシンIIおよびH2O2による上皮成長因子（EGF）受容体の転写を顕著に抑制し、ERK活性化を阻害し、アンジオテンシンIIによる血管リモデリングを緩和することを見いだした。P. mume由来のクロロゲン酸は、ラット血漿中のアンジオテンシン変換酵素（ACE）レベルを低下させた（Inaら 2003)。Joら（2019)は、P. mume枝の70%エタノール抽出物のラット大動脈輪に対する血管拡張作用を検討した。著者らは、本抽出物の血管弛緩作用が内皮依存的であることを示した。この抽出物は、一酸化窒素（NO）環状グアノシン一リン酸（cGMP）経路、プロスタサイクリン経路、ムスカリン受容体経路、カリウムチャネルに影響を与え、有望な抗高血圧治療薬となる可能性があることが示された。

臨床的には、12週間の二重盲検無作為プラセボ対照パイロット試験で、P. mumeの抗高血圧効果を評価した。この研究では、正常または正常な高血圧（収縮期血圧[SBP]、130-139 mmHg、拡張期血圧[DBP]、85-89 mmHg）または高血圧グレード1（SBP、140-159 mmHg、DBP、90-99 mmHg）で降圧剤を服用しない15人を募集した。12週間の介入後、P. mumeグループはコントロールグループと比較して、有意ではないものの低いSBPを示した（Takemura et al.、2014)。これらの結果は、より多くの患者サンプルを用いた臨床試験で確認する必要がある。

これらの結果は、P. mumeがいくつかの心血管系疾患の治療および予防のための漢方薬として有用であることを示唆している。

抗腫瘍効果

P. mumeの抗腫瘍作用は、近年、この植物の薬理学的研究の重要な焦点となっている。P. mumeから抽出されたMK615および他の化合物は、多くのヒト癌細胞株に対して試験管内試験で抗増殖活性を示し（Jeongら 2006)、例えば、ヒト肝細胞癌細胞株HuH7、HepG2およびHep3B（岡田ら 2007;桜岡ら、2010);ヒト結腸癌細胞株SW480、COLOおよびWiDr（Moriら 2007;Choら、．2019);ヒト膵臓癌細胞株PANC-1、PK-1、PK45H、およびMIAPaCa-2細胞（Toshie 2008;Hattori et al,2012)、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-468およびMCF-7細胞（中川ら 2007)、ヒト肺がん細胞株A549およびPC14細胞（Sunageら、2011)、ヒト白血病細胞株HIMeg、HL-60およびSu9T01細胞（Shenら、1995;Kaiら、2011)である。提案された抗腫瘍メカニズムには、オーロラAおよびオーロラBキナーゼ活性の直接抑制、NF-κB活性化の抑制（Toshie, 2008)、アポトーシスおよびオートファジーの誘発（Mori et al,2013)、ERK1/2およびDNA binding-1（Id-1）経路の阻害、Bcl-2発現の低下（Tada et al.、2012)、変異型KRASを有するがん細胞におけるE-cadherinの発現上昇による低酸素耐性抑制（Nishi et al.）

抗新生物生体内試験試験でも、MK615が異種移植マウスにおけるヒト癌細胞の増殖を有意に抑制することが示されている。この効果は、MK615の抗酸化能と関連している可能性がある（Hattori et al.）また、発酵P. mumeとプロバイオティクス処理により、酸化ストレスを緩和することで、12-ジメチルベンズ[a]アントラセンおよび12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート誘発皮膚発がんを緩和した（Lee et al.、2013）。さらに、最近の研究では、MK615がプログラムデスリガンド1（PD-L1）のダウンレギュレーションを通じてT細胞媒介性免疫を活性化することが見出された（Yanaki et al.、2018）。

P. mume抽出物を他の抗がん剤と組み合わせた場合、薬剤は異なる薬理学的モデルにおいて相加効果および相乗効果を示した。例えば、MK615は、リンパ腫細胞株におけるベンダムスチンのアポトーシス活性を増強した（Inoue et al.、2017)。P. mumeからのトリテルペン抽出物は、重症複合免疫不全（SCID）マウスの腹腔内の食道癌細胞異種移植片に対する5-フルオロウラシルの抑制効果を増強した（Yamaiら、2012）。MK615とゲムシタビンの併用療法は、無胸腺ヌードマウスにおけるヒト膵臓がん細胞の異種移植片の成長を抑制する上で、単一療法よりも有効であった（Hattoriら、2013）。

