"メチレンブルー"

中枢神経系薬 精神神経系疾患の治療におけるメチレンブルー

Methylene Blue in the Treatment of Neuropsychiatric Disorders pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144270/ マーティン・アルダ1,2 概要 メチレンブルーは、複雑な薬理作用と複数の臨床適応を持つ老舗の医薬品である。その多様な作用機序が、多様な臨床効果の原因となっている可能性が高い。精神科医にとって興味深いのは、メチレンブルーの抗うつ作用、抗不安作用、神経保護作用などが動物実験やヒト実験で証明されていることである。また、ミトコンドリア機能の安定化作用や活性酸素の発生に対する用量依存的な作用は、ヒューリスティックな価値がある。これらの理由から、メチレンブルーは有機・神経変性疾患の治療薬として、また一般的に神経保護剤として期待されている。精神医学の分野では、メチレンブルーは1世紀以上にわたって使用されてきた。精神病や気分障害の治療、恐怖絶滅訓練における記憶増強剤として成功した。特に、双極性障害の短期および長期の治療において、有望な結果が得られている。これらの研究では、メチレンブルーは躁転の危険性なく、抗うつおよび抗不安作用を発揮した。双極性障害にメチレンブルーを長期的に使用することで、より安定した状態になり、病気の残存症状も軽減された。メチレンブルーの忍容性は高いが,モノアミン酸化酵素Aに対する阻害作用を考慮すると注意が必要である。 キーポイント メチレンブルーの臨床効果は多岐にわたっており、その多くが精神科領域に関連している。 ミトコンドリア機能への影響から、神経保護剤として期待されている。 気分障害では,うつ病エピソードでの抗うつ作用,双極性障害の長期治療での気分安定化作用がある。 はじめに メチレンブルー(塩化メチルチオニニウム)は1世紀以上にわたり神経精神医学の分野で注目されてきた。メチレンブルーは,複数の臨床効果と複数の薬力学的メカニズムを有している。 メチレンブルーは,1876年にドイツのハインリッヒ・カロによって染料として合成された[1]。メチレンブルーは,1876年にドイツのハインリッヒ・カロによって染料として合成された[1]。メチレンブルーはマラリア原虫も染めることができ,抗マラリア薬として試みられ,十分な臨床効果が得られている。19世紀後半には,精神病性の興奮状態の場合に使用されていたが,その後,新たに発見されたバルビツール酸塩に取って代わられた。1970年代からは,気分障害の治療にも使用され,有望な結果が得られている[2]。最近になって,メタylene blueのさらなる薬力学的作用が発見されたことで,この薬剤に対する関心が再び高まり,新たな臨床応用の可能性が示唆された。精神神経科以外では、メチレンブルーは、一酸化炭素やシアン化物中毒、メトヘモグロビン血症の急性期治療、泌尿器系の抗敗血症、敗血症性ショック、マラリアの治療、外科手術時の生体内試験 dyeとして使用されている。現在、メチレンブルーは、複数の臨床応用が可能であり、安価であることから、必須の医薬品と考えられている[3]。 2 メチレンブルーの薬理作用 2.1 作用機序 メチレンブルーは、構造的にはフェノチアジン系薬剤や、三環系抗うつ剤やカルバマゼピンに近い化学物質であるイミノジベンジルに類似している[1, 2]。しかし,メチレンブルーの生物学的メカニズムは多様であり,フェノチアジン系や三環系抗うつ薬が持たない作用も含まれている。メチレンブルーの様々な臨床効果は、それぞれの薬理作用によるものである可能性が高いと考えられる。さらに、メチレンブルーのメカニズムの少なくとも一部には用量依存性があり、高用量では低用量とは逆の作用を示す場合があることから、複雑さが増している(詳細は後述)。具体的なメカニズムとしては、酸化還元過程やミトコンドリア機能の調節、一酸化窒素(NO)合成酵素やグアニル酸シクラーゼなどのシグナル伝達系の阻害、GABAA受容体の遮断、モノアミン酸化酵素A(MAO-A)の阻害、タウタンパク質の凝集抑制、抗ウイルス・抗菌・抗炎症作用などがよく知られている。これらの中でも,MAO-Aの阻害,シグナル伝達の変化,ミトコンドリア機能や酸化還元機構への影響は,精神神経学の分野に最も関連していると考えられる[4]。 2.1.1 モノアミンオキシダーゼの阻害 メチレンブルーとその脱メチル化代謝物であるアズールBは,MAO-Aを可逆的に阻害し,モノアミン酸化酵素Bに対しては比較的弱い作用を示する。この作用が,セロトニン再取り込み阻害剤を投与された患者にメチレンブルーを高用量(通常は静脈内)で投与した場合に報告されているセロトニン症候群の原因と考えられている[5]。MAO-Aの阻害がメチレンブルーの抗うつ作用をどの程度説明するかを調べるために,DelportらはMAO-A活性の低い5つの構造類似体を調べたところ,いずれも強制水泳試験においてメチレンブルーやイミプラミンと同等の抗うつ作用を維持していた[6]。この結果は,Rysanekらによる古い報告[7]と一致しており,彼らは,メチレンブルーは確かに抗うつ作用を持つが,20mg/kgの標準的な用量では,生体内でMAO-Aの弱い阻害剤であることを明らかにした。著者らは「メチレンブルーの抗うつ作用はモノアミンオキシダーゼの阻害では説明できず,その作用は他の生化学的な介入によるもので,おそらくその酸化還元活性によるものと思われる」と結論づけている[7]。...

認知機能と記憶を改善するメチレンブルー

...Hsp70がタウタンパク質の分解を防ぐ防御的役割を果たす可能性がある。 www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/auto.19048 プロテアソーム活性 メチレンブルー投与のADマウスではATP産生レベルに差はなく、メチレンブルーがミトコンドリア機能へ有意な変化を引き起こさない。メチレンブルーはアミロイドβは減少させるが、タウレベルは減少させない。 メチレンブルーはADマウスのプロテアソーム活性を増加させる。このメカニズムはわかっていないがメチレンブルーのアミロイドβの減少はプロテアソーム活性の増大による可能性がある。 高用量ではないメチレンブルーの学習や記憶改善効果は、主にプロテアソーム活性によるものかもしれない。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20731659 NOS・cGMP阻害作用 メチレンブルーは一酸化窒素合成酵素、グアニル酸シクラーゼの阻害剤である。 これらの阻害は低血圧を改善することがわかっている。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433072 メチレンブルー その他の作用 健常者の認知能力 無作為化二重盲検プラセボ対照 26名の健常者(22〜62歳) メチレンブルー(〜280m)/日を投与。 低用量メチレンブルー投与は、持続的注意、短期記憶課題、記憶増強、MRI画像において機能的な活性の増加と関連していた。 前頭前野、頭頂葉、後頭皮質のfMRI画像の活性と関連して、記憶検索テストの正解率がプラセボ郡と比べ7%の増加を示した。 vitalsigns.com.ph/methylene-blue-improves-short-term-memory-attention-and-cognition/ メチレンブルーの抗菌・抗ウイルス カンジダ感染症治療 メチレンブルーはミトコンドリア呼吸鎖の阻害作用によりカンジダ・アルビカンスが酵母から菌糸への移行を阻害する。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4780517/ 閉所恐怖症患者の恐怖への影響 メチレンブルーは恐怖の克服に成功した後に投与されると、記憶および恐怖の消失が強く維持される。 反対に失敗後に投与されると、恐怖を失くすことに有害な影響をおよぼす可能性がある。 www.lostfalco.com/methylene-blue-as-a-nootropic-all-the-human-studies-for-cognitive-enhancement/ メチレンブルーの皮膚老化防止作用 メチレンブルーは健常者および早老症患者由来の培養ヒト線維芽細胞において強力なROS捕捉効果を示す。この効果はNアセチルシステイン、MitoQ、mTEMよりもより効果的であった。...

メチレンブルー/デイビッド・トーマン

...特に、アルツハイマー病の既存の治療法のほとんどは、診断される前に病気の発病を防ぐことしかできないため、この点は重要です。しかし、メチレンブルーは、アルツハイマー病と診断された後の認知症の影響を遅らせるという進歩を示しており、これはかなり注目に値します。 研究によると、メチレンブルーはアンチエイジングに有効な向精神薬です。メチレンブルーは、ミトコンドリアの複合体4を30%増加させ、細胞の酸素消費量を37~70%増加させ、ヘム合成を増加させ、水素、過酸化水素、カドミウムによる早期老化を回復させます。メチレンブルーは酸化還元剤と考えられており、酸化型と還元型の間を循環します。 8:58 ミトコンドリア複合体Ⅳは、頭の中にあるミトコンドリアの呼吸電子輸送連鎖の最後の酵素です。ミトコンドリアのエネルギー源であるATPの合成の最後のステップであり、鉄分であるヘムは、酸素運搬、DNA合成、電子運搬に参加するための必須元素である。すべての細胞が正常に機能するためにはヘムが必要です。 生物学的老化とは、細胞の機能が徐々に低下していくことです。その原因は、活性酸素や過酸化水素、カドミウムなどの有害物質に反応してテロメアが短くなり、DNAが損傷することにあります。メチレンブルーがアンチエイジングのための向精神薬と考えられているのはそのためです。 動物実験によると、メチレンブルーを少量摂取するだけで、長期的な文脈記憶が強化されることがわかっています。この種の記憶は、特定の記憶の源と状況を意識的に思い出すものです。この研究では、出来事の後にメチレンブルーを低用量摂取すると、その出来事の記憶保持に役立つことを示しています。 なぜこのような効果があるのかは、ある研究で明らかにされています。この研究では、ラットにメチレンブルーを1キログラムあたり1ミリグラム、トレーニング後に3日間投与しました。そして、被験者の脳内のシトクロムc酸化を測定しました。メチレンブルーの記憶力向上効果の裏には、代謝エネルギーの増加があるのではないかと考えられたのです。 その結果、メチレンブルーを投与したグループの脳内シトクロム酸化酵素活性は、プラセボを投与したグループに比べて70%高いことがわかりました。この結果から、トレーニング後にメチレンブルーを繰り返し補給することで、記憶の定着が向上することが示唆されました。 また、この記憶力の向上は、識別学習時に多くのエネルギーを必要とする脳領域の代謝能力の向上によるものです。 メチレンブルーは、今まで試したことのある他のサプリメントとは違った感覚が得られると思います。読書や勉強をするとき。読書や勉強をしていると、その内容を完全に理解したような気がして、学んだことを今後に生かすことができるようになります。 多くのニューロハッカーは、メチレンブルーで経験した最大の向知性効果は、事後学習だと報告しています。あなたは情報を受け取ります。メチレンブルーには、ある状況から連想されるネガティブな要素を忘れ、ポジティブな要素だけを残すように脳を再配線する不思議な力があります。そして、その記憶の中のポジティブな面だけを残してくれるのです。メチレンブルーを使うと、若返ったような気分になり、社会不安が解消され、集中力が高まり、仕事がやりやすくなるという報告もあります。 メチレンブルーは、ストレスを解消してくれるので、どんな状況でもリラックスした状態でエネルギーを発揮することができます。また、メチレンブルーを使うと、多くの人が睡眠の質が向上するということを繰り返し言っています。 12:59 メチレンブルーの研究は140年以上も前から行われています。この研究の詳細や個々の研究をご覧になりたい方は、nootropicsexpert.comで「methylene blue」と検索するか、このビデオの下にあるリンクをクリックしてください。また、メチレンブルーが記憶力を向上させるという研究や、メチレンブルーが双極性障害に効果があるという研究もあります。これらの研究の詳細を見るにはnootropicsexpert.comでメチレンブルーを検索してください。 推奨される安全な摂取量は、動物や人間を対象とした臨床研究に基づいており、体重1kgあたり0.5ミリグラムから4ミリグラムの範囲です。つまり、90kgの人や200kgの人は、1日あたり45~360ミリグラムのメチレンブルーを摂取することになります。 45ミリグラムのメチレンブルーは安全な開始量です。しかし、360ミリグラムは、私の意見では、200ポンドの人でも高すぎると思います。ですから、メチレンブルーを始めようとしている方は、最低推奨量である1日45ミリグラムから始めてみて、どう感じるかを確認してみてください。繰り返しになりますが、私のお勧めは、1kgあたり0.5ミリグラムという最低量から始めて、反応を見ることです。 メチレンブルーは水溶性なので、他の向精神薬のように食事や健康な脂肪と一緒に摂る必要はありません。メチレンブルーの半減期は約5時間です。半減期が12時間という情報もありますが、そうではなく、約5時間なのです。ですから、1日2回の服用が可能です。尿を青くすることで有名なメチレンブルーは、おそらく必要ないと思います。しかし、ほとんどのニューロハッカーにとって、尿が青く染まるのは大体500マイクログラムを超える用量の時だけです。尿が青くなるのを防ぐために、メチレンブルーとビタミンCであるアスコルビン酸を3時間前から混ぜておくことを勧める人もいます。 メチレンブルーは、医師が投与する治療用の注射薬としても販売されており、マラリアなどの病気の治療や抗がん剤治療に使用されます。 メチレンブルーは、低用量と高用量で反対の効果を示すホルモン学的用量反応を示します。 つまり、低用量のメチレンブルーは向精神薬としてよく効きます。エチルメチレンブルーの副作用は、化学的不純物にも起因する。製薬会社のUSPグレードのメチレンブルーでも、ヒ素、アルミニウム、カドミウム、水銀、鉛などの不純物が含まれている可能性があることを今でも知っています。 低用量の場合、これらの汚染物質はそれほど大きな問題ではなく、ここでは微量の投与量の話をしています。しかし、それ以上の量を摂取すると、これらの有害物質が自分の体内に蓄積されてしまいます。メチレンブルーの副作用は、1キログラム当たり2ミリグラム以下であればほとんどありませんが、胃痛、胸痛、めまい、頭痛、発汗、錯乱、高血圧、息切れ、心拍数の増加、震え、皮膚が青くなる、尿が元の色に応じて青や緑になる、赤血球の減少、黄疸などがありますが、これは乳児にしか報告されておらず、モノアミン酸化酵素阻害(ma si)はメチレンブルー1キログラム当たり2ミリグラム前後で大きな問題となります。 セロトニンに影響を与える抗うつ剤や抗不安剤を使用している場合は、メチレンブルーを使用してはいけません。なぜなら、これらの薬とメチレンブルーを併用すると、セラトニン症候群を引き起こす可能性があるからです。これにはSSRIとナオアイが含まれ、ウェブサイトnootropicsexpert.comにその詳細なリストがあります。抗うつ薬や抗不安薬を飲んでいる人は、メチレンブルーを使わないでください。また、妊娠中や授乳中の方もメチレンブルーを使用しないでください。 18:03 メチレンブルーには、液体と結晶がありますが、工業グレードと化学グレードのメチレンブルーは、染料やステインとして販売されており、8~11%以上の様々な汚染物質が含まれていますので、向精神薬として使用してはいけません。向精神薬として使用すべきなのは、医薬品のUSPグレードのメチレンブルーのみであり、ヒ素、カドミウム、アルミニウム、水銀、鉛などのメチレンブルーに含まれる汚染物質の量を記載した分析証明書を求めてください。私の向精神薬の専門家としてのメチレンブルーの推奨量は、1日に体重1キログラムあたり0.5ミリグラムから4ミリグラムです。   以上、メチレンブルーに関する私のレポートでした。私が説明した研究のリンクをご覧になりたい方は、nootropicsexpert.comで「methylene blue」を検索するか、このビデオの下のリンクをクリックしてください。また、nootropicsexpert.comでは、有名な向精神薬に関する数多くの記事が掲載されていますので、そちらもご覧ください。ご質問がある場合や、メチレンブルーを使った経験を共有したい場合は、nootropicsの記事の下にあるコメント欄をご利用ください。nootropicsexpert.comをご覧ください。nootropicsexpert.comでのコメントや質問には、たいてい同じ日に返信しています。もっと多くのビデオや、現在使われている最高の向精神薬のすべてを見たい場合は、出発前にこのチャンネルを購読してください。私は、毎週、脳を最適化するための向知性薬に関する新しいビデオをアップするようにしています。そして、私は「nootropics expert」の著者、David...

