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Methylene Blue in the Treatment of Neuropsychiatric Disorders
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144270/
マーティン・アルダ1,2
概要
メチレンブルーは、複雑な薬理作用と複数の臨床適応を持つ老舗の医薬品である。その多様な作用機序が、多様な臨床効果の原因となっている可能性が高い。精神科医にとって興味深いのは、メチレンブルーの抗うつ作用、抗不安作用、神経保護作用などが動物実験やヒト実験で証明されていることである。また、ミトコンドリア機能の安定化作用や活性酸素の発生に対する用量依存的な作用は、ヒューリスティックな価値がある。これらの理由から、メチレンブルーは有機・神経変性疾患の治療薬として、また一般的に神経保護剤として期待されている。精神医学の分野では、メチレンブルーは1世紀以上にわたって使用されてきた。精神病や気分障害の治療、恐怖絶滅訓練における記憶増強剤として成功した。特に、双極性障害の短期および長期の治療において、有望な結果が得られている。これらの研究では、メチレンブルーは躁転の危険性なく、抗うつおよび抗不安作用を発揮した。双極性障害にメチレンブルーを長期的に使用することで、より安定した状態になり、病気の残存症状も軽減された。メチレンブルーの忍容性は高いが，モノアミン酸化酵素Aに対する阻害作用を考慮すると注意が必要である。
キーポイント
- メチレンブルーの臨床効果は多岐にわたっており、その多くが精神科領域に関連している。
- ミトコンドリア機能への影響から、神経保護剤として期待されている。
- 気分障害では，うつ病エピソードでの抗うつ作用，双極性障害の長期治療での気分安定化作用がある。
はじめに
メチレンブルー（塩化メチルチオニニウム）は1世紀以上にわたり神経精神医学の分野で注目されてきた。メチレンブルーは，複数の臨床効果と複数の薬力学的メカニズムを有している。
メチレンブルーは，1876年にドイツのハインリッヒ・カロによって染料として合成された[1]。メチレンブルーは，1876年にドイツのハインリッヒ・カロによって染料として合成された[1]。メチレンブルーはマラリア原虫も染めることができ，抗マラリア薬として試みられ，十分な臨床効果が得られている。19世紀後半には，精神病性の興奮状態の場合に使用されていたが，その後，新たに発見されたバルビツール酸塩に取って代わられた。1970年代からは，気分障害の治療にも使用され，有望な結果が得られている[2]。最近になって，メタylene blueのさらなる薬力学的作用が発見されたことで，この薬剤に対する関心が再び高まり，新たな臨床応用の可能性が示唆された。精神神経科以外では、メチレンブルーは、一酸化炭素やシアン化物中毒、メトヘモグロビン血症の急性期治療、泌尿器系の抗敗血症、敗血症性ショック、マラリアの治療、外科手術時の生体内試験 dyeとして使用されている。現在、メチレンブルーは、複数の臨床応用が可能であり、安価であることから、必須の医薬品と考えられている[3]。
2 メチレンブルーの薬理作用
2.1 作用機序
メチレンブルーは、構造的にはフェノチアジン系薬剤や、三環系抗うつ剤やカルバマゼピンに近い化学物質であるイミノジベンジルに類似している[1, 2]。しかし，メチレンブルーの生物学的メカニズムは多様であり，フェノチアジン系や三環系抗うつ薬が持たない作用も含まれている。メチレンブルーの様々な臨床効果は、それぞれの薬理作用によるものである可能性が高いと考えられる。さらに、メチレンブルーのメカニズムの少なくとも一部には用量依存性があり、高用量では低用量とは逆の作用を示す場合があることから、複雑さが増している（詳細は後述）。具体的なメカニズムとしては、酸化還元過程やミトコンドリア機能の調節、一酸化窒素（NO）合成酵素やグアニル酸シクラーゼなどのシグナル伝達系の阻害、GABAA受容体の遮断、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）の阻害、タウタンパク質の凝集抑制、抗ウイルス・抗菌・抗炎症作用などがよく知られている。これらの中でも，MAO-Aの阻害，シグナル伝達の変化，ミトコンドリア機能や酸化還元機構への影響は，精神神経学の分野に最も関連していると考えられる[4]。