臨床の場では、Matsushita ら（2010)が、MK615を1日 13g 経口投与した悪性黒色腫患者の皮膚転移病変が有意に減少し、腫瘍細胞のアポトーシス指数が有意に上昇したことを報告している。別の症例報告では、肝細胞癌（HCC）再発患者に、6.15 gのMK615を1日2回投与した。治療開始3カ月後、α-フェトプロテイン値が低下し、リンパ節転移と肺転移の両方が縮小した（Hoshino et al.、2013)。第I相臨床試験では、ゲムシタビンをMK615と併用した場合、患者が良好な耐性を示すことが分かった（Moriyama et al.、2018）。無作為化プラセボ対照臨床試験では、ラパチニブおよびカペシタビンによって下痢を起こした乳がん患者208人を募集した（Xing et al.、2018）。患者は、P. mumeの100 mgエタノール抽出物またはプラセボをそれぞれ与えられた2つのグループに無作為に割り当てられた。下痢および胃腸症状は7点リカートスケールを使用して評価し、2つのスケールフォームは患者のQOLを評価し、SF-36アンケート、および病院不安およびうつ病尺度（HADS）は、それらの患者の下痢に対するP. mumeの効果を評価するために使用された。P. mume抽出物投与群では、6週間の投与後、対照群と比較して、LikertスケールとHADSの平均スコアが減少し、SF-36スコアが有意に改善された。この結果は、P. mumeのエタノール抽出物が、ラパチニブとカペシタビンにより下痢を起こした乳がん患者の下痢および胃腸症状を緩和し、生活の質を改善することを実証した。Choiら(2002)は、硝酸塩とアミンが豊富な食事とP. mume抽出物の摂取が、ヒトにおける内因性ニトロソアミン形成を抑制し、その結果、癌リスクが低くなることを発見した。全体として、P. mumeは抗腫瘍性を有し、悪性腫瘍の補完療法として使用できることが多くの研究によって示されているが、有効な成分や作用機序はさらに確認する価値がある。

抗菌・抗ウイルス活性

P. mumeは幅広い抗菌活性を持つことがいくつかの研究により示唆されている。二つの独立した研究グループは、P. mume抽出物がPorphyromonas gingivalis、Aggregatibacter actinomycetemcomitansなどの一般的な歯周病菌、Streptococcus mitis、S. sanguis、S. mutansなどのむし歯菌の働きを試験管内で阻害することを発見した（Wong et al.、2010;Seneviratne et al.、2011)。また、口腔内の細菌バイオフィルム形成も抑制した（Morimoto-Yamashita et al, 2011)。6カ月間の無作為化単盲検並行比較臨床試験において、P. mumeを含むマウスウォッシュは、固定式矯正装置を装着した患者において出血指数を減少させるという有益な効果を示した（Chen et al.、2012)。

いくつかの研究では、P. mume、Schizandrae Fructus、Coptidis Rhizomaのハーブの組み合わせは、試験管内試験と生体内試験でいくつかのサルモネラ菌と大腸菌（E. coli）株を阻害したことが示されている（Kwon et al.）P. mumeはまた、いくつかの大腸菌株からのベロ毒素放出を阻害した（Sakagami, 2001)。Mitaniら(2018)は、P. mumeの腸内細菌に対する抗菌活性は、それが含むフェノール化合物によるものであり、遊離クエン酸によるものではないと述べている。腸内細菌に対する効果以外にも、P. mumeはKlebsiella pneumoniae株の増殖を抑制し、一部は莢膜多糖（CPS）生合成遺伝子のmRNAレベルをダウンレギュレートしてCPS生産を減少させ、宿主の免疫システムに対する細菌の抵抗力を低下させた（Lin et al.）