メチレンブルーがもたらす驚くべき健康効果

The Amazing Health Benefits Of Methylene Blue youtu.be/ICsEW83VZws ライラ・ナラ 0:11 こんにちは、Loving IRAへようこそ。今日のビデオでは、あまり知られていない「メチレンブルー」について、その驚くべき健康効果についてお話します。また、通知ボタンを押していただければ、毎週配信されるビデオを見逃すことはありません。 それでは、早速、メチレンブルーとその効果について学んでいきましょう。まず、メチレンブルーの歴史についてお話しましょう。メチレンブルーは1860年代後半にドイツで発見され、繊維用の染料として使われていました。20世紀初頭には、精神医学の分野で統合失調症の治療にメチレンブルーが使用され、現在では、認知機能障害、アルツハイマーやパーキンソンなどの神経変性疾患、老化防止剤としての記憶増強剤、エネルギー増強剤などの治療薬として研究・使用されています。 これらの症状には、ミトコンドリアの機能、正確にはミトコンドリア機能障害に関連した非常に共通した問題があります。脳の神経細胞は、ほぼ完全にこのミトコンドリア由来のエネルギーに依存しており、このミトコンドリア機能の障害は、体の他の部分にも影響を及ぼします。特に脳には悪影響を及ぼします。 そこでメチレンブルーの出番です。メチレンブルーは、老化防止や神経系疾患の予防に最も重要な物質の1つです。メチレンブルーは、血液脳関門を素早く通過します。ブルーは血液脳関門を素早く通過します。ミトコンドリアの効率と呼吸を改善します。メチレンブルーは、認知症、マラリア、メトヘモグロビン血症、尿路感染症、シアン化物や一酸化炭素中毒などの治療にも使われてきましたが、その他にも様々な症状に効果があります。 次に、加齢に伴う体内の変化を見てみましょう。生きている間に、そして年齢を重ねるごとに、脳内化学物質と代謝の両方が変化します。つまり、ミトコンドリアのエネルギーレベルが低下し、注意力や記憶力、精神的敏捷性も低下します。タウタンパク質とアミロイド斑が脳を詰まらせます。フリーラジカルが脳細胞のミトコンドリアにダメージを与え始め、脳血流も低下していきます。このような変化は、年齢に関係なく、食べ物や飲み物などの生活習慣によって起こる可能性があります。 メチレンブルーは、このような加齢に伴う認知機能の低下を食い止め、さらには元に戻すことができるのです。例えば、学校の試験で良い結果を出したいと思っている学生は、脳細胞のミトコンドリアのエネルギーレベルを高め、脳の血流を改善するだけで効果があります。 また、抗うつ剤としても効果があり、アンチエイジングにも効果があります。認知症やハンチントン病、アルツハイマー病の予防にもなります。メチレンブルーは低血圧を改善し、健康な人の認知力を高めます。ミトコンドリアの機能を高め、抗微生物作用もあり、恐怖心を取り除き、さらには肌の老化を遅らせる効果もあります。 4:36 メチレンブルーは非常に興味深い物質で、神経伝達物質としても、ミトコンドリアのエネルギーを促進する物質としても、また神経保護剤としても作用します。神経伝達物質としてのメチレンブルーは、モノアミン酸化酵素とアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害し、アセチコリンとカテコールアミンのレベルを上げ、セロトニンとノルエピネフリンを増加させます。 ミトコンドリアエネルギーブースターとして、酸素を増やして脳細胞の呼吸を助けます。ミトコンドリア内の電子輸送チェーンに電子を提供することで、食事をしなくても燃料を供給します。細胞のエネルギーを高めることで、気分や記憶、認知力にも良い影響を与えます。 また、メチレンブルーは非常に強力な抗酸化物質であるため、神経保護剤としても作用します。ご存知のように、活性酸素はミトコンドリア内で生成されます。細胞内で最初に生成されるフリーラジカルはスーパーオキシドと呼ばれ、メチレンブルーはスーパーオキシドと結合して水に還元します。メチレンブルーはスーパーオキシドと結合して水に還元し、ダメージを与える前に酸化カスケードの最初の段階で止めてしまうのです。 メチレンブルーがもたらす健康上の利点については、すでに述べたように、いくつかの方法で脳の健康と機能を高めることができますが、特に2つの利点があります。 メチレンブルーは、NADHから電子を受け取り、シトクロムとメチレンに電子を伝達します。また、青はグルコースの代謝を促進します。そのため、NADHとメチレンブルーを一緒に使うと、CMRO2とグルコースの取り込みを増加させ、メチレンブルーが酸素消費量を増加させることで、グルコースがATP産生を増加させるのを助け、それはもちろん、自分が使えるエネルギーを意味します。ATP産生の増加により、メチレンブルーはより多くの細胞エネルギーを提供し、認知、気分、記憶などの脳機能全体を向上させることができます。 次に、メチレンブルーは非常に強力な抗酸化物質です。メチレンブルーは、従来の抗酸化物質とは根本的に異なる独自の作用メカニズムを持っています。細胞呼吸の際、細胞内で最初に生成されるフリーラジカルはスーパーオキシドと呼ばれるものですが、メチレンブルーはスーパーオキシドと結合し、水に還元します。メチレンブルーは、スーパーオキシドと結合して水に還元し、ダメージを与える前に、酸化カスケードを最初から止めてしまうのです。 メチレンブルーにはユニークな特性があります。まず、通常は酸化ストレスの原因となる細胞のエネルギー生産を増加させ、次にこの酸化ストレスを除去することで、代謝促進剤と抗酸化剤の両方の働きをします。 例えば、パーキンソン病やアルツハイマー病の原因となる毒素です。メチレンブルーは、脳虚血再灌流障害にも効果があります。脳虚血再灌流障害とは、外傷性脳損傷などで酸素が欠乏した後、血液が組織に戻ってきたときに起こる組織障害のことです。メチレンブルーは、ミトコンドリアの電子伝達を迂回させることでこれを達成します。 メチレンブルーは、パーキンソン病やアルツハイマー病の患者に見られる神経化学物質や神経病理学的な障害を劇的に改善するということです。しかし、メチレンブルーがもたらしてくれる健康効果は、それだけではありません。また、私たちのアセチルコリンを高めることもできます。 9:27 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤で、いわゆるムスカリン性アセチルコリン受容体を好み、4つのシチコリンを脳内で利用しやすくします。また、抗うつ剤としても優れています。モノアミン酸化酵素阻害剤、MAOIと呼ばれるもので、D型よりもモノアミン酸化酵素を阻害しますが、どちらも大量に投与することができます。...

メチレンブルー、ビタミンC、N-アセチルシステインの重症COVID-19患者への適用について、第I相臨床試験の報告

...Wiklund、 2010)。臨床研究では、NOが敗血症に関連する血行動態変化の潜在的なメディエーターであることが文書化されている。血行動態に対するNOの悪影響は、酵素グアニル酸シクラーゼの阻害を介して、メチレンブルーによって部分的に拮抗することができる(Brown et al 1996)。 (2)メチレンブルーは、通常は遅いNADPH-メトヘモグロビン還元酵素経路の活性を増加させ、メトヘモグロビンを減少させることで低酸素を減少させる。少量のメトヘモグロビンは常に形成されているが、これらの酵素によって赤血球内で還元される。(1) NADH チトクロム-b5 還元酵素、(2) NADPH-メトヘモグロビン還元酵素。メトヘモグロビン血症のFDAの治療法の一つは、メチレンブルー(1-2mg/kgを5-30分かけて静脈内投与)の適用であり、その他の治療法は、アスコルビン酸と還元型グルタチオンである(McPherson、 2017)。 (3)メトヘモグロビン濃度の上昇は、(A)遺伝性または後天性のNADHチトクロム-b5還元酵素活性の低下に伴う二次的なものである;ホモ接合体のNADH-チトクロム-b5還元酵素欠損症では、メトヘモグロビン濃度は10%~50%(シアノティック)である。メトヘモグロビン濃度が10%~25%では明らかな症状はなく、35%~50%では労作性呼吸困難や頭痛などの軽度の症状が現れ、70%を超えるとおそらく致死的であると考えられている。 (4)還元型メチレンブルー(Leucomethylene: 還元型メチレンブルー)は、これらのメカニズムによりCOVID-19患者のメトヘモグロビン血症を減少させることができると仮説を立てた(Wang and Ma、 2008)。(A)迅速な直接効果:メトヘモグロビンを減少させる(我々はケース4で見たように); (B)酸化ストレスを減少させる。還元剤としての還元型メチレンブルーは活性酸素をクエンチするが、メチレンブルー(酸化型)は他の分子(NADH-H+、NADPH-H+、GSH)から電子(フリーラジカルのようなもの)を吸収して酸化ストレスを誘発し、酵素的なメカニズムでメトヘモグロビンを減少させる(McPherson、 2017)。そのため、酸化ストレスを誘発しない還元型のメチレンブルーを用いた。C)炎症を減少させる。これは、酸化ストレスを減少させ、その逆も同様である。実験および臨床研究では、メチレンブルーが炎症を減少させることも示されている(Shehat and Tigno-Aranjuez、 2019)。 (5)メチレンブルーは、以下のような方法で、細胞毒性効果を阻害し、RNAウイルス(ポリオウイルスなど)の増殖を抑制することができる。(1)ウイルスの付着、浸透、増殖に必要な細胞部位を競合的に占有し得る容易に浸透するメチレンブルーによる機械的効果、(2)酸化とリン酸化のアンカップリングによる酸化ストレスの減少、(3)親油性物質であるメチレンブルーが脂質膜を介してウイルスに侵入し、RNAと結合することによるウイルス性効果(Kovács、 1960)などが考えられる。 (6)抗菌性。メチレンブルーは、抗菌化学療法-特に抗マラリア薬の分野-および神経弛緩薬ファミリーの基礎を形成してきた。局所感染を伴う慢性創傷の管理のための抗菌性発泡ドレッシングに使用されている(Woo and Heil、 2017)。 (7)メチレンブルー は強力な酸素スーパーオキサイドスカベンジャーであり、このイオンを迅速に除去して組織にダメージを与えないようにする。このアニオンは、急性心筋梗塞などの条件で虚血再灌流中に産生される。Wülfert...

