PPARとアルツハイマー病

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ペンパイナッポーアッポーペン♪ ピコ太郎 ヾ(- -;)「それはPPAP」

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PPARとアルツハイマー病

PPARガンマを活性する30の方法

PPARアルファを活性化させる

コレステロールセンサー肝X受容体(LXR) 20の活性方法

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)

DPA/ドコサペンタエン酸の神経保護と抗炎症作用

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator

はじめに

核内受容体PPARγ(ペルオキシソーム活性化受容体-γ)は、脂肪細胞分化のマスターレギュレーターとして知られ、脂質代謝を調整することで摂取した脂肪を消費したり蓄えたりといった制御を行う

また、グルコース代謝としても重要な役割をもち、2型糖尿病治療薬(チリアゾン誘導体)の標的として知られる。

神経変性疾患でのPPARγ機能低下

アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などの神経変性疾患ではPPARγの機能低下が知られている。

PPARγを標的にしたアルツハイマー病治療への検討や研究がいくつかある。(糖尿病薬ピオグリタゾンなど)

炎症反応抑制

PPARの作用により、ヒト自己免疫疾患のいくつかのモデルにおける末梢マクロファージの炎症反応を抑制できるという研究が存在する。

NASIDのPPARγ活性仮説

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アルツハイマー病の発症を遅延させ、アルツハイマー病発症リスクを80%低減することが実証されている。

このアルツハイマー病保護効果は、NASIDはPPARγも直接的に活性化することから、PPARγの活性が関連している仮説も提案されている。

Impact and Therapeutic Potential of PPARs in Alzheimer's Disease
Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) are well studied for their role of peripheral metabolism, but they also may be involved in the pathogenesis
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists modulate immunostimulated processing of amyloid precursor protein through regulation of beta-secretase - PubMed
Long-term treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) reduces the risk for Alzheimer's disease (AD). To determine the mechanisms by which infla

PPARのサブタイプ

ペルオキシソームを賦活してくれる受容体PPARにはα、δ、γと三種類(サブタイプ)知られている。

PPARα (Alpha)

肝臓、骨格筋、心臓、腎臓に多い

炎症、脂肪酸代謝に関わる

脂質レベルの低下

グルコースホメオスタシスの調節

インスリン抵抗性の減少により全身のエネルギーホメオスタシスを調節

n-3 Fatty acids preserve insulin sensitivity in vivo in a peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-dependent manner - PubMed
Recent studies have suggested that n-3 fatty acids, abundant in fish oil, protect against high-fat diet-induced insulin resistance through peroxisome proliferat
中枢神経系

アセチルコリン代謝

PPARβ/δ (Beta/Delta)

中枢神経系

骨格筋や脂肪細胞など

脳内の脂質代謝調節

髄鞘形成の調節

ミトコンドリア生合成、炎症の調節

Transcriptional integration of mitochondrial biogenesis - PubMed
Gene regulatory factors encoded by the nuclear genome are essential for mitochondrial biogenesis and function. Some of these factors act exclusively within the

PPARγ (Gamma)

脂肪細胞、マクロファージに多い

糖代謝、炎症

3つのアイソフォーム  PPARγ1、PPAR γ 2、PPARγ3

中枢神経系

神経細胞の分化、細胞死、炎症、神経変性と関連

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands reduce neuronal inducible nitric oxide synthase expression and cell death in vivo - PubMed
Expression of the inducible form of nitric oxide synthase (iNOS) in brain may contribute to neurotoxicity in Alzheimer's disease (AD). Expression of iNOS can be

 

引用元:http://www.nature.com/nm/journal/v19/n5/full/nm.3159.htm

脳内のPPAR

PAR全てのアイソフォームは成人の脳内で発現している。

ラットモデルにおいてPPARβ、δは脳内の一般的なアイソタイプであり、PPARα、γは脳部位に局在する。

Localization of PPARdelta in murine central nervous system: expression in oligodendrocytes and neurons - PubMed
The peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), PPARdelta, PPARgamma and PPARalpha, comprise a subclass of the supergene family of nuclear receptors. A
Immunolocalization of peroxisome proliferator-activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS - PubMed
Peroxisome proliferator-activated and retinoid X receptors (PPARs and RXRs) are transcription factors belonging to the steroid hormone receptor superfamily. Upo

海馬ではPPARβ、δが歯状回、CA1領域に豊富に存在し、PPARγ発現はCA3領域に限定される。

Systematic gene expression mapping clusters nuclear receptors according to their function in the brain - PubMed
Nuclear receptors (NRs) compose a large family of transcription factors that operate at the interface between genes and environment, acting as sensors and effec
PPARγ欠乏による脳損傷リスクの増加