抗ウイルス研究において、P. mumeの濃縮果汁は、Mard in Darby canine kidney (MDCK) 細胞にウイルスが吸着する前にヒトインフルエンザ A ウイルス感染を阻害したが、これはおそらく熱安定性レクチン様分子の活性によるものと考えられる(Yingsakmongkon et al., 2008)。フラン誘導体およびフェノール抽出物は、インフルエンザパンデミックウイルスおよび他のいくつかのRNAおよびDNAウイルスの増殖阻害に関連するP. mumeの活性抗ウイルス成分だろうかもしれない（Sriwilaijaroenら、2011;Ikedaら、2019)。最近の研究では、P. mumeから得られたウメスフェノールは単純ヘルペスウイルス（HSV）の増殖を阻害し、表面的なHSV感染を防ぐかもしれないことが示された（Nishide et al.、2019）。

免疫調節効果

Jung ら(2010)は、発酵P. mumeとプロバイオティクスを4°weeks 連続摂取させると、Institute of Cancer Research（ICR）育ちのマウスにおいて、末梢血中のマクロファージ比率と脾臓のT リンパ球比率が増加することを見いだした。また、この特定食は、Bordetella bronchisepticaを殺傷して実験的に感染させたマウスの脾臓細胞において、抗体産生を有意に増加させ、TNF-αおよびINF-γのmRNA発現を促進した。この飼料による免疫増強効果は、Salmonella gallinarumに感染したブロイラーの雛でも証明されている（Jung et al.）別の研究では、P. mumeのエタノール抽出物は、C57BL/6 Jマウスの血清中のIL-12p40濃度と脾臓のT細胞比率を増加させた（辻ら、2014)。さらに、担癌マウスにおいて、MK615投与は、照射のみの群と比較して、照射後のCD4+/CD8+比率を高め、腫瘍量を減少させた（Al-Jahdariら、2010）。臓器移植の拒絶反応の分野では、Luら（2018)が、P. mumeを含むハーブ処方が哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）およびNF-κBシグナル伝達経路の両方を阻害し、マウス皮膚移植拒絶反応を有意に抑制することを見いだした。これらの研究結果は、P. mumeが哺乳類の免疫系に対して二方向性の調節作用を有することを示唆した。

抗炎症・抗酸化作用

P. mumeは、様々な調査において、抗炎症活性を有することが判明している。細胞外高移動度グループBox1タンパク質（HMGB1）は、TNF-αのような炎症性メディエーターの放出を促進することができる強力な炎症性物質である。P. mumeから抽出されたトリテルペノイド化合物、例えばオレアノール酸（化合物133）は、Nrf2/HO-1経路を介してリポ多糖（LPS）刺激RAW246.7細胞からのHMGB1放出を阻害した（Kawahara et al.）MK615 またはP. mumeの水抽出物は、RAW246.7 細胞および歯肉線維芽細胞において、LPSによって誘導されるサイトカインの産生を阻害した。この作用は、ERK1/2、p38MAPK、およびc-Jun N-terminal kinases（JNK）のリン酸化を阻害し、LPSが誘発するNF-κB活性化をブロックすることによってもたらされた（Choi H-J. et al, 2007;Morimoto et al, 2009;Morimoto-Yamashita et al., 2015)。アトピー性皮膚炎動物モデルにおいて、プロバイオティクスを含む発酵P. mumeを投与すると、皮膚病変の発生が有意に抑制され、末梢好酸球比および血清中のIgE濃度が減少した。また、脾臓におけるIL-4、およびTNF-αのmRNA発現量が減少し、血清中のIL-10濃度が上昇した（Jung et al.）

2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPHH) テストやスーパーオキシドアニオンラジカル(・O-2)テストなどの異なるラジカル消去テストは、化合物の抗酸化活性を測定するために頻繁に使用されている方法である。数多くの研究が、P. mume植物の異なる部位から抽出された化合物が、DPHHおよび(⋅O-2)テストにおいてラジカル消去効果を示すことを示している（Karakaya et al., 2001;Matsuda et al., 2003;Zhang et al., 2015;Pi and Lee, 2017)。過酸化水素（H2O2）は、DNA損傷とアポトーシスにつながる細胞内ROSの発生を増加させることができる。P. mume果実のエタノール抽出物は、Nrf2/HO-1経路を活性化し、マウス骨格筋筋芽細胞株C2C12におけるH2O2誘導酸化ストレスおよびアポトーシスを減衰させた（Kang et al.）また、P. mume種子由来の化合物は、顆粒細胞をH2O2-誘導アポトーシスから保護し、エストラジオールの分泌を促進した（Kono et al.、2014)。最近の研究では、Jangら（2018)は、P. mumeから単離された新しい化合物が、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）とウェルナー症候群タンパク質（WRN）の濃度を用量依存的に高め、ヒト気管支上皮細胞とヒト表皮角化細胞をタバコ煙誘発酸化損傷とDNA損傷から保護することを発見した。

