PPARとアルツハイマー病

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ペンパイナッポーアッポーペン♪ ピコ太郎 ヾ(- -;)「それはPPAP」

関連記事

PPARとアルツハイマー病

PPARガンマを活性する30の方法

PPARアルファを活性化させる

コレステロールセンサー肝X受容体(LXR) 20の活性方法

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)

DPA/ドコサペンタエン酸の神経保護と抗炎症作用

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator

はじめに

核内受容体PPARγ(ペルオキシソーム活性化受容体-γ)は、脂肪細胞分化のマスターレギュレーターとして知られ、脂質代謝を調整することで摂取した脂肪を消費したり蓄えたりといった制御を行う

また、グルコース代謝としても重要な役割をもち、2型糖尿病治療薬(チリアゾン誘導体)の標的として知られる。

神経変性疾患でのPPARγ機能低下

アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などの神経変性疾患ではPPARγの機能低下が知られている。

PPARγを標的にしたアルツハイマー病治療への検討や研究がいくつかある。(糖尿病薬ピオグリタゾンなど)

炎症反応抑制

PPARの作用により、ヒト自己免疫疾患のいくつかのモデルにおける末梢マクロファージの炎症反応を抑制できるという研究が存在する。

NASIDのPPARγ活性仮説

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アルツハイマー病の発症を遅延させ、アルツハイマー病発症リスクを80%低減することが実証されている。

このアルツハイマー病保護効果は、NASIDはPPARγも直接的に活性化することから、PPARγの活性が関連している仮説も提案されている。

Impact and Therapeutic Potential of PPARs in Alzheimer's Disease
Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) are well studied for their role of peripheral metabolism, but they also may be involved in the pathogenesis ...
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists modulate immunostimulated processing of amyloid precursor protein through regulation of beta-secretase.

PPARのサブタイプ

ペルオキシソームを賦活してくれる受容体PPARにはα、δ、γと三種類(サブタイプ)知られている。

PPARα (Alpha)

肝臓、骨格筋、心臓、腎臓に多い

炎症、脂肪酸代謝に関わる

脂質レベルの低下

グルコースホメオスタシスの調節

インスリン抵抗性の減少により全身のエネルギーホメオスタシスを調節

n-3 Fatty acids preserve insulin sensitivity in vivo in a peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-dependent manner.
中枢神経系

アセチルコリン代謝

PPARβ/δ (Beta/Delta)

中枢神経系

骨格筋や脂肪細胞など

脳内の脂質代謝調節

髄鞘形成の調節

ミトコンドリア生合成、炎症の調節

Transcriptional integration of mitochondrial biogenesis.

PPARγ (Gamma)

脂肪細胞、マクロファージに多い

糖代謝、炎症

3つのアイソフォーム  PPARγ1、PPAR γ 2、PPARγ3

中枢神経系

神経細胞の分化、細胞死、炎症、神経変性と関連

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands reduce neuronal inducible nitric oxide synthase expression and cell death in vivo.

 

引用元:http://www.nature.com/nm/journal/v19/n5/full/nm.3159.htm

脳内のPPAR

PAR全てのアイソフォームは成人の脳内で発現している。

ラットモデルにおいてPPARβ、δは脳内の一般的なアイソタイプであり、PPARα、γは脳部位に局在する。

Localization of PPARdelta in murine central nervous system: expression in oligodendrocytes and neurons.
Immunolocalization of peroxisome proliferator-activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS.

海馬ではPPARβ、δが歯状回、CA1領域に豊富に存在し、PPARγ発現はCA3領域に限定される。

Systematic gene expression mapping clusters nuclear receptors according to their function in the brain.
PPARγ欠乏による脳損傷リスクの増加

PPARγの選択的ノックダウンは酸素-グルコース欠乏によるニューロンの脆弱性が試験管研究で確かめられている。

PPARガンマのノックアウトマウスでは虚血性脳損傷に対するニューロンを脆弱にする。

Immunolocalization of peroxisome proliferator-activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS.

PPAR サーカディアンリズム

「ppar circadian」の画像検索結果

PPARγ関連遺伝子

Ala12

PPARγ2多型は、80歳代のアルツハイマー病リスク増加と関連する。

The peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma2) Pro12Ala polymorphism is associated with higher risk for Alzheimer's disease in octogenarians.
Pro12Ala C478T
Association analysis of peroxisome proliferator-activated receptor gamma polymorphisms and late onset Alzheimer's disease in the Finnish population.

rs1801282

Pro12Alaキャリアが糖尿病にかかると認知機能低下のリスクが高いことを示唆する。

PPARG Pro12Ala genotype and risk of cognitive decline in elders? Maybe with diabetes.

PPAR-γPro12Ala多型がADの発症年齢を変化させる可能性がある。

Influence of the Pro12Ala polymorphism of PPAR-gamma on age at onset and sRAGE levels in Alzheimer's disease.
SOS2、PCK1
Candidate gene association study of insulin signaling genes and Alzheimer's disease: evidence for SOS2, PCK1, and PPARgamma as susceptibility loci.