PPARγの選択的ノックダウンは酸素-グルコース欠乏によるニューロンの脆弱性が試験管研究で確かめられている。

PPARガンマのノックアウトマウスでは虚血性脳損傷に対するニューロンを脆弱にする。

Immunolocalization of peroxisome proliferator-activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS - PubMed
Peroxisome proliferator-activated and retinoid X receptors (PPARs and RXRs) are transcription factors belonging to the steroid hormone receptor superfamily. Upo

PPAR サーカディアンリズム

「ppar circadian」の画像検索結果

PPARγ関連遺伝子

Ala12

PPARγ2多型は、80歳代のアルツハイマー病リスク増加と関連する。

The peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma2) Pro12Ala polymorphism is associated with higher risk for Alzheimer's disease in octogenarians - PubMed
Recent observations support the hypothesis that inflammatory processes at the brain level may contribute to the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Peroxi
Pro12Ala C478T
Association analysis of peroxisome proliferator-activated receptor gamma polymorphisms and late onset Alzheimer's disease in the Finnish population - PubMed
Alzheimer's disease (AD), especially late-onset AD (LOAD), is a complex disease. To date, the only established genetic risk factor for LOAD is apolipoprotein E

rs1801282

Pro12Alaキャリアが糖尿病にかかると認知機能低下のリスクが高いことを示唆する。

PPARG Pro12Ala genotype and risk of cognitive decline in elders? Maybe with diabetes - PubMed
The Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARG; NCBI dbSNP rs1801282) has been associated with preservation of cognitive f

PPAR-γPro12Ala多型がADの発症年齢を変化させる可能性がある。

Influence of the Pro12Ala polymorphism of PPAR-gamma on age at onset and sRAGE levels in Alzheimer's disease - PubMed
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma) has been described to have a role in the modulation of various genes involved in Abeta homeostasis
SOS2、PCK1
Candidate gene association study of insulin signaling genes and Alzheimer's disease: evidence for SOS2, PCK1, and PPARgamma as susceptibility loci - PubMed
Epidemiological evidence supports the existence of a possible link between type II diabetes mellitus (T2DM) and late-onset Alzheimer's disease (LOAD). Polymorph

PPARγ活性作用

PPARγ活性化のメリット

インスリン感受性の増加(FGF-21の増加)

FGF-21が増加→空腹時や炭水化物制限に分泌される

空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い

http://amrit-lab.com/c/AM397.html

肥満と脂肪肝が改善、褐色脂肪細胞が増える。
コレステロール LDL-Cを下げる HDL-Cをあげる
血圧を下げる
エネルギー消費が増える
心臓の抗炎症作用
プラズマローゲン合成が高まる

PPARγの刺激によって体内のプラズマローゲン合成は活性される。

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2016.880086/data/index.html

PPARγ活性化のデメリット

体重が増えやすくなる

(ただしエネルギー消費量も増えるため食事量次第では痩せやすくなる)

※PPARαの活性は体重が減る方向へ傾く

癌になるリスクが少し高まるかも…

※癌になりやすい人は認知症になりにくい。

日経メディカル 癌とアルツハイマーは逆相関http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/sped/1310np/201310/532917.html

にきびができやすくなる

皮膚において皮脂の分泌を高めるため

骨の密度が低下する

PPARsは破骨細胞を増やし、骨芽細胞を減らすため骨の密度が低下する。

「ppar circadian rhythm human」の画像検索結果

PPARγ: a circadian transcription factor in adipogenesis and osteogenesis
This Review focuses on new findings regarding the role of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in adipose tissue and skeletal metabolism and sum

神経変性疾患へのPPARγの作用

PPARs in the central nervous system: roles in neurodegeneration and neuroinflammation - PubMed
Over 25 years have passed since peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs), were first described. Like other members of the nuclear receptors superfam
ミクログリア・アストログリアの活性 アミロイドβプラークの減少

高用量のピオグリタゾンは、ミクログリア、アストログリアの活性化ならびにアミロイドβプラーク負荷を有意に減少させた。

Focal glial activation coincides with increased BACE1 activation and precedes amyloid plaque deposition in APP[V717I] transgenic mice - PubMed
The early and focal glial activation, in conjunction with upregulated BACE1 mRNA, protein and activity in the presence of its substrate APP, is proposed to repr
アミロイドβクリアランスの誘導