炎症と酸化ストレスは、多くの疾患の病因である。P. mumeの抗炎症活性と抗酸化活性は、その薬理作用の根本的な原因である可能性がある。しかし、私たちが収集した抗酸化研究のほとんどは、試験管内試験ベースの研究である。臨床実験では酸化的パラメーターを評価したものしかなく（Beretta et al., 2016)、したがって、P. mumeの抗酸化特性は、今後、生体内でのより多くの研究によって確認する必要がある。

その他の薬理作用

上記の薬理作用の他に、P. mumeによって誘導される付加的な活性がいくつかの散見される研究により報告されている。P. mume抽出物中の化合物、特にアシル化キナ酸は、メラニン生成を阻害し、テオフィリン刺激B16メラノーマ細胞において細胞毒性を示さなかったことから（Nakamura et al, 2013a;Pi and Lee, 2017)、P. mumeが美白作用を有する可能性が示された。興味深いことに、この効果はPoria cocos菌糸体との発酵によって強化することができる（Kang et al.、2019)。民間療法では、P. mumeは唾液分泌を促進することが報告されている。P. mumeを含む三甘華陰などの製剤は、がん患者の唾液流量を著しく改善し、口腔乾燥の程度を緩和することができる（Murakami et al.）P. mume抽出物を添加した飼料は、血清アンモニア濃度の低下、肝および筋肉グリコーゲン濃度の上昇、骨格筋の乳酸デヒドロゲナーゼ、クエン酸合成酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ活性の上昇、クレアチンキナーゼ活性の低下を有意にもたらし、その結果ラットの運動誘発疲労を改善、走行耐久性を向上させた。この機能は、骨格筋の酸化能力を高め、筋肉がアミノ酸や炭水化物よりも脂肪酸を燃料として使用するように誘導することに関連している可能性がある（Kimら 2008;Kimら、2020）。ある横断的なパイロット研究では、P. mumeを定期的に摂取している患者は、アレルギー症状の存在に対するオッズ比（OR）が有意に低いことがわかった。同じ研究において、P. mumeエキスの経口投与は、IgE感作マウスにおける受動的皮膚アナフィラキシー（PCA）反応とマスト細胞の脱顆粒を減衰させることが判明した。抗アレルギー活性は、バニリン、シリンジ酸、プロトカテクアルデヒド、リョニレシノール、p-クマル酸を含む化合物に関連している可能性がある（Kono et al.、2018)。Inaら（2002)は、P. mumeのクロロゲン酸抽出物がブラジキニンおよびプロスタグランジンE2産生を低下させ、酢酸誘発マウス悶絶行動を抑制し、鎮痛作用を示すことを見いだした。また、この化合物は、モデルラットの血漿中のカテコールアミンレベルを回復させ、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベルを低下させたことから、閉経モデルラットのエーテルストレスによる緊張を緩和した（Ina et al. 2004)。

毒性・安全性

P. mumeのエタノール抽出物の安全性を系統的な毒性試験で評価した。経口急性毒性試験では、ラットおよびマウスにおいて、最大耐容量である20 g/kgで致死的な影響は認められなかった。亜急性毒性試験では、3.33 g/kg体重を超える用量を30°日間投与しても有害作用は認められなかった。また、エームス試験、小核試験、精子異常試験などの実験においても、変異原性および遺伝毒性作用は認められなかった（Lu et al.）また、ムメの加熱果実から得られる生理活性化合物であるムメフラールの安全性について、急性および亜急性の経口毒性実験により検討した。その結果、ICRマウスにおけるムメフラールのおおよその致死量は5 g/kg以上であった(Kim et al., 2020)。