COVID-19 メチレンブルー・光殺菌療法

関連記事 認知機能と記憶を改善するメチレンブルー 概要神経保護の歴史をもつメチレンブルーメチレンブルーメチレンブルー(塩化メチルリチオニウム)は1876年にドイツの科学者Heinrich Caroによって作られた。20世紀初頭には、すでに精神科医によって統合失調症の実験的治療薬としてメチレンブルーが用いられている。その後一世紀以 alzhacker.com 2019/01/22 COVID-19の制御における抗菌薬光線力学療法 www.mdpi.com/2079-6382/9/6/320/htm 要旨 フェノチアジン類、例えばメチレンブルー(MB)やポルフィリン類、例えばプロトポルフィリン-IX(PP-IX)のような、よく知られた安全で費用対効果の高い光増感剤を用いた抗菌性光力学療法(光殺菌療法(aPDT))は、COVID-19を軽減し、感染を予防したり、人工光や自然光の下で、表面、空気、廃水を消毒するための光活性ファブリック(例えばマスク、スーツ、手袋)を開発するのに役立つかもしれない。 本文 世界が直面しているコロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミックは,有効な治療法のない,感染力の強い呼吸器疾患である。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の拡散は、人から人への感染だけでなく、空気中の飛沫、感染した物体、表面からも起こる[1,2,3,4,5]。そのため,COVID-19患者の治療にはクロロキンやその類縁体(ヒドロキシクロロキンなど)[6,7,8,9,10]やレムデシビル[11,12,13]などの古い治療法が用いられ,SARS-CoV-2ウイルスを不活化したり空気を殺菌したりするために表面に古い消毒剤(アルコール系溶液や次亜塩素酸塩溶液など)が塗布されてきた。世界保健機関(WHO)欧州疾病予防管理センター(ECDC)米国疾病予防管理センター(CDC)などの当局や団体は、声をそろえて、SARS-CoV-2の伝播を緩和するために、手指衛生、呼吸エチケット、環境の洗浄・消毒が最も重要であること、また、社会的隔離を維持し、人と人との身体的距離を広げることの重要性を強調している。しかし、COVID-19による致死性を考慮すると、この種の感染症に対する最も有効な対策とされるワクチンや有効な新規抗ウイルス剤が存在しない中で、他のアプローチを検討する必要がある。さらに、SARS-CoV-2がRNAウイルスであり、変異の可能性が高いことを考えると、これらの対策の重要性は増す。つまり、近い将来にワクチンが開発されたとしても、中長期的には効果が期待できない可能性があるということである。 SARS-CoV-2に対しては、光線力学的療法(PDT)を用いた治療法が検討されるべきである。PDTには光増感剤(PS)が必要である。光増感剤とは、可視光で励起された後、酸素(3O2,大気中の酸素)と反応して、一重項酸素(1O2)やスーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素などの活性酸素種(ROS)を生成する分子である。これらの活性酸素は、生体分子(タンパク質、脂質、核酸など)と反応してその酸化を引き起こし、その結果、細胞や組織にダメージを与える。PDTはすでに承認されており、がん治療(基底細胞がん(BCC)食道がん、肺がんなど)だけでなく、加齢黄斑変性症(AMD)などの非がん性疾患にも日常的に使用されている。さらに、ここ数年、このアプローチは、COVID-19の原因物質が属するグループである、グラム陽性およびグラム陰性の細菌、真菌、寄生虫、ウイルスなど、あらゆる種類の微生物に対して非常に有効であることが示されている[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32]。 この広域スペクトル活性は、COVID-19のような新興感染症の治療に役立つことは明らかである[21,33]。 微生物を不活性化する光線力学的治療(抗菌光線力学的治療、(aPDT)と呼ばれる)の主な利点は、微生物の特異性がなく、耐性メカニズムの発達がないことである。これらの特徴は、aPDTの作用様式および影響を受ける生化学的標的の種類に起因する[34,35,36,37,38,39,40,41]。微生物の中には、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素を産生し、いくつかのROSに対する防御を与えるものもあるが、PSが産生する主なROSである一重項酸素(1O2)[42]についてはそうではない[14]。さらに、一重項酸素は、これらの抗酸化酵素を分解する能力があることさえ証明されている[43]。 光力学的作用の主な標的は、細胞壁、細胞膜、あるいはウイルスのカプシドやエンベロープなど、微生物の外部構造である[14]。aPDTの主な標的は外部構造物であるため、PSは微生物内に侵入する必要はなく、外部構造物にPSが特異的かつ適切に付着していれば、光で活性化されたときにその破壊には十分である。このようにして、対象となる微生物は、薬剤の取り込みを止めたり、代謝による解毒や排出を促進したりすることで、耐性を獲得する機会を得ることができない。 aPDTのマルチターゲット性は、耐性発現のリスクを最小限に抑えることにも重要な役割を果たしており、従来の抗菌剤と比較して優位性がある。aPDTでは、生存を確保するために必要な分子変化の数が非常に多く、微生物が耐性を獲得するためには様々な場所で変異を起こすことが必要となる。これらは、一般的な抗菌剤である抗ウイルス剤や抗生物質のように、1カ所に変異がある場合に比べて起こりにくい事象である。光不活性化プロセスで形成された活性酸素は、タンパク質、脂質、核酸など、さまざまな重要な分子標的に作用する[34,44]。活性酸素によって引き起こされる酸化ストレスは,外部構造のタンパク質や脂質に不可逆的な損傷を与える[36,38,45]。しかし、核酸が活性酸素の影響を受けるのは、微生物がすでに不活化されているか、あるいは生存していない場合のみである[37,46,47,48]。したがって、微生物がこの種の処理に対して耐性メカニズムを発達させる可能性は非常に低いか、あるいは存在しない。 aPDTは広範囲の微生物に対して有効であることに加えて、薬剤耐性のある微生物に対しても有効である。実際、aPDTによる抗菌剤耐性微生物の不活性化に関するすべての研究では、それらの微生物は本来の微生物と同等の感受性を持つことがわかっている[49,50,51,52,53,54,55,56]。さらに、DPDTは、慢性感染症の原因となる多くの微生物種のデフォルトの生活様式である、微生物バイオフィルムの複雑なマトリックスを分解するのにも有効であることが証明されている[18]。実際,aPDTは,デンタルバイオフィルム,人工呼吸器関連肺炎,慢性創傷感染症,口腔カンジダ症,慢性鼻副鼻腔炎など,臨床的に重要なバイオフィルムの対策として最近提案された[57]。aPDTはタンパク質や脂質に不可逆的な損傷を与えるため、プロテアーゼ、α-ヘモリシン、スフィンゴミエリナーゼ、リポポリサッカライドなどの病原性因子の発現にも影響を与える[58,59,60,61]。ウイルス性因子は,感染過程で微生物から分泌される可能性があるだけでなく,宿主に深刻なダメージを与える毒素のように,感染していない状態でも分泌されることがあるため,その破壊は極めて重要である。 宿主によるPSの取り込みと比較して、微生物の標的となる外部構造にPSが速やかに取り込まれること(数分対数時間)および局所的に標的となる照明を適用することにより、抗ウイルス剤や抗生物質などの従来の抗菌剤と比較して、このアプローチの選択的な治療上の利点が得られる[14,44]。 さまざまなクラスのPS,すなわち,天然および合成のテトラピロリック大環状化合物(プロトポルフィリン-IX,クロロフィル,バクテリオクロロフィル,メソ-テトラアリールポルフィリン,コロール,フタロシアニンなど),フラーレン,フェノチアジニウム染料のような複素環状化合物(トルイジンブルーO,メトキシルブルーOなど)の光線力学的効果は,以下のようになっている。トルイジンブルーO,メチレンブルー,ニューメチレンブルーなど)やプソラレンが評価され,抗菌剤としての役割が確認されている[62]。実際,フェノチアジン系色素であるメチレンブルー(MB),フォトフーリン®,精製ヘマトポルフィリン混合物であるプロトポルフィリン-IX(PP-IX),その前駆体である5-アミノレブリン酸(ALA)などのPSは,すでにがん治療への使用が認められている分子であり,安全性についてもよく知られている。さらに、ALA [46]とヘマトポルフィリン(PP-IXの誘導体) [63,64]は、apDTの文脈でも承認されており、結果として、これらの分子はコロナウイルスを不活化するための有望なPSとなるはずである。 実際、COVID-19の治療に現在使用されているクロロキン[65,66,67,68]は、メチレンブルーと構造的に関連している。最近の研究の予備データでは、メチレンブルーがCOVID-19などのインフルエンザ様疾患の治療に有効である可能性が示唆されている[69]。この研究では、がん(乳がん(40%)肺がん(20%)前立腺がん(10%)子宮がん(10%)大腸がん(8%)肝臓がん(6%)雑多ながん(6%))に対して、標準療法とα-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、メチレンブルー(75mgを1日3回)を組み合わせて治療したフランス人患者2500人のコホートを報告している。試験実施日(2020年3月27日)時点で、これらの患者にCOVID-19やインフルエンザ様症候群の登録例はなかった。腫瘍患者の治療にメチレンブルーを使用したことで、インフルエンザウイルスによる感染を防ぐことができたと考えられる。著者ら[69]が述べているように、メチレンブルーは、クロロキンなどの毒性の低い現代の抗マラリア薬の祖先と考えられている以外にも、他の潜在的な治療的用途があるかもしれない。例えば、精神医学や臨床心理学における心理療法的介入を促進するための神経保護剤として使用することができる。さらに,低レベルの近赤外光は,虚血性脳卒中後のヒトの神経学的転帰を改善し,持続的注意やワーキングメモリなどの感情や神経認知機能も改善すると考えられている[69]。また,メチレンブルーを可視光で効果的に活性化すると,ウイルス,細菌,真菌を不活性化することを示すいくつかの研究がある[70,71,72,73,74,75]。 SARS-CoV-2は主に下気道系,すなわち肺に感染するため,光ファイバを用いて内視鏡的にこれらの内臓を照射することは比較的容易である。これは鼻から導入することができるので、aPDTが肺のウイルスの不活性化を媒介できることを示唆している。実際、PDTは何年も前から肺がんの治療に承認されており、優れた結果を出している[76,77,78,79]。抗菌性光線力学療法に基づいたナノマテリアル(固定化PS)は、ウイルス、細菌、真菌感染を抑制する新しい方法として研究されており[62]、複雑な解剖学的構造を持つ領域へのアクセスを可能にしている。すなわち、ナノマテリアルがモノクローナル抗体と結合していれば、肺組織を特異的に標的とし、隣接する組織へのダメージを少なくすることができる[78]。さらに、コロナウイルス群(CoV)は、一般的に人間の上気道および下気道の障害に関連する非常に一般的なウイルスである。したがって、aPDTは、PSを添加した後に鼻孔を照射すれば、SARS-CoV-2や他のコロナウイルス株、さらには他の呼吸器系ウイルスの上気道系からの侵入を防ぐことができる。実際、鼻孔内の細菌をapDTで不活化する応用例がすでにある[80]。 布地や表面を含む物体の消毒に関しては、人工的な白色光の他に、自然の太陽光をコロナウイルスを不活化するための光源として使用することができる。光源としての太陽光の使用は、低コストで世界中で利用可能な可視光線の使用に基づいているため、安価なapdtの手順であることがわかる。さらに、MBやPP-IXをベースにした誘導体のような光増感剤は、微生物を不活性化することはできても、太陽光にさらされることで分解されるため、環境中に蓄積されることはない[14,62,81]。 最近では、さまざまな国の廃水でSARS-CoV-2の存在が検出されている[82,83,84,85]。この結果は、地域社会におけるCOVID-19の拡散をモニタリング・緩和するために、廃水中のSARS-CoV-2ウイルスを調査する上で、さまざまな機会をもたらした。例えば、排水中のSARS-CoV-2の検出は、この病気の新たな発生の警告となることが期待されており、その結果、いくつかの国ではすでにこの問題を調査している。これらの研究では、SARS-CoV-2が排水中に確認されることが示されているため、下水道はコロナウイルス環境の汚染源となり得る。実際、ウイルスを含む病原性微生物を多く含む廃水が、自然の受水の質、ひいては人間の健康に影響を与えることが懸念されている分野であることはよく知られている。 従来の排水処理は、一次処理、二次処理、三次処理と、物理的、化学的、生物的プロセスを組み合わせて行われてきた。通常、都市部からの廃水は二次処理され、三次処理されることはほとんどない。通常、廃水の二次処理は十分と考えられているが、二次排水にはまだ感染濃度の高い微生物が含まれている。さらに、SARS-CoV-2のような新興の病原体は、廃水が適切に処理されない場合に深刻なリスクをもたらし[86]、新興微生物の広範な拡散を助長した[87]。廃水中の病原体濃度を低減するために,二次処理された廃水は,通常,塩素(世界中で主に使用されている方法),オゾン(O3),または紫外線(UV)による殺菌処理[88]が施される[81]。塩素(Cl2)やオゾンは、モノクロラミンなどの有毒な生成物の形成につながる可能性があり、紫外線は微生物に変化をもたらし、耐性遺伝子の選択に寄与する可能性があり、オゾンや紫外線は機器のメンテナンスや交換コストを必要とする[89,90,91]。微生物の濃度を下げるために使用される従来の三次消毒処理は、高価であったり、水生生物に有害であったり、微生物の遺伝子損傷を誘発したりする可能性があるため、排水の汚染除去のための新しい技術の開発も急務である。 SARS-CoV-2が廃水中で長期間生存し、糞口感染を促進するかどうかはまだ明らかになっていないが、この伝達性の高いウイルスを効果的に不活性化する廃水処理プロセスを開発することは最も重要である。文献によると、他のRNAウイルスも廃水汚染によって頻繁に人に感染している[92]。aPDTは真の抗菌性を備えているため、新たな/未知の病原体に対しても有効であり、廃水中のコロナウイルスを不活化するための代替アプローチとなることが期待される。 コロナウイルスのようなエンベロープを持つウイルスの不活性化に関するAPDTの有望な結果[29,33]に加え、ナノ/マイクロ粒子、フィルム、ポリマーなどの不溶性不活性材料に容易に調製できるPSを固定化できる可能性[28,31,93,94,95,96]は、この原理がSARS-CoV-2を含む微生物を不活性化するための廃水処理に応用できることを示唆している。文献によると、すでにさまざまなPSが、二次処理された廃水のサンプル中のウイルスを含む微生物を光不活化するのに有効であることが証明されている[97,98,99]。これらの研究は,低濃度のPS(5~10μM)を用いて,人工白色光の低照度(380~700nm,4mW cm-2)または自然太陽光の条件下で行われた。さらに,異なるポルフィリンを固定化した磁性ナノ粒子が報告されており,これらの光活性物質は,白色光照射下でもウイルスに対する有効性を維持したまま,水のマトリックスから容易に回収してその後の再利用が可能であることが研究で示されている[28,34]。...

