メチレンブルーの抗加齢薬としての可能性
The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug

3.1.脳の老化におけるMB

酸化的代謝は、脳の活動にとって重要なエネルギー源である[28]。脳の老化の過程で、ミトコンドリアの機能不全は、神経細胞の損失と関連している。また、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、脳損傷など、多くの脳疾患でも観察されている[29]。MBは親油性が高く、血液脳関門（BBB）を効果的に通過することができる[17]。ラットの経口投与または静脈内注射により、血漿中よりも脳内のMB濃度が高くなることが確認されている[30]。また、ミトコンドリアと強い親和性を持っている[31]。MitoQやMitoVitEのような他の抗酸化物質とは異なり、MBはフリーラジカルを消去するのではなく、Complex I/IIIの活性をバイパスしてフリーラジカルの産生を減少させることができる[32]。実際、マウスとラットの両方で、複合体IIIが阻害されたミトコンドリアの膜電位は、MBによって部分的に回復することができる[18]。電子供与体として作用するMBは、生体内試験で脳内シトクロム酸化酵素の発現と酸素消費量を増加させることもできる[33,34]。その上、低用量のMBは、シトクロムcオキシダーゼ活性を阻害する一酸化窒素（NO）を効果的に阻害することが示された[35,36]。これらの特性から、MBは脳疾患治療のための有望な薬剤候補であると考えられる。

ADは、認知症の大部分を構成する神経変性疾患である[37]。アミロイドβ（Aβ）の凝集と神経原線維変化（NFT）は、ADの2つの病理学的特徴である[38]。加齢はADの最も重要な危険因子の1つである[39]。ミトコンドリア機能障害は、加齢とADの間のミッシングリンクとなりうる。AD進行の初期段階において、ミトコンドリア由来の酸化ストレスの上昇が報告されている[40,41]。また、ADの脳では、サイズが小さくなり、動きが悪くなったミトコンドリアが観察された[42]。さらに、ミトコンドリア機能障害は、エネルギー代謝の低下、酸化的リン酸化の主要酵素の変化、カルシウムのホメオスタシスの調節障害、ADにおけるmtDNAの散発的変異のレベルの上昇を引き起こす[41]。MBによる低用量治療は、活性酸素の産生を減少させることができ、これはアルツハイマー病患者にとって有益である可能性がある[43]。

いくつかの研究は、ミトコンドリア機能障害とAβおよびタウの異常処理との間に関連性があることを示唆している[44,45,46,47]。アミロイド前駆体タンパク質（APP）は、ミトコンドリア膜に捕捉され、ミトコンドリア機能を損なう可能性がある[48]。タウの過剰発現は、ATP産生を減少させ、酸化ストレスを増加させることにより、ミトコンドリア機能不全をもたらすこともある[49]。逆に、ミトコンドリア機能の損傷は、異常なAβ産生を誘発し、タウの異常なリン酸化を促進する可能性がある[50]。MBは、Aβやタウの凝集を防止したり、オートファジスクリアランスを介して既存の凝集体を溶解し、下流の病的結果を緩和することが報告された[51,52,53,54]。MBは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のβセクレターゼ切断を直接的または間接的に標的とし、Aβの生成を制御する可能性がある[55]。Aβおよびタウ凝集のクリアランスにおけるMBの役割は、ADニューロンにおけるミトコンドリア機能を改善し、したがってAD治療に貢献する可能性がある。その上、シトクロム酸化酵素活性はADで低下することが示されている[56]が、MBはシトクロム酸化酵素の酵素活性を増加させ、その結果、ニューロンの酸化的代謝能力を増加させることができる[57]。

MBのAD臨床治療における有効性は、現在も検討中である。ADトランスジェニックマウスモデルにおいて、MBはAβ産生を抑制し、認知機能障害を救済することができる[58,59]。2008年、ある研究グループは、低用量のMBがアルツハイマー病患者の認知機能障害を予防することを示す予備的データを発表した。MBの商品名であるRemberを軽度から中等度の症状を持つ患者に投与した。その結果、50週間で認知機能低下の割合が81%減少したことが示された[60]。また、第2相臨床試験において、Remberは軽度から中等度のアルツハイマー病患者において認知機能と脳血流の両方を改善することが示された[61]。MBの安定変異型であるLMTMは、第3相臨床試験でテストされた[62]。しかし、その結果は、適切なプラセボ対照群を使用しなかったため、結論に至らなかった。最近、別の非ランダム化コホート分析が行われ、軽度AD患者の脳萎縮率が9カ月の治療で減少することが示された[63]。それでもなお、治療量と適切な対照群を最適化する必要があり、さらに適切な無作為化試験が必要である。

軽度の AD患者（n = 800）を、100 mg 1日2回投与または4 mg 1日2回投与に無作為に割り付けた。

結論： この結果は、LMTMは単剤療法として有効であり、4 mg 1日2回投与は高用量と同様に有効であるという仮説を支持する、これまでの研究と一致するものであった。[R]

PDは、加齢に伴うもう一つの神経変性疾患である。PDは、ドーパミン作動性神経細胞の損傷によって特徴付けられる最も一般的な運動性疾患の一つである[64]。PDの病理学的特徴は、α-シヌクレイン（α-syn）というタンパク質の細胞内凝集体であるレビー小体およびレビー神経突起である[65]。α-synはミトコンドリアに移行すると、進行性のミトコンドリア機能障害を引き起こす可能性がある[66]。ミトコンドリア機能障害は、PDにおける酸化ストレスの誘発を介したドーパミン作動性アポトーシスの主要な原因と考えられている[67]。ミトコンドリア機能を改善するMBの役割に基づき、MBはPDにおける有望な治療となり得る。ラットロテノンモデルにおいて、黒質ドパミン作動性損失および運動障害の減少における有意な有益な効果が観察されることができる[68,69]。MBは、PD 6-OHDAマウスモデルにおいて、ドーパミンニューロンをある程度保存し、運動障害を緩和することができた[70]。低用量のMB治療は、慢性毒素誘発マウスモデルにおいても有効である。しかしながら、MBがPD治療薬として使用できるかどうかを確認するためには、より多くの証拠がまだ必要である。

MBは、加齢に伴う脳障害における有益な役割に加え、記憶力の向上も期待されている。代謝異常は老齢脳で観察され、ミトコンドリア障害は時間とともに蓄積されるため、ミトコンドリアを改善することで神経細胞が健康を維持し、その機能を向上させることができるかもしれない[71,72,73]。いくつかの初期の研究により、MBがラットやゼブラフィッシュにおいて低用量でシトクロム酸化酵素活性を増加させ、ATP生成を促進することにより、記憶保持を強化できることが示された[34,74,75]。これらの研究の1つは、MB投与後の脳内シトクロム酸化酵素活性が対照群に比べ約70%高く、識別学習時の全体的なニーモニック能力が改善されたことを示した[74]。これらの効果は、ミトコンドリア呼吸機能の長期的な持続を伴っていた[33]。別の研究では、MBが慢性的な脳低灌流を受けたラットの記憶障害を予防できることが示された[76]。ヒトの脳における機能的イメージングにより、MBが課題関連および安静状態の神経ネットワークを調節することが示された[77]。従って、MBは加速する老化から認知を保護する可能性を持っている。