2.1.1 モノアミンオキシダーゼの阻害
メチレンブルーとその脱メチル化代謝物であるアズールBは，MAO-Aを可逆的に阻害し，モノアミン酸化酵素Bに対しては比較的弱い作用を示する。この作用が，セロトニン再取り込み阻害剤を投与された患者にメチレンブルーを高用量（通常は静脈内）で投与した場合に報告されているセロトニン症候群の原因と考えられている[5]。MAO-Aの阻害がメチレンブルーの抗うつ作用をどの程度説明するかを調べるために，DelportらはMAO-A活性の低い5つの構造類似体を調べたところ，いずれも強制水泳試験においてメチレンブルーやイミプラミンと同等の抗うつ作用を維持していた[6]。この結果は，Rysanekらによる古い報告[7]と一致しており，彼らは，メチレンブルーは確かに抗うつ作用を持つが，20mg/kgの標準的な用量では，生体内でMAO-Aの弱い阻害剤であることを明らかにした。著者らは「メチレンブルーの抗うつ作用はモノアミンオキシダーゼの阻害では説明できず，その作用は他の生化学的な介入によるもので，おそらくその酸化還元活性によるものと思われる」と結論づけている[7]。
2.1.2 シグナル伝達への影響
メチレンブルーの作用としてよく知られているのは，グルタミン酸の神経伝達とその下流の標的に対する作用である。メチレンブルーはNO合成酵素と可溶性グアニル酸シクラーゼを阻害し、グルタミン酸系のN-メチル-d-アスパラギン酸受容体を介した経路を阻害する。また，NO/環状グアノシン一リン酸経路の阻害はNa+/K+ ATPaseを制御するが，ここではメチレンブルーは組織依存的に刺激性と阻害性の両方の作用をもたらす可能性がある[8, 9]。NOやグアニル酸シクラーゼへの作用は，ヒトやうつ病の動物モデルにおけるメチレンブルーの抗うつ作用に寄与していると考えられる[10]。
最近の研究では，Bhurtelらは，パーキンソン病のモデルとしてよく用いられる1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineによるドーパミン神経細胞の毒性損傷を阻止するために，メチレンブルーで前処理を行った。メチレンブルーは、SH -SY54神経芽細胞腫の細胞培養およびマウスの生体内試験において、脳由来向神経性因子の発現を増加させることにより、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineの影響を軽減した。この効果は，脳由来向神経性因子のシグナル伝達の阻害剤によって逆転したことから，メチレン・ブルーは脳由来向神経性因子のシグナル伝達などに作用していると考えられている[11]。最後に，メチレンブルーの神経保護作用の少なくとも一部は，ホスホイノシチド3キナーゼ/Akt/GSK3経路によって媒介されていると考えられる[12]。
2.1.3 エネルギー代謝，ミトコンドリア機能，およびレドックス機構
メチレンブルーは、ミトコンドリアの機能をいくつかのレベルで調節することが知られている。メチレンブルーは，その化学構造上，電子受容体としても電子供与体としても作用することができる[13]。代替電子キャリアとして作用することで，電子輸送鎖のブロック要素（複合体IおよびIII）をバイパスし，ミトコンドリアの電子漏洩を減少させ，その結果，活性酸素種を減少させることができる[14]。メチレンブルーは，ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）の還元型であるNADPHから電子を受け取ると，ロイコメチレンブルーに還元され，電子供与体として作用する[15]。このメカニズムにより，メトヘモグロビン血症の治療効果が得られる（なお，メチレンブルーは高用量ではプロオキシダントとして作用し，メトヘモグロビン血症を引き起こす可能性がある）。ミトコンドリアの機能が改善され、活性酸素の産生が減少することで、神経保護作用が発揮されるのではないかと考えられている。とりわけ，パーキンソン病や虚血性脳障害の動物モデルを用いた研究では，このような効果が繰り返し報告されている[14]。
2.1.4 炎症