慢性的な痛みからの解放:メチレンブルー

Relief From Chronic Pain: Methylene Blue www.youtube.com/watch?v=LAaryxB5sfs アナ・マリア 0:01 こちらはDr.アナ・マリア・ミ・ヒハです。私はAM Medical LLCの代表をしています。今日は、メチレンブルーによる慢性痛の緩和についてお話したいと思います。 メチレンブルーとは?文字通り、紫外線のような青色の染料で、120年以上前から科学的に知られています。低用量のメチレンブルーは非常に安全です。メチレンブルーには、抗ウイルス、抗菌、抗マラリアの特性があり、ヒドロキシクロロキンの前駆体分子であることが、6000件近いヒトの研究で明らかになっています。 メチレンブルーは、細胞内の酸素消費量を70%増加させるなど、細胞内で注目すべき特性を持っています。細胞への酸素供給量が増えれば、電気的特性や代謝特性が向上し、細胞の健康状態が改善されますし、メチレンブルーはミトコンドリアの働きを緩和します。メチレンブルーは、老化や慢性疾患の原因の1つであるミトコンドリアの機能障害を緩和します。 メチレンブルーは、細胞のエネルギー源であるATPを作る電子輸送鎖に直接電子を与えます。ミトコンドリアのあらゆる問題を回避して、エネルギーの生産を開始することができるので、自分自身で再びエネルギーを作ることができれば、細胞機能を再生して健康を増進することができます。再生可能な自動酸化特性を持っています。これはどういう意味でしょうかか?抗酸化物質とは、メチレンブルーやビタミンCなどのビタミン類のように、電子を与えることができる物質のことで、メチレンブルーは電子を与えることで抗酸化作用を発揮し、電子を放出した後、再利用して再び電子を与えることができます。このように、細胞内でエネルギーを作るために電気を与え続ける能力は、細胞の中枢であるミトコンドリアに生物学的に蓄積され、活性酸素を減少させる非常に特殊な性質を持っています。 私たちが老化し、細胞やDNAが損傷を受ける原因の1つは、酸化ストレスによる活性酸素の発生です。メチレンブルーは、この活性酸素をバイパスして減少させることができます。このように、メチレンブルーにはアンチエイジング効果があります。特に光線力学的治療においては、実質的な抗がん作用があります。神経を強化する効果もあり、神経細胞はメチレンブルーが大好きです。 メチレンブルーはマオと呼ばれる酵素を阻害するため、三環系抗うつ剤に似た抗うつ作用があり、アルツハイマー認知症やパーキンソン病の回復、その他の神経疾患の治療を示す素晴らしい研究結果があります。これは気分を高揚させる効果が大きい。さて、今日お話ししたいメチレンブルーの特性は、痛みを軽減する実質的な効果です。そして、私が行ったメチレンブルーの研究や科学文献、レビューについてもお話ししたいと思います。 4:09 この研究、科学文献、レビューについて述べたいと思います。最初の研究は、椎間板の機能障害や椎間板ヘルニアによって神経が圧迫され、坐骨神経痛のような激しい痛みを引き起こしている椎間板性腰痛の治療に関するメチレンブルーの研究です。 この研究では、メチレンブルーには効果がないという結論が出ています。科学的な研究を見て、自分でデータを分析することは非常に重要です。なぜなら、研究者が導き出した結論は限定的であったり、他の意図によって動かされていることがあるからです。 そこで今回は、この研究で得られた結果が非常に意義深いものであると考える理由を説明したいと思います。8人の患者さんにメチレンブルーの硬膜外注射を行いました。1人の患者は、機能の改善、つまり動きやすくなったという持続的な反応を示し、6週間で80%の痛みの減少、1人は30%の痛みの減少、1人は2週間で痛みが完全になくなったという、継続的な痛みの軽減が見られました。また、3人が改善しなかったのに、1人は5ヶ月間も痛みが再発せずに済んだのです。 このような結果を見てもなお有意であると思うのは、これがたった1回の注射だったからです。これらの人々は、通常、大量のアヘン剤を服用していますが、理学療法のような介入のような他の発明を継続的に行っており、実質的な痛みの軽減を得られない可能性があります。研究対象となった患者の数は非常に少なく、8人というのは、何かが効くかどうかを科学的に証明するのに適した数ではありません。 私は、科学文献の中で重要な数字である治療に必要な数を比較したいと思います。ACE阻害剤は、何百万人もの人々が服用している血圧降下剤です。そして、心血管死を1件防ぐために必要な治療数は、70人から124人です。1つの悪い結果を防ぐために124人の患者さんを治療しなければならないということを、本当に考えなければなりません。 しかし、この研究では、8人中5人が、壊滅的な慢性疼痛の症状が何らかの形で実質的に改善しています。例えば、βブロッカーやアテノロール、メトプロロールなどは、致命的ではない心臓発作を1件防ぐために、53人に投与しなければなりません。また、1人の死亡を防ぐためには、190人に4.8年間、毎日投与しなければなりません。つまり、この数字は驚異的なのです。 メチレンブルーの話に戻りますが、1回の注射、1回の投与で5人が改善したそうです。アスピリンはかつて、脳卒中予防のために何百万人もの人々に投与されていました。また、心臓発作の予防にもなると言われていました。つまり、致命的ではない心臓発作を1つ防ぐためには、333人にアスピリンを投与しなければならないのです。しかし、この介入によってどれだけの人が傷ついたかというと、250人に1人が大出血を起こして病院に運ばれる可能性がありました。このように、主流の医学で役に立つと推奨されていることを 主流の医学で有用であると推奨されていることを想像してみてください。 8:42 それなのに、このメチレンブルーの研究は失敗とされたのです。私は自分の言いたいことがわかったと思います。 この研究では、メチレンブルーが変形性関節症のウサギにおいて、非常に特異的なRNAの発現をアップレギュレートすることで変形性関節症の発症を抑制したことを示していますが、筋肉に注射したメチレンブルーは、炎症のマーカーの数をダウンレギュレートしました。そのため、メチレンブルーは変形性関節症の進行を防ぐことができると述べられています。 数多くの炎症性サイトカインを減少させることによる炎症の軽減は、痛みと炎症の有意な改善につながり、この狂暴なモデルはこちら...

論文:神経保護のターゲットとしてのミトコンドリア:メチレンブルーと光バイオモジュレーションの役割(2020)
Mitochondria as a target for neuroprotection: role of methylene blue and photobiomodulation

Mitochondria as a target for neuroprotection: role of methylene blue and photobiomodulation www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7262767/ オンラインで2020年6月1日公開 概要 ミトコンドリアの機能障害は、神経炎症や酸化ストレスの形成に中心的な役割を果たしており、これらは脳疾患の発症につながる重要な要因である。ミトコンドリアは、神経保護のための有望なターゲットであることが多くの証拠によって示されている。近年、ミトコンドリアを標的とした方法が、炎症や酸化損傷の抑制を通じた脳疾患治療の可能性として考えられている。本レビューでは、脳のミトコンドリア呼吸を改善するために広く研究されている2つのアプローチ、メチレンブルー(MB)と光バイオモジュレーション(PBM)について説明する。MBは広く研究されている薬剤であり、脳疾患の動物モデルにおいて有益な効果が期待できるほか、限られたヒトでの研究も行われている。同様に、PBMは、エネルギー産生を促進し、酸化ストレスと炎症の両方を軽減する非侵襲的な治療法であり、近年注目を集めている。MBとPBMは、ミトコンドリア機能、酸化的損傷、炎症、およびその後の行動症状に対して同様の有益な効果を持つ。しかし、MBとPBMのエネルギー増強作用、抗酸化作用、抗炎症作用のメカニズムは異なっている。本レビューでは、いくつかの異なる脳疾患におけるミトコンドリア機能障害と、MBおよびPBM治療後の病理学的改善に焦点を当てる。 キーワード ミトコンドリア機能障害、神経保護、メチレンブルー、フォトバイオモデュレーション AI 要約 この論文は、脳疾患におけるmitochondria (ミトコンドリア)の機能不全の役割と、methylene blue (メチレンブルー)とphotobiomodulation (光生体調節)という2つの治療アプローチの可能性について論じている。主な内容は以下の通りだ: ミトコンドリア機能不全は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、うつ病、脳卒中、パーキンソン病など様々な脳疾患の発症に重要な役割を果たしている。 ミトコンドリア機能不全は、過剰な活性酸素種(ROS)の産生、酸化ストレス、カルシウムバランスの乱れ、電子伝達の障害、ミトコンドリアの動態異常、ミトファジーの欠陥などを引き起こす。 メチレンブルーとPBMは、ミトコンドリア機能を改善し、酸化ストレスを減少させる効果がある。しかし、その作用メカニズムは異なる。 メチレンブルーは、電子伝達系のComplex IとIIIの間をバイパスする代替的な電子伝達経路として機能し、電子の漏出とROS産生を抑制する。...

メチレンブルー:ミトコンドリア機能を向上させ、健康全般を改善する可能性 フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士への特別インタビュー

...つまり、メチレンブルーは電子サイクラーとして小さなバッテリーのようなものです。 ポール・エーリック夫妻が「魔法の弾丸」という言葉を考案するに至ったその奇跡、つまり、その魔法とは、低濃度のメチレンブルーが酸化と還元の平衡状態に達し、電子のサイクリングを維持することです。これは、少なくとも他の化合物では起こりません。そして、これが確立されれば、電子伝達酸化リン酸化を妨害するものがあれば、例えばシアン化物毒がミトコンドリア複合体のひとつを妨害するような場合、メチレンブルーは電子サイクルとミトコンドリア呼吸、酸素消費、エネルギー生産をバイパスし、その妨害カ所を回避します。 解説: メチレンブルーは、私たちの体の中で「電子の運び屋」として働く特殊な物質である。青い色をした酸化状態と、無色の還元状態の間を行き来しながら、必要な場所に電子を運んでいく。 これは、まるで小さな充電式バッテリーのようなものだ。通常の電池が正極と負極の間で電子をやり取りするように、メチレンブルーも電子を「充電」して運び、必要な場所で「放電」することができる。しかも、この過程を何度も繰り返すことができる。 「魔法の弾丸」と呼ばれる理由は、低濃度でも理想的なバランスを保ちながら、自動的に電子の受け渡しをコントロールできるためだ。他の薬にはないこの独特な性質により、体内の様々な場所で必要に応じて働きかけることができる。 したがって、例えば、環境汚染物質が細胞呼吸のプロセスに影響を及ぼしている場合、メチレンブルーは効果を発揮する可能性があります。一酸化炭素の例で挙げたような低酸素状態、つまり酸素供給が妨げられているプロセスがある場合、あるいは利用可能な酸素の量が減少している場合にも、このプロセスが促進されます。血流が損なわれている場合、組織に酸素化ヘモグロビンを届けることができません。メチレンブルーはミトコンドリア呼吸の効率を最適化するので、これも役立ちます。 つまり、たとえ利用可能な酸素が少ない場合でも、あるいは組織にオキシヘモグロビンが十分に供給されないことが原因である場合でも、私たちは実験的にこれを証明しています。私たちは動物の脳に供給される血液を結紮し、 加齢に伴う私たちと同じようなことが起こり、この慢性的な低灌流により、動物に記憶障害の兆候が見られ、脳のこの低灌流に影響を受けやすい部分で変性が起こります。メチレンブルーを投与すると、これらのすべてを防ぐことができます。動物モデルにおける記憶障害や神経変性変化を防ぐことができます。ですから、これが特効薬であるとは言いませんが、おそらく、メチレンブルーと同じような意味で本当に魔法の弾丸となるようなものは他にないと思います。 ジョセフ・マコーラ博士 わかりました。ありがとうございます。要約してみますので、訂正があればお願いします。また、これについても質問を統合したいと思います。ミトコンドリアの機能の深さを理解していない人が多いかもしれません。シトクロムは5種類ありますが、本質的には4種類、1から4までです。主な目的は、主に炭水化物や脂肪から食物から生成された電子を伝導し、これらのタンパク質を伝達することです。しかし、時には電子伝達系が本質的にブロックされたり、何らかの形で損傷を受けたりすることがあり、そこでこの特効薬が効果を発揮します。そして、それはこれらのうちのどれかだけに作用するのではなく、シトクロムのすべてに作用します。しかし、通常、最も重要なのは、シトクロムIV、つまりシトクロムc酸化酵素に作用するのですが、シアン化物によって阻害されているのはこれではないかと思うので、私は少し混乱しています。 フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士 その通りです。 ジョセフ・マコーラ博士 しかし、シトクロムIを阻害するロテノンがあり、メチレンブルーはそこで作用するようです。しかし、私は疑問に思っています。代謝障害による障害があるこれらの病理学的状態を除外した場合、正常な状態では、メチレンブルーは主にシトクロムIV、シトクロムc酸化酵素で作用するのでしょうか? フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士 シトクロム酸化酵素、またはシトクロムc酸化酵素、シトクロムA3複合体とも呼ばれるものは、ミトコンドリア電子伝達系の酵素複合体の最後のものであり、酸素が水になる反応を触媒するものです。つまり、私たちが呼吸する酸素の95%以上が、シトクロム酸化酵素の触媒作用により、酸素が水になるという単一の反応に使われているのです。 ですから、律速酵素であるため、電子伝達系で行われることすべてがシトクロム酸化酵素の活性のアップレギュレーションにつながります。しかし、メチレンブルーは電子を挿入する際に、障害のある場所であればどこでも、シトクロム酸化酵素のレベルで挿入することができます。これは、私が申し上げたように、電子が受け取られる場所に干渉するものがある場合に非常に有用です。シトクロムcと呼ばれる小さな分子があり、これは電子キャリアとしてシトクロムc酸化酵素に電子を運びます。 私たちにとって驚くべきことのひとつは、生化学者たちが、メチレンブルーの効果は、ご指摘のようにミトコンドリア呼吸のどこかに干渉した場合にのみ現れると考えていたことです。しかし、健康な若い正常な動物において、低用量のメチレンブルーが存在すれば、これらの動物のベースラインレベルを向上させることができることが分かりました。酸素消費量、ミトコンドリア呼吸、ATP産生を向上させることができるのです。 また、学習と記憶のテストでは、他の健康な動物と比較して、それらのテスト結果を向上させることができました。つまり、酸素を消費するたびに、通常の生理学的条件下では酸素のすべてが完全に水に還元されるわけではないため、そのプロセスを最適化または効率化できるのです。酸素の需要が高まれば高まるほど、スーパーオキシドと呼ばれるこの完全に還元されない酸素が多く生成されます。 つまり、通常の条件下では、特に、例えば、好気性運動を行っている場合、完全に還元できないために酸化ストレスのレベルが上昇します。言い換えれば、シトクロム酸化酵素がその速度に追いつかないのです。ですから、メチレンブルーが存在すれば、通常の生理学的条件下で酸素が完全に水に還元されるのを促進することができます。つまり、その意味では代謝促進剤であり、代謝毒や抑制プロセスに対する解毒剤というだけではありません。 解説 私たちが呼吸する酸素の大部分(95%以上)は、ミトコンドリアの中で水に変換される。(酸素は反応性が高く、そのまま放置すると細胞に害を及ぼすため、水を生成することで無害化する生物的メカニズムがある) この反応を担当するのが「シトクロム酸化酵素」という酵素で、これはミトコンドリアの電子伝達系の最後に位置する重要な酵素である。 メチレンブルーの興味深い点は、この電子伝達系のどの部分に問題があっても、そこに電子を届けられることである。まるで、道路が渋滞や工事で塞がれているときに、迂回路を作って交通を円滑にするようなものである。 さらに驚くべきことに、メチレンブルーは病気や障害がある場合だけでなく、健康な状態でも効果を発揮する。低用量で使用すると、酸素の利用効率を上げ、エネルギー(ATP)の生産を促進し、さらには学習や記憶能力も向上させることができる。 特に運動時など、体が多くの酸素を必要とする状況では、通常、すべての酸素を完全に水に変換することができず、有害な「スーパーオキシド」が発生してしまう。これは、シトクロム酸化酵素の処理能力が追いつかないためだ。 しかし、メチレンブルーがあれば、この酸素から水への変換をより効率的に進めることができる。つまり、メチレンブルーは単なる解毒剤ではなく、私たちの体の代謝機能を全体的に高める働きを持っている。 ジョセフ・マコーラ博士 そうですね、良いことです。健康な方でも、さらに健康になれる可能性があるというのは本当に素晴らしいことです。その点について詳しくお聞きしたいと思います。抗酸化物質としての役割についてもお聞きしたいと思っていました。しかし、今日メチレンブルーに関する記事を読んで、このことを知って嬉しく思いました。しかし、Nrf2経路を活性化し、抗応答因子遺伝子の転写因子を刺激するようです。これは素晴らしいことです。なぜなら、抗酸化分子を生成する最善の方法は、必要な時にのみ生成することだからです。そこで、このことについてコメントしていただけますか。...