PPARγ活性作用

PPARγ活性化のメリット

インスリン感受性の増加(FGF-21の増加)

FGF-21が増加→空腹時や炭水化物制限に分泌される

空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い

http://amrit-lab.com/c/AM397.html

肥満と脂肪肝が改善、褐色脂肪細胞が増える。
コレステロール LDL-Cを下げる HDL-Cをあげる
血圧を下げる
エネルギー消費が増える
心臓の抗炎症作用
プラズマローゲン合成が高まる

PPARγの刺激によって体内のプラズマローゲン合成は活性される。

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2016.880086/data/index.html

PPARγ活性化のデメリット

体重が増えやすくなる

(ただしエネルギー消費量も増えるため食事量次第では痩せやすくなる)

※PPARαの活性は体重が減る方向へ傾く

癌になるリスクが少し高まるかも…

※癌になりやすい人は認知症になりにくい。

日経メディカル 癌とアルツハイマーは逆相関http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/sped/1310np/201310/532917.html

にきびができやすくなる

皮膚において皮脂の分泌を高めるため

骨の密度が低下する

PPARsは破骨細胞を増やし、骨芽細胞を減らすため骨の密度が低下する。

「ppar circadian rhythm human」の画像検索結果

PPARγ: a circadian transcription factor in adipogenesis and osteogenesis
This Review focuses on new findings regarding the role of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in adipose tissue and skeletal metabolism and sum...

神経変性疾患へのPPARγの作用

PPARs in the central nervous system: roles in neurodegeneration and neuroinflammation.
ミクログリア・アストログリアの活性 アミロイドβプラークの減少

高用量のピオグリタゾンは、ミクログリア、アストログリアの活性化ならびにアミロイドβプラーク負荷を有意に減少させた。

Focal glial activation coincides with increased BACE1 activation and precedes amyloid plaque deposition in APP[V717I] transgenic mice.
アミロイドβクリアランスの誘導

PPARγ発現の誘導はアミロイドβクリアランスを誘導するために有益である。in vitro

Peroxisome-proliferator-activated receptor gamma induces a clearance mechanism for the amyloid-beta peptide.
Wntシグナル伝達経路の活性

PPARγアゴニストによるPPARガンマの活性は、ニューロンのPPARγとWntシグナル伝達経路との間のクロストークによってアミロイドβ誘導による神経変性を予防する。

GSK-3βの阻害およびβカテニンレベルの増加を含む。

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is expressed in hippocampal neurons and its activation prevents beta-amyloid neurodegeneration: role of Wnt signaling.
Signal transduction during amyloid-beta-peptide neurotoxicity: role in Alzheimer disease.
NMDA興奮毒性からの保護

PPARγ活性化はNMDA媒介のグルタミン酸毒性による神経細胞死を有意に減少させた。

Peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) activation protects neurons from NMDA excitotoxicity.
神経幹細胞の増殖

生理的濃度のPPARガンマアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、NSC増殖を刺激した。

対照的に、PPARアゴニストによるPPARガンマの活性化は、NSCのニューロンへの分化を阻害した。分化の阻害はSTAT3の活性化と関連していた。

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-mediated regulation of neural stem cell proliferation and differentiation.
ミトコンドリア生合成の増加

ロシグリタゾンの投与は、マウス脳のミトコンドリアDNA、エストロゲン刺激関連受容体αmRNAの両方を誘導した。これらはニューロンのミトコンドリア生合成が誘導し、グルコース脳を改善する。

Rosiglitazone induces mitochondrial biogenesis in mouse brain.
Receptor-independent actions of PPAR thiazolidinedione agonists: is mitochondrial function the key?
Rosiglitazone promotes neurite outgrowth and mitochondrial function in N2A cells via PPARgamma pathway.
抗炎症効果

PPARγアゴニストは、炎症性サイトカインの単球産生を阻害する。

PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines.
Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) in human atherosclerosis and regulation in macrophages by colony stimulating factors and oxidized low density lipoprotein.
BDNF発現の改善

PPARγアゴニストであるロシグリタゾンの投与は、マウスのBDNFを増加を示した。

Central activation of PPAR-gamma ameliorates diabetes induced cognitive dysfunction and improves BDNF expression.

ピオグリタゾン投与はラットの記憶障害、酸化的損傷、BDNFレベルの減少を回復させた。しかし高用量のピオグリタゾンはその保護作用を逆転させた。

Role of nuclear receptor on regulation of BDNF and neuroinflammation in hippocampus of β-amyloid animal model of Alzheimer's disease.
NGFの発現
Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use.

 

 

Figure 3. Tissue-Specific Diurnal Rhythm of PPARs and Target Gene...
Download scientific diagram | Tissue-Specific Diurnal Rhythm of PPARs and Target Gene Expression (A) TaqMan real-time PCR analysis of PPAR a , - g , and - d exp...

 

関連記事:

http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2010-06-12

http://medicineblog.asablo.jp/blog/2008/08/16/3695232

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18645613

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263458/

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019745800900339X

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