メチレンブルーは，神経細胞損傷の動物モデルにおいても，炎症プロセスを調節し，ミクログリアにおけるインフラマソームの活性化を抑制する[16, 17]。具体的には、メチレンブルーは、様々な免疫反応を制御するインフラマソームNLRP3およびNLRC4の活性化を抑制することが分かっている。これらを阻害すると，インターロイキン-1，インターロイキン-6，腫瘍壊死因子-などの炎症性サイトカインの産生が低下し，アポトーシスが抑制される[17, 18]。これらの効果のメカニズムには，おそらくAkt/GSK-3経路などが関与していると考えられる[17]。また、NLRP3インフラマソームの活性化は、活性酸素の産生と関連しており、メタボリックシンドロームなどの重度の精神疾患に併存する疾患においてもNLRP3インフラマソームが関与していることが示唆されている（総説あり[19]）。
2.2 薬物動態
精神科領域では、メチレンブルーは1日15～300mgの用量で経口投与されている。血中濃度の最大値は摂取後1～2時間以内に達する。メチレンブルーのバイオアベイラビリティは静脈内投与後に著しく高くなるため、米国食品医薬品局はセロトニン再取り込み阻害剤とメチレンブルーの静脈内投与の同時使用に関して警告を発している（下記参照）。メチレンブルーの脳内作用を考えると、静脈内投与が望ましいのではないかと言われているが、実際には、精神科領域の適応における有効量や血中濃度がどのようになっているかは不明である。さらに，経口投与の場合，生物学的有用性は用量に比例しないため，高用量であれば血中濃度の上昇は徐々に小さくなるようである[20]。メチレンブルーは腎臓から排出され、約4分の3が還元型のロイコメチレンブルーと脱メチル化代謝物であるアズールAおよびアズールBの形で排出される。排泄の終末半減期は5～6.5時間と推定されている[22]。
2.3 用法・用量と副作用
メチレンブルーの作用は用量依存性があるようで，高用量では低濃度の場合と逆の作用を示すことがある（したがって，高用量では酸化ストレスが増加する）。この用量依存的な作用は動物実験でも述べられており，低用量（7.5～30mg/kg）では抗うつ作用や抗不安作用があり，高用量（60mg/kg）では効果がないとされている[23]。これらの観察結果は，大うつ病を対象とした低用量（1日15 -mg）試験の結果とも一致しているが，双極性障害を対象とした2つの長期試験では，低用量（約0.2 mg/kg）よりも2～5 mg/kgの用量の方がより効果的であった[25, 26]。
ヒトでは，メチレンブルーの忍容性は通常良好である。主な副作用は消化管の刺激と尿路の灼熱感で，患者によっては尿の変色を厄介に感じることもある。
2.4 禁忌
MAO-Aの阻害は，セロトニン再取り込み阻害剤を使用している人のセロトニン症候群のリスクを高める原因と考えられている。2011,米国食品医薬品局（FDA）は安全性に関する警告を発し、セロトニン作動性薬剤で治療を受けている患者にメチレンブルーを使用しないように警告した [27]。この警告は数ヵ月後に更新され、一部の抗うつ剤でのみ、またメチレンブルーの静脈内投与との併用でリスクが高くなる可能性があることが示唆された[5]。最近発表された50例のセロトニン中毒のレビューでは、実質的にすべての症例がメチレンブルーの静脈内投与を受けた患者であったことが指摘されている[28]。同様に、Delportらは、メチレンブルーの経口投与を受けた人にセロトニン症候群の例を見つけることができなかった[4]。同時に、メチレンブルーがMAO-Aに特異的であることから、非セロトニン系抗うつ剤との危険な相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられる。37人の患者を対象とした我々の研究では、セロトニン毒性を示唆する事例は見られなかった[26]。
メチレンブルーの抗酸化作用は，グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの十分な活性を必要とするNADP/NADPHサイクルの正常な機能に依存している。そのため、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症の人は、メチレンブルーの投与により溶血反応を引き起こす可能性があり、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、特に地中海諸国、アフリカ諸国、アジア諸国では、メチレンブルー治療の比較的一般的な禁忌となっている[15]。