論文「メチレンブルーがSARS-CoV-2 Spike-ACE2蛋白質-蛋白質相互作用を阻害することで、COVID-19に対する抗ウイルス活性に寄与するメカニズムを解明」(2021)

...can Contribute to its Antiviral Activity Against COVID-19 (2021) 要旨 タンパク質-タンパク質相互作用(PPI)の潜在的な低分子阻害剤(SMI)を同定するために有機色素の化学空間に興味を持っていたため、現在進行中の COVID-19 パンデミックの原因となっているこのコロナウイルスのウイルス付着と侵入を開始する最初の重要なステップである SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とそのコグナートレセプター ACE2 との相互作用に対する阻害活性を評価するために、そのような化合物のスクリーニングを開始した。その一環として、メチレンブルーは、メトヘモグロビン血症の治療薬としてFDA(アメリカ食品医薬局)によって承認されている三環系フェノチアジン化合物であり、他の医療用途(光によって活性化された場合の輸血前の血液製剤中のウイルスの不活性化を含む)にも使用されているが、この相互作用を阻害することを発見した。クロロカイン、シラメシン、スラミンはこのアッセイでは阻害活性を示さなかったが、我々のタンパク質ベースのELISA型セットアップでは、低マイクロモル半最大阻害濃度(IC50 = 3 μM)で濃度依存的に阻害されることが確認された。PPIのプロミスキュラーなSMIであることを以前に示したエリスロシンBもまた、この相互作用を阻害した。メチレンブルーは、同様のIC50(3.5μM)でACE2発現細胞へのSARS-CoV-2スパイクベアリングシュードウイルスの侵入を阻害した。このPPI阻害活性は、ACE2発現細胞への付着を阻害することで、光のない環境下でもSARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性に寄与する可能性があり、安価で広く入手可能な本薬は、経口薬や吸入薬としてCOVID-19の予防・治療薬として有用であると考えられる。 キーワード ACE2,抗ウイルス剤、クロロキン、COVID-19,メチレンブルー、蛋白質-蛋白質相互作用、SARS-CoV-2,スパイク蛋白質 序論 重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、新規なベータコロナウイルス属であり、ヒトに感染することが知られている7つのコロナウイルス(CoV)の中で最も新しいものであり 2020年3月に世界保健機関(WHO)によってパンデミック宣言され、世界的に広がり続けているCOVID-19の原因となっている(Liu et al 2020;MathesonおよびLehner 2020;MooreおよびJune 2020)。4つのCoV(HCoV...

メチレンブルーは骨格の老化を遅らせ、脳障害を治療するのに有益である ジョセフ・マコーラ

...電子伝達とエネルギー生産をより効率的にすることで、メチレンブルーは細胞機能と健康全般のさまざまな側面を改善する。この細胞エネルギー学と相互作用し、最適化する能力こそが、メチレンブルーを科学的研究と治療的応用の両面で注目に値するものとしている。メチレンブルーの専門家であるフランシスコ・ゴンザレス・リマ博士とのインタビューで、博士は次のように説明した。 「メチレンブルーは、電子伝達系に直接電子を供与する。周囲の化合物から電子を得て、酸素消費とエネルギー生産を維持する。これにより、酸素が完全に水に還元されるのを助ける。 酸素が電子伝達に電子を供与することで酸素が水に中和されるため、抗酸化物質として作用する。また、電子伝達ポンプが酸化的リン酸化に沿って動くことでATP形成が増加するため、エネルギーが生産される。 エネルギー代謝を改善する物質は数多くあるが、酸化ストレスにつながるものが多い。しかし、メチレンブルーの場合はそうではない。 酸素消費率が増加し、エネルギー代謝のためのATP生産が増加する。同時に酸化ストレスが減少する。これはもちろん、ミトコンドリアのレベル、そして細胞の他の部分のレベル、最終的には細胞膜のレベルで酸化損傷が減少することにつながる。そして、この酸化損傷の連鎖反応である反応も減少する。 youtu.be/yNnCIDsO01c メチレンブルーが脳損傷と神経変性疾患を予防 2024年3月に発行された『Reviews in the Neurosciences』誌に掲載されたレビュー4では、外傷性脳損傷(TBI)の治療薬としてのメチレンブルーの使用について調査している。TBIは、外傷による脳組織の損傷を特徴とする。TBIの損傷は、最初の損傷後も長期にわたって続く神経変性プロセスの連鎖を引き起こす。 アルツハイマー病(AD)などの神経変性疾患と多くの病理学的特徴を共有しており、ベータ・アミロイド斑やタウタンパク質の蓄積もそのひとつである。この類似性は重要である。なぜなら、一方の症状に有効な治療法が他方の症状にも有益である可能性を示唆しているからだ。著者らは次のように説明している。5 「アルツハイマー病の病態発生においても、脳虚血や外傷性脳損傷の病態発生においても、酸化ストレス、進行性炎症、グリア細胞の活性化、血液脳関門の機能不全、オートファジーの過剰活性化が関与しており、神経保護剤が作用する多くの標的が存在することを示唆している。 つまり、神経組織の損傷の多段階的な連鎖は、治療介入の多くのターゲットを表している。このような物質のひとつで、多目的治療戦略で使用されているものにメチレンブルー(MB)がある。 この薬には、抗アポトーシス作用と抗炎症作用があり、オートファジーを活性化し、不規則な形状のタンパク質の凝集を阻害し、NO合成酵素を阻害し、ミトコンドリアの呼吸鎖における障害のある電子伝達をバイパスする。 これらの洞察は、他の研究によっても裏付けられている。6,7 たとえば、医学的仮説(Medical Hypotheses)誌に掲載された研究8では、メチレンブルーが、鉄と過酸化水素(H2O2)が関与するフェントン反応によって非常に反応性の高いヒドロキシラジカルの生成を誘発する、脳内の過剰な鉄沈着による神経変性損傷をどのように軽減するかを調べている。 これらのラジカルは、細胞構成要素に重大な酸化ストレスを引き起こし、神経細胞の機能障害や死を加速させる。このプロセスは神経細胞に害を与えるだけでなく、異常なタンパク質の凝集を促進し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の進行を悪化させる。メチレンブルーは、フェントン反応を阻害し、ヒドロキシルラジカルの生成を減少させることで、これらの影響を軽減する。 骨の健康をサポートするメチレンブルーの役割 2024年3月に学術誌Aging9に掲載された別の研究では、メチレンブルーを長期間投与した場合に骨格の老化がどのように改善されるかを調査した。また、活性酸素の蓄積を低減するミトコンドリア標的抗酸化物質であるミトキノン(MitoQ)の効果についても検証した。 研究者は、マウスを対象とした生体外および生体内の実験を行った。両方の実験の結果、メチレンブルーとミトキノンは進行中の加齢による骨損失の進行には影響を与えなかったが、用量依存的に破骨細胞の分化を阻害することが示された。 これは重要なことである。なぜなら、破骨細胞は骨吸収、すなわち骨を破壊するプロセスに関与しているからだ。破骨細胞の活動が過剰になると、骨が失われ、骨粗しょう症などの疾患を引き起こす。メチレンブルーとMitoQは、破骨細胞の分化を阻害することで、骨が失われるリスクを低減する。 また、著者は、メチレンブルーとMitoQは骨吸収を減少させるが、それらを単独で摂取するだけでは骨量減少を抑制するには不十分である可能性があることも指摘している。最大限の効果を得るには、定期的な運動や骨形成負荷などの生活習慣の改善と併用する必要がある。このような多面的なアプローチは、加齢に伴う骨格の健康状態の低下を緩和する上でより効果的な戦略である。 メチレンブルーが健康にもたらすその他の効果 メチレンブルーには、他にも以下のような健康効果があることが分かっている。 尿路感染症(UTI)のリスクを低減する — メチレンブルーの最も重要な用途のひとつとして、尿路感染症の治療に抗生物質の代わりに、強力で腸に優しい代替策を提供できることが挙げられる。これは、腸の健康が損なわれがちな高齢者にとって特に有益である。 メチレンブルーは体内で代謝されないため、腎臓から膀胱に排出され、膀胱に蓄積されて最終的に強力な酸化剤として作用するのに十分な濃度に達し、膀胱内の病原体を効果的に標的として除去する。10...

時差ぼけにメチレンブルー

...さらに… 低酸素状態によりインスリン抵抗性になりやすい組織は脂肪組織である。なぜなら、低酸素状態はインスリン受容体のチロシンリン酸化を阻害し、グルコース輸送を減少させることで脂肪細胞(脂肪細胞)にインスリン抵抗性状態を作り出すからだ。 さらに、私たちの腸内に常在する腸内細菌叢も、時差を越えることで影響を受ける。「クロノディスラプション(体内時計の混乱)」と呼ばれる現象は、腸内細菌叢に強い影響を与える。旅行中の食生活の変化は、エピジェネティックなレベルで腸機能を調節する短鎖脂肪酸(SCFA)のリズムを変化させる[8]。 さらに、飛行機内の照明は交感神経を常に活性化させ、私たちは常に警戒態勢または逃走・闘争モード(笑)の状態に置かれている。たとえアイマスクで目を覆っていても、この明るい光が全身の細胞をさまざまな形で刺激しているという証拠がある。 低酸素、ミトコンドリア、メチレンブルー 弊社のブログをフォローしてくださっている方は、ミトコンドリアがエネルギー生産において中心的な役割を果たしていることをすでにご存知だろう。また、ミトコンドリアにメチレンブルーを与えると、電子伝達系(ETC)に電子を供与し、酸素消費、エネルギー生産、細胞代謝に直接関与することが知られていることもご存知だろう[9]。 さらにマニアックな話になるが、そのプロセスを簡単にまとめると、低濃度では、ミトコンドリア基質のETCタンパク質複合体(特に複合体IIIとIV)間の電子の受け渡しを促進することで、メチレンブルーはミトコンドリアの呼吸を増加させる。最終的な電子受容体は酸素であり、複合体IVが触媒する反応で水に還元され、ATPの合成と結合する[10]。 ミトコンドリアの ETC によるエネルギー生産は、低酸素レベル(低酸素症)によって引き起こされる。低酸素症にさらされた細胞は、調節因子を放出することで素早く反応するが、低酸素状態が持続すると、細胞は適応メカニズムを活性化させる。その主たるスイッチは低酸素誘導因子 1(HIF-1)であり、これはミトコンドリアの機能に厳密に結合し、酸素レベルと密接な関係がある。したがって、低酸素状態では、ミトコンドリアは酸素センサーとして働き、細胞の酸化還元電位、イオン恒常性、エネルギー生産に寄与する[11]。 このシナリオ(すなわち、低酸素状態)では、メチレンブルーは、酸素の存在量に関係なく、電子伝達系に電子を供与することで、ミトコンドリアにおけるエネルギー生産プロセスを最適化することができる。これについては、以下でさらに詳しく説明する。 メチレンブルーは時差ぼけを軽減する可能性がある メチレンブルーは酸素の有無に関係なくミトコンドリア機能を改善する メチレンブルーは、いくつかの方法でこの効果をもたらす。 前述の通り、メチレンブルーはETCに電子を供与し、ATPの生産量を増加させる。この効果は酸素の存在下でも非存在下でも起こりうる。 メチレンブルーはまた、シトクロム酸化酵素遺伝子の生成を誘導し、シトクロム酸化酵素複合体(複合体 IV)の機能を強化し、より速く、より効率的に機能させる。これにより、特に脳細胞のような代謝が最も活発な細胞においてATPの生成が増加し、時差ボケによる頭の鈍さの改善に役立つ可能性がある[12]。 さらに、飛行中は、(a) 利用可能な酸素が少ないこと、(b) 酸素解離曲線と呼ばれる曲線の変化により、酸素が赤血球に結合しにくくなる。この曲線は、特定の酸素分圧における赤血球に結合した酸素の量と、末梢組織で放出される酸素の量を表している。 メチレンブルーにはさらに良いニュースがある。赤血球内では、低用量のメチレンブルーが酸素を運搬する分子であるヘモグロビン内の鉄(ヘム)の構造を変える。これにより、肺から体内の細胞すべてに酸素を運搬するヘモグロビンの酸素運搬能力が向上し、飛行中の低酸素状態にもかかわらずミトコンドリアがエネルギー生産レベルを維持できるようになる[13]。 メチレンブルーが酸化ストレスを低減 酸化ストレスは老化の主な原因のひとつである。低用量のメチレンブルーは、ミトコンドリアおよび細胞質ゾルから遊離電子(フリーラジカルまたは酸化分子とも呼ばれる)を除去して中和する強力なミトコンドリア標的抗酸化物質として働く。 N-アセチル-L-システイン(NAC)、MitoQ、mTETMP(mTEM)などの他の抗酸化物質と比較すると、メチレンブルーは皮膚線維芽細胞の増殖を刺激し、細胞老化を遅らせ、創傷治癒を促進し、皮膚の保湿と厚みを増すという点でより高い効果を示した[14,15]。 簡単に言えば、低酸素状態ではフリーラジカル(すなわち炎症)が増加するが、メチレンブルーはそれを中和するのに役立つ。 メチレンブルーは感染リスクを低減する可能性がある メチレンブルーの抗菌作用(細菌、ウイルス、寄生虫に対する)の強さを示す科学的証拠は、1940年代にまで遡る。 抗生物質耐性がますます高まっている現代においても、メチレンブルーは世界中で最も耐性のある細菌の治療にも広く使用されている。 その一例として、光線治療に基づく抗菌性光線力学療法(aPDT)がある。これは、抗生物質耐性菌に対しても、従来の抗生物質と同等の効果があることが示されている。aPDTの活性は、メチレンブルーなどの光感受性物質の助けを借りて活性酸素(ROS)の細胞毒性効果をベースに、酸素レベルを増加させることによるものである[16]。...