PPARγ発現の誘導はアミロイドβクリアランスを誘導するために有益である。in vitro

Peroxisome-proliferator-activated receptor gamma induces a clearance mechanism for the amyloid-beta peptide - PubMed
We investigated whether peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) could be involved in the modulation of the amyloid cascade causing Alzheime
Wntシグナル伝達経路の活性

PPARγアゴニストによるPPARガンマの活性は、ニューロンのPPARγとWntシグナル伝達経路との間のクロストークによってアミロイドβ誘導による神経変性を予防する。

GSK-3βの阻害およびβカテニンレベルの増加を含む。

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is expressed in hippocampal neurons and its activation prevents beta-amyloid neurodegeneration: role of Wnt signaling - PubMed
The molecular pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) involves the participation of the amyloid-beta-peptide (A beta), which plays a critical role in the neuro
Signal transduction during amyloid-beta-peptide neurotoxicity: role in Alzheimer disease - PubMed
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder with progressive dementia accompanied by two main structural changes in the brain: intracellular protei
NMDA興奮毒性からの保護

PPARγ活性化はNMDA媒介のグルタミン酸毒性による神経細胞死を有意に減少させた。

Peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) activation protects neurons from NMDA excitotoxicity - PubMed
A growing body of evidence indicates that the transcription factor PPARgamma plays a beneficial role in various neurological diseases. The postulated principal
神経幹細胞の増殖

生理的濃度のPPARガンマアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、NSC増殖を刺激した。

対照的に、PPARアゴニストによるPPARガンマの活性化は、NSCのニューロンへの分化を阻害した。分化の阻害はSTAT3の活性化と関連していた。

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-mediated regulation of neural stem cell proliferation and differentiation - PubMed
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) plays an important role in insulin sensitivity, tissue homeostasis, and regulating cellular functio
ミトコンドリア生合成の増加

ロシグリタゾンの投与は、マウス脳のミトコンドリアDNA、エストロゲン刺激関連受容体αmRNAの両方を誘導した。これらはニューロンのミトコンドリア生合成が誘導し、グルコース脳を改善する。

Rosiglitazone induces mitochondrial biogenesis in mouse brain - PubMed
Rosiglitazone was found to simulate mitochondrial biogenesis in mouse brain in an apolipoprotein (Apo) E isozyme-independent manner. Rosiglitazone induced both
Receptor-independent actions of PPAR thiazolidinedione agonists: is mitochondrial function the key? - PubMed
Agonists of the peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR(gamma)) are currently used for treatment of type 2 diabetes due to their insulin sensitiz
Rosiglitazone promotes neurite outgrowth and mitochondrial function in N2A cells via PPARgamma pathway - PubMed
Several pieces of evidence indicate that peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) stimulation promotes neuronal differentiation. However, to dat
抗炎症効果

PPARγアゴニストは、炎症性サイトカインの単球産生を阻害する。

PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines - PubMed
The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) is a member of the nuclear receptor family of transcription factors, a large and diverse group
Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) in human atherosclerosis and regulation in macrophages by colony stimulating factors and oxidized low density lipoprotein - PubMed
The peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) is a ligand-dependent transcription factor that has been demonstrated to regulate fat cell deve
BDNF発現の改善

PPARγアゴニストであるロシグリタゾンの投与は、マウスのBDNFを増加を示した。

Central activation of PPAR-gamma ameliorates diabetes induced cognitive dysfunction and improves BDNF expression - PubMed
Diabetes and Alzheimer's disease share pathologic links toward cognitive deficits. Pharmacologic agonist of the nuclear receptor, peroxisomal proliferator-activ

ピオグリタゾン投与はラットの記憶障害、酸化的損傷、BDNFレベルの減少を回復させた。しかし高用量のピオグリタゾンはその保護作用を逆転させた。

Role of nuclear receptor on regulation of BDNF and neuroinflammation in hippocampus of β-amyloid animal model of Alzheimer's disease - PubMed
Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) agonists have been reported to provide neuroprotective effects against neurodegenerative diseases. The cur
NGFの発現
Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use - PubMed
The physiological role of the neurotrophin nerve growth factor (NGF) has been characterized, since its discovery in the 1950s, first in the sensory and autonomi

 

 

Figure 3. Tissue-Specific Diurnal Rhythm of PPARs and Target Gene...
Download scientific diagram | Tissue-Specific Diurnal Rhythm of PPARs and Target Gene Expression (A) TaqMan real-time PCR analysis of PPAR a , - g , and - d exp

 

関連記事:

http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2010-06-12

http://medicineblog.asablo.jp/blog/2008/08/16/3695232

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18645613

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263458/

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019745800900339X

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