一方、いくつかの臨床研究で実験中のP. mumeの安全性が評価され、有害事象は観察されなかった（Hoshino et al., 2013;Takemura et al., 2014)。これらの研究により、P. mumeは栄養補助食品として安全に使用できることが示された。

しかし近年、いくつかの研究により、P. mumepeamaclein（別名：ジベレリン制御タンパク質、GRP）はP. mumeと桃（P. persica）間の交差反応性アレルゲンであり、食物依存性運動誘発性アナフィラキシーを引き起こす可能性があることが判明した（飯島ら、2015;猪俣ら、2016;山中ら、2019)。モモにアレルギーのある人には、P. mumeを食べないように注意喚起することが必要かもしれない。

結論と今後の展望

重要な薬草および食品として、梅は多くの研究者の関心を集めてきた。本総説では、梅の植物化学的および薬理学的特性について記述されている文献を徹底的に調査した。その結果、フェノール類、有機酸、ステロイド、テルペン、ベンジル配糖体、シアノ配糖体、フルフラール、リグナン、アルカロイド、アミノ酸、およびその他の化合物を含む192の化合物が植物の異なる部分から単離されていることが分かった。P. mumeの薬理作用については、多くの研究により、抗糖尿病、抗高脂血症、尿酸低下、抗骨粗鬆症、肝保護、抗H.pylori、腸管刺激作用などが明らかにされている。pylori、腸管運動促進、抗炎症、抗酸化、血液流動性改善作用、血小板凝集抑制、抗腫瘍、抗菌、抗ウイルス、免疫調節、美白、唾液分泌促進、抗疲労、抗アレルギー、鎮痛作用などの薬理作用が報告されている。

いくつかの研究は、化学組成と植物の薬理学的特性との間の接続を確立している。例えば、フェノール化合物はその抗糖尿病（Leeら、2016)、抗菌（Mitaniら、2018)、抗ウイルス（Ikedaら、2019)、および抗酸化（Xiaら、2010)活動を与え、有機酸成分は高脂血症（Choiら 2007)および抗菌（Gao. 2012)効果をもたらし、ステロイドおよびテルペンは破骨細胞分化（Yanら、2015)を阻害する。しかし、P. mumeの薬理学的研究の多くは、粗抽出物やMK615などの精製製剤，ウーメイワンや中医学煎じ薬などのP. mumeを含む製剤に基づいている。このため、薬理作用と生理活性成分との関連性を明らかにする研究は、今後さらに必要であると考えられる。

P. mumeの薬理作用のうち、抗糖尿病作用（Tu et al., 2013)、肝保護作用（Hokari, 2012;Beretta et al., 2016)、慢性胃炎の抑制作用（Enomoto et al,特に、胃食道逆流抑制作用（前北、2015)、血圧低下作用（竹村ら、2014)、抗腫瘍作用（松下ら、2010、星野ら、2013)が注目されている。なぜなら、これらの薬理特性は、試験管内試験や生体内試験の実験だけでなく、いくつかの臨床研究でも証明されているからだ。しかし、ほとんどの臨床研究は、少量サンプルの臨床試験や症例報告にとどまっている。したがって、臨床応用の強力なエビデンスを提供するためには、今後、十分にデザインされたランダム化比較試験、コホート研究、ネステッドケースコントロール研究、リアルワールド研究などを適切に実施する必要がある。

P. mumeの安全性プロファイルに関しては、既存の研究では限られた情報しか得られていない。P. mumeの水抽出物、MK 615のような精製品、P. mumeの薬理学的成分について、今後より系統的な毒性学的研究を実施する必要がある。また、臨床実験で観察されたP. mumeの使用に関連する副作用を特定し、将来の臨床研究で報告する必要がある。

品質管理の観点から、収穫時期や成熟度に関する情報，指標となる成分の定量的な検討は、既存の研究ではほとんど行われていない。今後、研究の再現性を高めるために、これらを重視する必要がある。

以上のように、本総説はP. mumeに関する包括的な情報を提供し、既存研究の限界を指摘し、今後の研究の方向性を提案し、さらなる利用・開発のための基盤を確立した。

資金調達

本研究は、中国湖北省自然科学基金会からの2つの助成金（助成番号：2014CKB516,2017CFB782）の支援を受けて実施した。

利益相反

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。