メチレンブルー:幅広い代謝異常の改善に役立つ多目的サプリメント ジョセフ・マコーラ博士

...従来のメチレンブルーとは異なり、LMTMは安定化されたジヒドロメチルエステル塩であり、脳への取り込みが改善され、ヒトにおける半減期が長くなるなど、薬物動態特性が向上している。この研究は2つの第III相試験にわたって1,162人の患者を対象に行われ、認知機能の低下と脳の萎縮に対するLMTMの濃度依存的な作用が明らかになった。 注目すべきは、最適な治療用量が1日あたり16mg前後であることが確認されたことである。この用量では、1日あたり150~250mgの高用量で観察される減収効果なしに、認知機能の改善効果が最大限に得られる。このプラトー効果は、一定の濃度を超えると、それ以上の効果は認められないことを示しており、高用量では追加的な利点が得られないという研究結果と一致している。 さらに、LMTMは単独でも、既存のアルツハイマー治療薬との併用でも、顕著な効果を示した。LMTMを投与された患者は、血漿レベルが低い患者と比較して、認知機能の低下が抑えられ、脳の萎縮が遅かった。このことは、より低用量で管理しやすい用量でも、LMTMがミトコンドリア機能を強化することでアルツハイマー病の進行を効果的に遅らせることを示唆している。 敗血症性ショックにおけるメチレンブルーの救命効果 メチレンブルーの治療用途を拡大し、死亡率の高い状態である敗血症性ショックの患者におけるメチレンブルーの有効性と安全性を評価した系統的レビューとメタ分析が、Critical Care Explorations誌に掲載された。6 この分析には302人の患者を対象とした6件の無作為化比較試験が含まれ、メチレンブルー投与がプラセボまたは通常治療と比較して結果を改善できるかどうかを明らかにすることを目的とした。 その結果、メチレンブルーは短期死亡率を大幅に低下させ、血管収縮薬の使用期間を約31時間短縮し、入院期間を約2日短縮する可能性があることが示唆された。 さらに、メチレンブルーは投与後6時間における平均動脈圧の上昇と関連していた。重要なのは、この研究では有害事象の増加は認められなかったことである。 メチレンブルーは内皮型および誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害することで機能し、敗血症性ショックの特徴である深刻な血管拡張を抑制する。血管緊張を回復することで、メチレンブルーは患者の生存に必要な臓器の適切な血流と酸素供給を維持する。 癌治療におけるメチレンブルー — 卵巣腫瘍を標的とする また、メチレンブルーは卵巣がんの治療薬としても研究されており、特に従来の化学療法に抵抗性を示す症例に有効である。Cancers誌(バーゼル)に掲載された研究では、マウスのカルボプラチン耐性卵巣がん腫瘍モデルを使用して、腫瘍増殖に対するメチレンブルーの影響を評価した。7 その結果、カルボプラチン単独投与または無治療のマウスと比較して、メチレンブルーを投与したマウスでは、生体内で腫瘍増殖が大幅に減少することが明らかになった。特に、メチレンブルーは優れた腫瘍抑制効果を示し、化学療法抵抗性の卵巣腫瘍に対する有効性が強調された。 さらに、in vitro 分析により、メチレンブルーの抗癌作用のメカニズムに関する洞察が得られた。この研究では、癌細胞および正常細胞の両方の細胞株におけるミトコンドリアエネルギー学に対するメチレンブルーの影響が調査された。メチレンブルーは卵巣癌細胞の酸素消費率とミトコンドリア膜電位を変化させ、ミトコンドリア呼吸の促進とアポトーシスの誘導を示唆した。 一方、正常細胞は著しく異なる反応を示し、ミトコンドリア機能の変化はあまり顕著ではなく、メチレンブルーががん細胞のミトコンドリアを選択的に標的としていることを示唆した。 メチレンブルーと、リポ酸とヒドロキシクエン酸の混合液、カルボプラチンの併用による相乗効果を評価する研究も行われた。併用療法は、メチレンブルー単独療法と比較して腫瘍反応をわずかに高めたが、その差は統計的に有意ではなかった。重要なのは、代謝療法は治療したマウスに毒性や体重減少を引き起こさなかったことであり、メチレンブルーをベースとした治療の安全性の高さを裏付けている。 メチレンブルーは、変化したミトコンドリア機能を標的とし、化学療法抵抗性のがん細胞にアポトーシスを誘導することで、限られた選択肢しかない患者の治療結果を改善する可能性のある新たなアプローチを提供する。 がん細胞と正常細胞の反応の違いは、メチレンブルーが腫瘍代謝を選択的に標的とし、健康な組織への害を最小限に抑えることを示唆している。 心臓発作を含む緊急事態におけるメチレンブルー 慢性的な健康上の利点に加え、メチレンブルーは急性の医療緊急事態においても非常に有用であることが証明されている。ディンコフ氏は、シアン化物中毒や一酸化炭素中毒などの症状の治療における有効性について詳しく説明した。これらの状況下では、メチレンブルーは素早く作用し、電子を受け取って酸素の利用を促進することで細胞呼吸を回復させ、これらの毒物の有毒作用を逆転させる。 また、心臓発作に備えてメチレンブルーを自宅に常備しておくことをお勧めする。心臓病の最も一般的な症状は突然死であるが、一命を取り留めた患者は、血流が回復した後に細胞機能不全や細胞死が悪化する再灌流障害という深刻な脅威に直面する。 メチレンブルーの投与は組織損傷を大幅に軽減するが、過剰投与を避けるため、適切な用量が重要である。メチレンブルーは、重大な時間的限界を満たすため、心臓発作から数分以内に投与する。 脳卒中や心臓発作の場合、50mg以下の投与でも救命効果がある可能性がある。この迅速な効果により、メチレンブルーは救急医療に不可欠なツールとなり、代謝危機に迅速かつ効果的に対処できる手段を提供している。 私は、代謝機能を迅速に安定させるメチレンブルーの能力が、突然の生命を脅かす代謝障害に対するさらなる保護層を提供できることから、救急キットにメチレンブルーを入れることを強く推奨する。メチレンブルーがさまざまな中毒症状に万能の解毒剤として作用する可能性は、医療および緊急事態の両方の場面でその重要性を強調している。 メチレンブルーとアンチエイジング効果...

メチレンブルーの利点と副作用 — 総合ガイド ジョセフ・マコーラ博士

...このプロセスにおけるメチレンブルーの役割は特に興味深い。通常、肝臓がエストロゲンを効果的に分解するには酸素が必要である。しかし、酸素が限られている状況では、メチレンブルーが強力な味方として活躍する。 メチレンブルーは、エストロゲンの分解プロセスにおける酸素の役割を模倣する、代替の電子受容体として作用する。つまり、理想的ではない状況下でも、メチレンブルーは肝臓がエストロゲン値を管理するという重要な役割を継続するのを助けるのである。14 さらに、メチレンブルーとナイアシンアミドの組み合わせは特に効果的である。ナイアシンアミドは、エストロゲンの代謝を含む多くの細胞プロセスに不可欠な分子であるNAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)のレベルを維持するのに役立つ。NAD+のレベルを維持することで、ナイアシンアミドは肝臓がエストロゲンを効率的に処理するために必要な資源を確保する。 低酸素環境下で機能するメチレンブルーの能力と組み合わせると、肝臓のホルモンバランス調整機能をサポートする強力な組み合わせとなる。脂肪代謝、炎症、ホルモンバランスなど、肝臓の健康に関する多面的なアプローチは、メチレンブルーが健康維持の多目的ツールであることを強調している。 肝臓の重要な機能をサポートすることで、メチレンブルーは肝臓の健康維持、ひいては全身の健康維持に総合的なアプローチを提供している。 強力な抗炎症剤 メチレンブルーは、炎症と戦う上でも大きな効果を発揮する。研究により、炎症反応を引き起こす免疫系のタンパク質複合体であるインフラマソームを阻害する可能性が明らかになっている。 この研究により、メチレンブルーはNLRP3、NLRC4、AIM2を含む複数のタイプのインフラマソームをブロックできることが分かった。この広範囲にわたる抗炎症作用により、メチレンブルーは特定の炎症経路のみを標的とする他の多くの治療法とは一線を画している。さらに、メチレンブルーはIL-1βやIL-18などの炎症誘発性分子の産生を減少させることが分かっている。 これらの発見は、メチレンブルーがさまざまな炎症性疾患の管理に役立つ可能性を示唆している。また、この化合物はミトコンドリア機能の改善と酸化ストレスの低減にも効果があることが示されており、これらは多くの慢性疾患の主な要因である。炎症を複数のレベルで抑制することで、メチレンブルーは健康全般のサポートと炎症性疾患の予防・管理に有望なアプローチを提供する。 この研究における動物実験では、メチレンブルーの治療効果の可能性がさらに強調された。マウスにリポ多糖(LPS)を与えて重度の炎症を模倣したところ、メチレンブルーによる治療で生存率が大幅に上昇した。この結果は、メチレンブルーが敗血症のような重度の炎症性疾患の管理に有益である可能性を示唆している。17 また、リステリア菌感染症のモデルにおいても炎症を軽減したことから、さまざまなタイプの炎症誘因に対処できる汎用性があることが示された。重要なのは、メチレンブルーの効果は、すでに他の医療目的で安全に使用されている用量と同等の用量で観察されたことである。 外科手術後の合併症リスクの軽減から慢性炎症の改善まで、炎症に対するメチレンブルーの幅広い効果は、健康維持のためのツールとして注目に値する。 電磁場(EMF)への曝露からの保護、より健康な肌、その他の利点 ますますワイヤレス化が進む現代社会において、電磁場(EMF)は大きな懸念事項となっているが、メチレンブルーは曝露を最小限に抑えるのに役立つ。「非ネイティブの電磁場への曝露は問題である」とクロフォード氏は言う。「メチレンブルーは放射線への曝露を軽減する。非常に重要であり、私が毎日摂取しているもう一つの大きな理由である」18 また、メチレンブルーは活性酸素を減少させ、細胞増殖を刺激し、抗酸化防御を強化することで、若々しい肌を促進する効果があるという研究結果もある。19 2024年3月に学術誌『Aging』で発表された別の研究では、メチレンブルーを長期間投与することで骨格の老化が改善され、骨の健康がサポートされることが調査されている。20 また、心臓発作に備えて、メチレンブルーを自宅に常備しておくことをお勧めする。心臓病の最も一般的な症状は突然死であるが、生き残った患者は血流が回復した後に細胞機能不全や細胞死が悪化する再灌流障害という深刻な脅威に直面する。 メチレンブルーの投与は組織の損傷を大幅に軽減できるが、過剰投与を避けるために適切な用量が重要である。 メチレンブルーは心臓発作から数分以内に投与し、重要な時間的限界を満たす必要がある。21 メチレンブルーの副作用 メチレンブルーは適切に使用された場合、安全性に優れているが、いくつかの重要な考慮事項がある。22 1.青変色 — メチレンブルーは一時的に尿や舌を青く変色させる。これは無害だが、予期せぬ場合には驚くかもしれない。これは通常、30~50mgを超える量の投与が行われた場合に起こる。これは、私がほとんどの人に推奨する量の約10倍に相当する。 2.パルスオキシメーターへの干渉 — メチレンブルーの高用量投与は、パルスオキシメーターの測定値に影響を与える可能性がある。 3.セロトニン症候群のリスク — 私は、これまでSSRI薬を服用したことのある人には、強い注意を促したい。私は、それらの薬から恩恵を受ける人はいないと信じており、SSRIに関する私の前回の記事を読んでいただきたい。メチレンブルーを服用すると、セロトニンレベルがさらに上昇するため、このリスクは悪化する。...