3 メチレンブルーの精神神経学的用途
精神医学においては、20世紀初頭の短期間の使用を除けば、メチレンブルーは主に気分障害に使用されていた。現代における最初の研究は1970年代に行われ、双極性障害の治療においてリチウムの代替となる可能性があると考えられた。最近では、神経変性疾患の治療薬としても注目されている。
3.1 気分障害におけるメチレンブルーの作用
うつ病の動物モデルにおいて、メチレンブルーおよびその代謝物の一部は、強力な抗うつ作用および不安解消作用を示する[4, 6, 23]。精神医学の臨床現場では，1970年代以降，気分障害の研究にメチレンブルーが用いられてきた。これらの研究の初期のきっかけは，メチレンブルーが血漿中のバナジン酸をバナジルに還元し，Na+/K+ ATPaseの阻害作用が弱いと考えられるという仮説であった。まず、概念実証として、Naylorらは、連続的かつ規則的な気分循環を伴う2人の患者にメチレンブルーを使用し、その治療によってより長い安静期間が得られることを示した[29]。
その後、NarsapurとNaylorは、24名の慢性および重症患者にメチレンブルー200mgまたは300mgを1日1回追加投与したケースシリーズを報告した。対象となった双極性障害の患者は19名で、そのうち14名には「明確な改善」がみられたが[30]、5名には治療効果がみられなかった（この5名のうち3名は、著者によると双極性障害の診断が「不確か」であった）。
この有望な結果を受けて、双極性障害を対象とした2年間の無作為化クロスオーバー試験が行われた[25]。患者は、メチレンブルー300mgの有効量を1年間、プラセボ15mgの有効量をさらに1年間、無作為に投与された。試験に参加した31人の患者のうち、17人が2年間の治療を完了し、有効量で症状の顕著な改善が認められた。今回の研究では、高用量の有効成分（通常300mg）を使用し、低用量の15mgをプラセボとして使用した。これは、メチレンブルーが尿を変色させるため、通常のプラセボを使用できず、試験の二重盲検性を確保するためである。注目すべきは、15mg/日の投与でも入院率が試験前に比べて低かったことである。
この観察結果と、標準的なプラセボを使用できなかったことから、同じ研究グループは、重度のうつ病患者35名を対象に、中性プラセボと比較して、低用量（15mg）のメチレンブルーの効果を3週間で検討した。プラセボ群のうつ病重症度評価には変化がなかったが、低用量メチレンブルーは臨床的に効果があり、階段的にも優れていた[24]。
注目すべきは、これらすべての研究で、躁状態ではなく、主にうつ病の症状の改善が認められたことである。このことは、18人の患者に改善がみられなかった躁病の試験でも支持されている[31]。メチレンブルーはモノアミンオキシダーゼを阻害する作用があるため，感受性の高い人では躁病エピソードを引き起こすことが予想される。しかし，そのような報告例は文献上なかった。
さらに最近では，双極性障害の残存症状や認知症状に対する補助的治療としてのメチレンブルーを研究した[26]。この研究には37人の患者が含まれ、全員が主な気分安定薬としてlamotrigineで治療を受けていた。ラモトリギンの選択は，メチレンブルーがラモトリギンのグルタミン酸シグナルに対する下流の作用を効果的に増強するのではないかという仮定に基づいて行われた。患者はメチレンブルー195mgまたは15mgをクロスオーバー方式で投与され、各アームの治療期間は13週間であった。その結果、ハミルトンうつ病評価尺度とMontgomery-Åsbergうつ病評価尺度の両方で測定したうつ病の症状と、ハミルトン不安評価尺度で測定した不安の症状に有意な改善が認められた。躁病の症状には変化がなかった。認知機能障害については、言語記憶、実行機能のほか、視覚的バックワードマスキング、戻りの抑制、ネガティブプライミング、プロセス解離課題などの成績に大きな変化は認められなかった。すべての試験は、ベースライン時、クロスオーバー時、および試験終了時に実施された。ほとんどの被験者のベースラインパフォーマンスはすでに非常に良好で、改善の余地は限られていたため、認知機能の結果を解釈するのは容易ではない。
3.2 その他の精神疾患におけるメチレンブルー
統合失調症におけるメチレンブルーの使用に関する最新のデータは限られている。精神病の病態生理にはNOシグナルが深く関わっているが、これまでのデータは曖昧である。治療効果が不完全だった8人の患者の小さなケースシリーズでは，標準的な抗精神病薬治療にメチレンブルーを加えると，穏やかな効果を示した[32]。マウスを用いた前臨床試験では，メチレンブルーはフェンシクリジンのプレパルス抑制効果とフェンシクリジン誘発性のハイパーロコモーションをブロックしたが，これはヒトで一般的に用いられる用量よりもはるかに高用量（50 mg/kg）であったにもかかわらず，おそらくNO合成酵素をブロックしたものと考えられる[33]。同様に，マウスを用いた別の研究では，メチレンブルーを32 mg/kgおよび100 mg/kg投与すると，N-メチル-d-アスパラギン酸拮抗薬MK-801の作用が弱まった。これらの結果から、精神病の症状を緩和するために、NOの阻害が有効である可能性が示唆された。さらに，NOドナーであるニトロプルシドナトリウムを用いた研究では，急性期の統合失調症患者において強力な抗精神病作用を示した[34]。
メチレンブルーの認知機能向上作用については，恐怖感消失の研究で検証されている。閉所恐怖症の人に恐怖絶滅トレーニングを実施し，その後，メチレンブルー260 mgを6〜10時間の間隔で3回に分けて投与した。曝露実験終了時に恐怖スコアが低かった人は、トレーニング後1カ月で恐怖レベルが有意に低下した。逆に、恐怖スコアが高かった人は、終了時の恐怖レベルが高かった[35]。これらの結果は、心的外傷後ストレス障害の研究でさらに拡大された。26名の患者に、イメージエクスポージャーのセッションとメチレンブルー260mgまたはプラセボを組み合わせた治療を5日間毎日行い、16名の待機グループと比較した。メチレンブルー投与群では、治療セッションの3ヶ月後に中程度の良好な結果が得られた[36]。
3.3 脳の器質的障害と神経変性疾患
メチレンブルーとその脳内での作用を検討した研究は数多くあり，特に神経protectiveな作用に着目したものが多い。その多くは前臨床試験で，外傷性脳損傷[37]，脳卒中，脳虚血（再灌流障害）[38]，アルツハイマー病やパーキンソン病の動物モデルでの効果が示唆されているが，Tuckerらの最近のレビューを参照してほしい[39]。
臨床研究はより限定的である。Vakitiらは、イホスファミドによる二次性脳症の患者2名が、メチレンブルー50mgを4時間ごとに静脈内投与することで良好な反応を示したことを報告している。
これらの効果の「高次」メカニズムとして，広義の神経保護，血液脳関門の統合性の改善，抗炎症作用，神経新生の増加，ミトコンドリア機能の改善，βアミロイドレベルの低下などが提唱されている[15, 18, 39, 41-43]。しかし，これらの知見を臨床に応用した例はほとんどなく，成功した例も一部にとどまっている。
タウタンパク質の凝集を選択的に阻害し，βアミロイドレベルを低下させることから，アルツハイマー病へのメタレンブルーの使用の可能性が示唆された。Wischikらは、軽度または中等度のアルツハイマー病患者321人を対象に、メチレンブルーの臨床試験を実施した。Alzhei-mer’s Disease Scaleのcognitive subscaleで評価した臨床成績では，24週間後に1日138mgで中等度の効果が認められたが，高用量（228mg）や低用量（69mg）では効果が認められなかった[44]。138mgの投与によるポジティブな効果は、50週間の延長試験でも持続した。この試験の予想外の発見は，228mgの用量が失敗したことであった。著者らはこの否定的な所見を説明するためにさらなる薬物動態学的研究を行い、メチレンブルーの吸収は不規則で、胃酸や食物の存在に左右されると結論づけており、このことがこの薬剤のバイオアベイラビリティの低下を説明している可能性がある[45]。
4 おわりに