メチレンブルーの驚くべき健康効果-フランシスコ・ゴンザレス=リマ博士とメルコラ博士のインタビュー

...1:05:17 いいえ。半分はまだ循環しています。そうです。でもほとんどの人は私たちはそれを除去する患者を持っていません。ですから、ドイツのグループによる100ミリグラムの経口投与で得られたデータが、私たちが持っている最もよく知られたデータです。 そして、ほとんどの人、特に高齢者では、中期ルールはより長く体内に留まることになります。ですから、投与量を決めて、どれくらいで効果が出るか様子を見るという個別化したアプローチをとったほうがいいのです。そうすれば、メチレンブルーを搭載するウィンドウができます。 ジョセフ・マコーラ 1:06:26 そして私たちは私たちはエキサイティングな臨床応用のいくつかに飛び込むつもりです。しかし、その前に。私は投与について終わらせたかったのです。明らかに投与量の範囲については、本当にありがとうございました。しかし、もう一つの主要な要素は供給源です。工業用化学品、化学用エストリオール、医薬品グレードの3種類に大別されます。そして重要なのは、医薬品グレードをどこで入手するかということです。 フランシスコ・ゴンザレス=リマ 1:06:59 はい、これはとても重要なことです。ペットショップに行けば、魚に使うメチレンブルーを手に入れることができます。残念ながら。メチレンブルーには非常に多くの用途があります。工業用のメチレンブルーもあります。 その純度は10%にもなります。不純物や重金属も多く含まれています。そして、彼らはまた、いわゆるケミカルグレードがあります。どちらがより高い純度を持っています。しかし、繰り返します。それでも動物や人間に与えるのはよくありません。実際。というのも、メチレンブルーや動物用メチレンブルーのサプライヤーの多くは、研究室で染色目的で使用されるケミカルグレードのメチレンブルーを送ってくるからです。 そして、多くの研究者はそれを導入せず、特に慢性的な投与を行う場合、これらの汚染物質が時間とともに蓄積していくことを懸念しています。このような汚染物質が蓄積されると、結果が矛盾する可能性がありますし、見る人が好奇心をそそられるような化合物を本当に投与しているわけではないので、用量反応に問題が生じる可能性もあります。 製薬グレードと呼ばれるものがあり、これは例えば解毒目的で静脈注射されるものです。これは99%ブロス純度のメチレンブルーです。メチレンブルーの原料はどこにでもあります。しかし、通常は不妊剤バイアルか静脈注射用です。 以前は、多くのアピールが可能な粉末状のものが多く供給されていました。最近では、医薬品グレードを入手できるように、この配合を行う薬局が増えています。米国のものはUSP米国薬局方です。これは欧州の医薬品グレードよりも不純物が少なく、不純物が少ないのが特徴です。 通常はその逆です。医薬品純度というものがあります。ですから、私たちの研究ではラギングを使うことをお勧めしています。私たちはアスコルビン酸をフィラーとして使用しています。アスコルビン酸はメチレンブルーの還元を促進するからです。そして、メチレンブルーが還元された状態、いわゆるロイコ・メチレンブルーになると、透明または白色になります。局所という言葉は白血球の大きさを表しています。 そうすることでメチレンブルーが細胞膜を通過する前に、まずレビューが行われます。つまり、電子がIEグラフで追加され、還元されるようになります。そして、それは彼が細胞膜を通過する方法です。ですから、溶けるときに胃の中にあることで、早く溶ける皮の方がいいんです。胃での吸収を望むのです。 その点、メチレンブルーは生物学的利用能が高いのです。多くの化合物のように、あるいは投資からの放出を遅くしたいのです。それはあなたが起こしたいメチレンブルーのために良いことではありません。また、胃の化学的環境は、より多くのメチレンブルーを減らすために持って助長されるであろうより多くの酸があります。そして、それは生体吸収を促進します。ですから、これらのことを私たちは ジョセフ・マコーラ 1:11:49 メチレンブルーをアスコルビン酸と一緒に摂取した場合、あなたはそれを消費者やあなたの顧客、話者、試験話者に与えるときに、アスコルビン酸と一緒に錠剤に入れたと言いましたね。そうすると、吸収がよくなるように還元型になるのですか?正しいですか? フランシスコ・ゴンザレス=リマ 1:12:06 そうです。そうすれば、メチレンブルーとアスコルビン酸を一緒に摂取させることができます。フィラーとして内側にアピールし、吸収を促進することができます。また、メチレンブルーの着色を最小限に抑えることができます。それはあなたの尿の色です。そして、あなたが高レベルのビタミンCアスコルビン酸、または彼の他の形態のいずれかを消費する場合です。あなたはまた、理論で起こる染色を最小限に抑えることができます。 ジョセフ・マコーラ 1:13:04 それは興味深いですね。つまり、メチレンブルーで仕事をしたことのある人たちだからです。つまり、厄介な副作用の一つは、キッチンカウンターや指を汚してしまうことです。ですから、もしその上に還元剤を置くとしたら、同じようにシミを消すことができるかもしれません。 フランシスコ・ゴンザレス=リマ 1:13:18 変えることができます。濃度によります。しかし、より局所的なメチレンブルーになることは間違いありません。メチレンブルーを化学的に変化させることで、還元的なものから酸化的なものへと変化させる、このアルト酸化プロセスからメチレンブルーを変化させてはいけないのです。 つまり、永久に還元状態のままなのです。そうすれば、メチレンブルーが電子サイクルとして働く能力を失ってしまいます。残念なことに、イギリスのグループがメチレンブルーを使って研究していた人たちの何人かは、そうなってしまったのです。彼らはもうメチレンブルーを使っていません。局所的なメチレンブルーを使っているのです。 そして、メチレンブルーの再利用と酸化型との間のサイクルを制限しています。ミトコンドリアの還元も制限されます。その結果、認知症患者へのメチレンブルーの使用は制限されるでしょう。しかし、アルツハイマー病へのメチレンブルーの応用で問題なのは、高濃度の試験管内効果に焦点を当てていることです。...

神経変性疾患とがんの治療のための代替ミトコンドリア電子伝達: メチレンブルーが点と点を結ぶ

Alternative Mitochondrial Electron Transfer for the Treatment of Neurodegenerative Diseases and Cancers: Methylene Blue Connects the Dots 2015年11月18日オンライン公開。doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.10.005 PMCID: PMC4871783 NIHMSID: NIHMS739389 要旨 脳は、グルコースを唯一のエネルギー源とするエネルギー代謝に極めて高い要求を持っている。脳のエネルギー代謝とグルコース取り込みの低下は、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患患者で認められ、神経変性疾患とエネルギー代謝の間に明確な関連性を示している。一方、神経膠芽腫を含むがんでは、グルコースの取り込みが亢進し、エネルギー代謝を好気的解糖に依存している。高効率の酸化的リン酸化経路から低効率の好気性解糖経路への切り替え(ワールブルグ効果)は、生合成と増殖のための高分子を供給する。 現在の研究では、100年来の薬物であるメチレンブルーが、複合体Iの存在下でNADHから電子を受け取り、それをシトクロムCに供与することで、別の電子伝達経路を提供することが示されている。メチレンブルーは試験管内試験で酸素消費量を増加させ、解糖を減少させ、グルコース取り込みを増加させる。 メチレンブルーは、急性投与によりラットのグルコース取り込みと局所脳血流を増加させる。さらに、メチレンブルーは、試験管内試験およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のげっ歯類モデルにおいて、神経細胞とアストロサイトをさまざまな障害から保護する。 神経膠芽腫細胞では、メチレンブルーはミトコンドリアの酸化的リン酸化を促進することによってワールブルグ効果を逆転させ、神経膠芽腫細胞周期をs期で停止させ、神経膠芽腫細胞の増殖を抑制する。従って、メチレンブルーはAMP活性化プロテインキナーゼを活性化し、下流のアセチル-コアカルボキシラーゼとサイクリン依存性キナーゼを阻害する。 まとめると、代替的ミトコンドリア電子伝達を介してミトコンドリアの酸化的リン酸化を促進することが、神経変性疾患に対する保護作用をもたらし、癌の増殖を抑制する可能性があるという概念を証明する証拠が蓄積されつつあるということである。 はじめに...

メチレンブルー:この時代のために作られた分子?

...(細胞のエネルギー工場)が通常よりもはるかに効率的にエネルギーを生産できるようにするユニークな能力を持ち、その過程で生じる酸化ストレスも少ない。 MBはこのように、治癒を促進すると同時に代謝を高めることができます。また、MBは低分子であるため、体内のあらゆる部位に到達しやすく、必要な場所でその効果を実感することができます。一世紀以上にわたる臨床使用の結果、MBは優れた安全性プロファイルを持つことも示されています。 希望はあります! 私たちの多くが、健康に対する無数の脅威から四面楚歌の状態に置かれていると感じている中、何年も前に製造された分子が、まるで私たちの時代のためにデザインされたかのように感じられるのは、素晴らしいことではないだろうか!レヴィ博士のような専門家は、酸化ストレスを抑制し、エネルギー生成を促進することで、メチレンブルーが、チャンスを与えられれば、私たちの身体が持つ奇跡的な治癒能力をサポートできることを示しています。 あなたも私と同じように、もっと知りたくなったでしょう!この話題はまた今度触れることにするが、それまではレヴィ博士の有益な記事を読んでください。 また、ジョセフ・マコーラ 博士とMBの専門家フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士のインタビュー動画もお楽しみください。 [1]Free radicalsフリーラジカルとは、不対電子を持つ原子(多くの場合酸素)のことで、不安定である。この過程は酸化と呼ばれる。 [2]酸化防止剤は、それ自身が不安定になることなく、フリーラジカルに電子を供与できる分子です。これはフリーラジカルを安定させ、反応性を低下させる。 トーマス・レヴィ博士による論説(抜粋) メチレンブルー(MB):略史 メチレンブルー(MB)は、人体で初めて実験・使用された薬物である。化学的には塩化メチルチオニニウムとして知られ、1876年に初めて合成され、工業用染料として使用された。その後、微生物や人体組織の染色にも優れた染料であることが判明した。1891年には、ポール・エーリッヒによって抗マラリア剤として非常に有効であることが発見された。特筆すべきは、エールリッヒが最初に「魔法の弾丸(magic bullet)」という言葉を使ったことで、MBがいかに効果的に神経系を標的とし、そこに到達するかに言及したことである[5]。 それ以来、MBは体内のすべての細胞に到達するのに非常に効果的ではあるが、神経系に選択的な親和性を持つことが立証されている。 脳を標的にする強力な抗酸化剤として、MBは、フェノチアジンが最初の “正式な “抗精神病薬となる50年前から、抗精神病薬として使用されていた。[6]MBは現在も、生体組織標本の染色用色素として、また外科手術における診断用ツールとして使用されている。MBによって一貫して成功裏に治療されている、より重要な病態には以下のようなものがある: 敗血症性ショックに進行したものを含む、軽症から生命を脅かすまでの感染症。また、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)や、COVIDまたは複数の異なる病原体のいずれかに続発する低酸素血症[8,9]; 輸血に使用する血漿の消毒にも使用される[10-12]。 ミトコンドリア機能障害[13-15] うつ病、認知症、精神病、記憶障害、複数の急性および慢性神経疾患[16]。 メトヘモグロビン血症は、血液中の酸素運搬能力が決定的に低下している状態である[17]。 MBは、この状態に対する第一選択療法としてFDAの承認を受けている[18,19]。 MBの抗酸化作用が、多くの症状に対して臨床的なインパクトを与えているのである。この点で、MBが体内でできることは、ビタミンCができることと驚くほど似ている。ビタミンCもMBも小さな分子であり、体内のあらゆる細胞に効果的に到達する。しかし、MBにはビタミンCのような能動的・受動的な細胞膜輸送体は必要なく、脂溶性と水溶性の両方の性質を持っている。このため、MBは脂質の多い細胞膜を容易に通過し、その後、水溶性の細胞全体に拡散する。[23,24]また、MBもビタミンCも脳に到達するが、MBは静脈内投与後1時間で、脳内濃度が血清中の10倍まで上昇することが判明している。[25]他の臓器においても、取り込みは非常に速い。 MBにもビタミンCと同様に抗毒素作用があることはよく知られているが、ビタミンCのプロオキシダントや他の毒物に対する同様の作用を示す研究に比べると、それを証明する研究ははるかに少ない。MBは、化学療法剤であるシスプラチンの毒性から腎臓を保護する働きがある。[27]MBはまた、別の化学療法剤であるイホスファミドの毒性から脳を保護することも示されている。また、毒素を中和し、毒性損傷を修復するMBの能力を実証した論文はそれほど多くないにもかかわらず、複数の研究者が、一般的な緊急解毒薬として日常的に利用できるようにすることを推奨している[30,31]。 多くの毒素はまた、組織への酸素供給を減少させるメトヘモグロビンの形成によって、個体によっては害を与える。MBはすでに多くの臨床医がメトヘモグロビン血症の治療薬として選択しているように、このような毒素過剰症や中毒症はMBで効果的に治療することができる。MBは、毒素の過剰症や過剰摂取に対してビタミンCとともに投与するのが常によいパートナーである[32,33]。過剰摂取患者にMBとビタミンCとともにマグネシウムを加えると、MBとビタミンCが分解してさらなる毒性の影響を遮断する前に起こりうる致死的不整脈の発症に対する保護がさらに高まる[34]。 MB、病原体、光線力学的療法(PDT) 論理的には、進行した敗血症性ショックに対するMBの影響を考慮すると、MBは広範囲の病原体を容易に死滅させ、中和することが示されている。MB療法は単独でも有効であるが、光線力学的療法(PDT)を併用すると、その効果はさらに高まる。MBとPDTを併用したプロトコールでは、血液からプリオンのような細胞内病原体を除去することさえ示されている[76]。別のMB/PDTアプローチでは、入院を必要としない患者において、中等度から重度のCOVIDの迅速な消失が示されている[77]。 MBは、ウイルスが細胞内に侵入するために必要なステップである、ACE2受容体とCOVIDスパイクタンパク質の最初の結合を直接阻害することが示されている[78-80]。...

アルツハイマー病治療におけるメチレンブルーとその誘導体の探索:ランダム化比較試験の包括的レビュー
Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer's Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials

Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials オンライン公開2023年10月9日 PMCID: PMC10631450 要旨 メチレンブルー(MB)とその化合物は、アルツハイマー病(AD)の管理におけるその潜在的な有用性について研究されている。ADは、認知能力が徐々に低下し、最終的には重度の認知症に至ることを特徴とする、広く見られる神経病理学的疾患である。高齢化により、ADの有病率が大幅に増加することが予想されている。病理組織学的に、ADは脳内の神経原線維組織の細胞内もつれ(NFT)と細胞外アミロイド斑の存在によって区別される。MBはチオフェナジン系色素で、FDAからいくつかの疾患の治療薬として認可されている。血液脳関門を通過しやすく、中枢神経系疾患における治療薬としての可能性があることから、AD治療への応用への関心が高まっている。文献レビューには、AD治療におけるMBの潜在的有用性を検討したランダム化臨床試験が含まれている。その結果、MBの投与により、認知機能の向上、βアミロイドを含むプラークの蓄積の減少、動物実験における記憶と認知機能の改善、脳内の酸化ストレスと炎症を緩和する抗酸化特性が示された。本総説では、AD治療へのMBの応用に関する最新の研究を評価する。 キーワード:原発性老人性変性認知症、アルツハイマー型認知症、アミロイドβ、白質、シナプス可塑性、メチレンブルー、海馬線維、海馬Ca1、軸索変性、アルツハイマー病 はじめにと背景 神経変性疾患の代表格であるアルツハイマー病(AD)は、認知能力の進行性の低下を特徴とし、最終的には重篤な認知症に至る[1]。アルツハイマー病患者の95%以上は人生の後半に発症し、高齢が最も重要な危険因子である。アポリポ蛋白E4対立遺伝子、慢性炎症状態、心血管疾患、外傷性脳損傷は他の危険因子である[2-5]。ADは65歳以上の高齢者の約10.7%に影響を及ぼし、この年齢層の9人に1人に相当する。米国では、ADと診断された女性の割合は約66%である。ADおよび他の痴呆の有病率は、白人高齢者集団に比べて黒人高齢者集団では約2倍高い。ヒスパニック系高齢者のADおよびその他の認知症の有病率は、白人系高齢者の約1.5倍である。2020年には、COVID-19の大流行と、ADやその他の認知症に関連する死亡率の17%上昇との間に顕著な関連が見られた[6]。米国では高齢者人口の増加が進んでおり、それに伴いADの新規および既存の発症率も増加すると予想されている。高齢者の約3人に1人が最終的にアルツハイマー型認知症やその他の認知症になると推定されている[7]。アルツハイマー型認知症に罹患している米国内の推定人口は約650万人であり、この有病率は年齢が進むにつれて増加する傾向にある。ADの予防、減速、治療を目的とした医学的進歩がなければ、前述の数字は2060年までに1,380万人にまで増加する可能性がある[8]。 病理組織学的には、ADの特徴は細胞内に神経原線維変化(NFT)が認められることである。これらのNFTは、リン酸化が進んだタウタンパク質で構成され、一対のらせん状フィラメント(PHF)または直線状フィラメント(SF)として組織化されている。さらに、アミロイド前駆体タンパク質(APP)に由来するペプチドフラグメントAが凝集した細胞外アミロイド斑が存在する[5]。進行したアルツハイマー病患者の脳は、細胞の著しい減少により劇的に縮小する。それにもかかわらず、最近の研究では、認知症状の発現に先立って、脳内のシナプス結合の消失や神経細胞の構造変化が起こる可能性があることが示されている。さらに、これらの変化は発症の20年も前から始まっている可能性がある[9,10]。タウ病を考慮すると、NFTの形成は予測可能な6段階の進展で複数の脳領域に及ぶ[11]。患者は通常、この最初の2つの段階を通じて認知機能障害はない。 一般にMBと呼ばれるメチレンブルーは、チオフェナジン染料として、細菌学、酸化還元分析、様々な病気の殺菌剤としての医療など、多くの分野で幅広く応用されている。この物質は、閉所恐怖症やマラリアなどの精神疾患を含む、いくつかの病気の治療薬としてFDAの認可を受けている[12–14]。MBは血液脳関門を通過しやすいため、中枢神経系に影響を及ぼす疾患に対する治療的使用に対する関心が高まっている[15-17]。複数の研究により、MBが神経変性疾患(AD、脳の虚血性損傷、てんかん重積状態、レーバー視神経症など)のリスクを軽減することが示されている[16,18–20]。MBは低分子染料であり、ADの治療管理に有益となる可能性のある特性を含んでいることが発見された[21]。最近、治療オプションとしての可能性への関心が高まっているため、実験室や臨床の場でその効果に関する数多くの研究が行われている。文献レビューの結果、加齢に伴う認知症を予防または治療するための様々な疾患修飾薬に関するシステマティックレビューが発表されていることが明らかになった。しかし、ADに対するMBの効果に特化した包括的なレビューは見つけることができなかった。本総説は、MBのAD治療への応用に関する最新の研究を評価することを目的としている。 レビュー 方法論 AD管理におけるMBの治療上の利点の可能性を研究する関連研究を特定するため、徹底的かつ広範な検索を行った。検索はPubMedとScopusという電子データベースを用いて行い、検索範囲は英語のみで発表された研究に限定した。このレビューでは、ChatGPTという最先端の自然言語処理モデルを用いて最初の原稿を作成した。ChatGPTは論文の全体的な構造を作るために利用された。 検索戦略...

低用量メチレンブルー(MB)がアルツハイマー病(AD)を止めるかもしれない

Low-dose methylene blue (MB) may stop Alzheimer Disease (AD) web.archive.org/web/20240313130530/http://haidut.me/ x.com/Alzhacker/status/1799290183139139939 ヒドゥット 2019年12月2日 マラリア治療薬としてのみ知られていたこの謙虚な染料にとって、これは素晴らしい結果である。その「指定」さえも、新しい「改良された」薬の出現により、大部分が廃れてしまった。約10年前、英国の企業がAD治療の可能性としてMBの研究を開始した。動物実験では非常に有望な結果が得られ、限定的ではあるが最初のヒト試験では、MBは有効である可能性があるが、患者が同時に他の承認済み(読み取り:毒性のある)のAD治療薬で治療されていない場合に限ることが示された。また、最初の研究では、臨床的に高用量とは考えられていない用量のMB(1日200mg)が使用されたが、SSRI薬やMAO-A阻害薬を服用している人にセロトニン症状を含む副作用を引き起こすのに十分な高用量であった。今回の新しい研究では、はるかに低用量のMB(プラセボ群として意図されていた)が、高用量と同じ認知機能と脳萎縮の改善効果を示した。実際、この研究では、1日8mgのMBで治療することにより、試験期間中に認知機能の低下が85%以上も減少したことがわかった。これは、MBがADを効果的に阻止した、あるいは少なくとも認知症状を阻止したと医療専門家が言う歪んだ言い方である。結局のところ、ADは認知症の一種なのである。おそらく同じくらい重要なのは、現在ADの症状管理のために承認されている薬(AchE阻害薬)が、MBと一緒に投与されるとMBの治療効果を妨げるということがわかったことである。この研究が示すように、これは以前の試験で、MBは単独で使用された場合(単剤療法)に最も効果があることを示した結果と一致する。 著者らは試験をデザインする前に医学文献を読んでいないようである。そうでなければ、1日15mgのMBで双極性障害、単極性うつ病、精神病、認知症などの急速な改善を示すヒト研究を発見していたはずである。このようなヒトの研究の存在は、著者らにMBが驚くほど低用量でも、そして単独で使用された場合でも治療効果があり、それによってMBでのはるかに安全なプロトコルを開発できることを推測させるはずであった。MBがこのような低用量で効果があるという事実は、科学者をMBの真の作用機序、すなわち脳の酸化代謝の改善へと導くはずであった。しかし、我々はまだアミロイド/タウの蓄積に関する同じ古い信用されていない話を聞かされている。しかし待てよ、もっと良いことがある。これらの以前のヒト試験について知らないようでありながら、現在の研究はほぼ同じ結論に達した。すなわち、MBは1日16mgまでの用量で治療効果が期待でき、それ以上の高用量では更なる効果は見られないというものである。まあ、主要な疾患に関する医学の理論のほとんどが間違っている場合、医学界に合理性を期待することはできないのだろう。その代わりに、医学が治療法も病気を修飾する治療法もないと言っている状態に対するMBの成功を祝福すべきである。もちろん、メマンチン、アスピリン、プレグネノロン、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、マグネシウムなどの「古い」「時代遅れの」代謝促進薬は例外である。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31658058 「…ヒドロメチルチオニンは、単剤療法または対症療法への追加として、1日8mgの用量で脳の構造と機能に薬理学的活性を有する。これは、より高用量でプラトーになることと合わせて、第III相試験で用量反応が見られなかったことと一致する。治療効果は、単剤療法で1日16mgが最大になると予測される。軽度/中等度のADを対象とした、プラセボ対照試験が現在進行中であり、この用量での有効性を確認する予定である。」 …www.prnewswire.com/news-releases/new-study-by-taurx-shows-a-minimum-dose-of-hydromethylthionine-coul 「…Journal of Alzheimer’s Disease誌の本日のオンライン版(DOI 10.3233/JAD-190772)に掲載された論文で、TauRx社は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者1,000人以上を対象に、治療用量、血中濃度、ヒドロメチルチオニンの脳に対する薬理学的活性の関係を薬物動態解析した予想外の結果を報告した。これらの結果は、以前に2つの第III相国際臨床試験で検討されたヒドロメチルチオニンの最低用量(1日8mg)でさえ、認知機能低下と脳萎縮に濃度依存的な効果をもたらすことを示した。錠剤として服用されるヒドロメチルチオニンは、TauRx社がこれまでLMTMと呼んでいた化合物のWHOが承認した非専有名称である。この薬は、脳内のタウタンパク質の異常な凝集を阻害する2,3。タウタンパク質の凝集は、臨床的認知症の重要な原因であると考えられるようになってきた1。2012年から2016年の間に、軽度から中等度のアルツハイマー病患者約1,700人を対象とした第III相国際臨床試験では、ヒドロメチルチオニンを150~250mg/日の用量で、8mg/日の低用量と比較検討した。8mg/日の用量は、この薬で時々起こる尿の変色をマスクするためのコントロールとしてのみ意図されていた。試験デザインは、別の薬剤を用いた以前の試験の結果に基づいていた6。驚いたことに、試験では、ヒドロメチルチオニンの高用量と低用量の間で、臨床アウトカムに差は見られなかった4,5。」 「…これらの結果をさらに探求するために、研究者らは、2つの第III相ヒドロメチルチオニン試験のいずれかに参加した1,162人の患者から得た血漿濃度データを用いて、新たな薬物動態集団解析を行い、薬物の血中濃度と脳への効果の関係を測定した。新しい分析法を用いて、研究者らは、1日8mgの用量でのヒドロメチルチオニンの効果は血中濃度によって決定され、大多数の患者では、この用量で認知機能低下と脳萎縮を意味のある程度減少させるのに十分な血中濃度に達していたことを発見した。研究者らは、ヒドロメチルチオニンを1日16mgのわずかに高い用量にすれば、すべての患者が薬の活性を最大化するために必要な血中濃度に確実に達することができると結論づけた。なぜなら、薬の効果は高濃度および高用量でプラトーに達するからである。今回見出された薬物動態プロファイルは多くの薬剤に典型的なものであり、試験で検査された高用量のヒドロメチルチオニンの薬理学的効果が、1日8mg投与で高血中濃度の患者で見られた効果と同等であった理由を説明するものである。この解析では、ヒドロメチルチオニンがアルツハイマー病で日常的に使用される対症療法薬に追加療法として服用された患者でも同様の濃度反応プロファイルを示すが、これらの患者での最大効果は半分に減少することも示された。この知見は、この病態に対する対症療法薬がヒドロメチルチオニンの疾患修飾治療効果を妨げるという仮説を支持するものである。この仮説は当初、この薬の第III相試験の結果に基づいて提唱されたものであった4,5。」 「…脳萎縮の減少に加えて、1日8mgの用量で高い血中濃度のヒドロメチルチオニンを示した患者群で、大きな認知機能への効果が見られたことに驚きました」と彼は付け加えた。「ADAS-cogスケールのスコアによると、その効果は約7.5ポイント、つまり現在のアルツハイマー病の定期的な治療で見られるものの3倍の効果であり、65週間(約1年3ヶ月)で認知機能低下を85%減少させるのに相当します。」アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール(ADAS-Cog)は、アルツハイマー病の臨床試験で神経心理学的変化を測定するために使用される標準的な認知尺度である。一般的に4ポイントの変化は、臨床的に意味のある差を示すと考えられている。Journal of Alzheimer’s Disease誌の編集長であるGeorge Perry教授は次のようにコメントした。「膨大なデータ、経験、そして今回の薬物動態研究は、ヒドロメチルチオニン治療がアルツハイマー病に対する重要な新しい前進の可能性を強調するものである。臨床的な利点と脳萎縮の減少は、他の治療経路で報告されているものをはるかに上回るものである。」 AI...

FLCCC:I-RECOVER ポストワクチン接種治療プロトコル 2024年2月アップデート
I-RECOVER POST-VACCINE TREATMENT PROTOCOL