メチレンブルーには多数の生化学的作用があり、これらのどれかを特定の臨床作用と関連付けることは容易ではない。この点では，他の2つの精神疾患治療薬であるクロザピンやリチウムと同様に，単一の生化学的経路に限定されない複雑な薬理作用を有している。しかし、どちらも現在の精神医学において最も効果的な薬の一つである。おそらくこれらの特性は、主要な精神疾患に伴う複雑な調節障害を制御するために必要な、複数の作用が偶然に組み合わさった結果なのであろう。
メチレンブルーの少なくとも2つの作用は特に注目に値する。(1)NO/グアニル酸シクラーゼ経路の調節，(2)レドックス機構とプロミトコンドリア効果。この2つは，他の多くの精神科治療薬では見られないが，気分や認知の制御に重要と考えられるプロセスに作用する。
NO/環状グアノシン一リン酸経路はグルタミン酸シグナルの重要な部分であり，迅速な抗うつ効果に関連することが認識されつつある。しかし、メチレンブルーに関する既存のデータでは、他の抗うつ薬治療よりも早く効くかどうかは示されていない。グルタミン酸系を標的とする抗うつ薬のもう一つの特徴は、治療抵抗性のうつ病に有効であることである。これは、他の複数の治療法で効果が得られなかった多くの患者を対象とした今回の研究で支持されている見解である。
メチレンブルーの最も興味深い点は，ミトコンドリア機能に対する作用であろう。主要な精神疾患におけるミトコンドリアの役割への関心が高まっている中、この薬剤はかなりのヒューリスティックな価値を持っている。
ミトコンドリアの機能障害は，双極性障害，統合失調症，自閉症，不安症などを含むいくつかの精神疾患に関与しているとされている[46]。ミトコンドリアは，アデノシン・トリホスフェートの生成に不可欠であり，その結果，細胞のエネルギーバランスを維持している。この過程で、ミトコンドリアは、活性酸素種の生成にも寄与しており、活性酸素種は、様々な細胞構成要素の酸化的損傷につながる可能性がある。以前の双極性障害の家族研究では、例えばMcMahonら[47]のように、双極性障害の病因にミトコンドリア機能障害が関与している可能性が示唆されていた。笠原らは、ミトコンドリアのDNAポリメラーゼ遺伝子であるPOLG1の機能障害を持つマウス系統を調査し、これらのマウスがヒトの双極性障害に類似した表現型を示し、その表現型はリチウムによってある程度弱められることを示した[48]。双極性障害にミトコンドリアが関与していることを裏付けるもう一つの証拠として、ミトコンドリア電子輸送鎖の様々な構成要素のメッセンジャーRNAの発現が減少していることを示す死後の遺伝子発現研究がいくつかある[49]。ミトコンドリアの機能障害は、活性酸素種の産生を増加させ、細胞の抗酸化能力を圧倒し、タンパク質/DNAの損傷、脂質の過酸化を引き起こす可能性がある[51]。
しかし，活性酸素種は，生理的な濃度では細胞内シグナル伝達機能を持つことも認められている[52]。このように考えると，用量依存的に作用するメチレンブルーは，細胞の酸化還元バランスを効果的に調節するものと考えられる。残念ながら，既存の文献では，最適な投与量を選択するための十分な情報が得られていない。多くのヒトの研究では100〜300mgの用量が用いられているが，Naylorらの研究[24]のように15mgという低用量でも臨床的には効果があると考えられる。しかし，アルツハイマー病を対象とした試験[45]で示されたように，メチレンブルーの最適な投与量は些細な問題ではないかもしれない。
メチレンブルーの複雑な薬理作用は，メチレンブルーが主流の治療法になるのか，あるいはむしろ新しいクラスの薬の開発のためのプロトタイプになるのかという疑問をもたらす。後者の可能性の方が高いと思われる。リチウムと同様，メチレンブルーも特許で保護されておらず，両薬とも「臨床効果に科学的根拠を与えている」薬との大きな競争にさらされている[2]。しかし、はるかに広範に試験され、臨床的に使用されているリチウムとは異なり、メチレンブルーの使用は、精神医学における説得力のあるわずかな研究によってのみ支持されている。現在、ほとんどの国では、メチレンブルーは経口用の製剤としては容易に入手できず、商業的にも大きな関心を持たれていないかもしれない。そのため、重度の精神疾患の治療の新しい方向性を示す事例としての役割にとどまっているのかもしれない。
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